Atacand 16 mg Tableta

Farmakoterapeutická skupina: Antagonisty angiotenzínu II, samotné, ATC kód: C09CA06 Mechanizmus účinku Angiotenzín II je primárny vazoaktívny hormón systému renín-angiotenzín-aldosterón, ktorý zohráva úlohu v patofyziológii hypertenzie, srdcového zlyhávania a iných kardiovaskulárnych ochorení a má dôležitý význam aj v patogenéze hypertrofie a poškodenia cieľových orgánov.‍​‍‍‍​‍‍‍‍‍‍‍‍​‍ Najdôležitejšie fyziologické účinky angiotenzínu II, akými sú vazokonstrikcia, stimulácia sekrécie aldosterónu, regulácia homeostázy vody a solí a stimulácia rastu buniek, sú sprostredkované prostredníctvom receptora typu I (AT1). Farmakodynamické účinky Kandesartan cilexetil je prekurzorom lieku a je vhodný na perorálne použitie. Počas vstrebávania v gastrointestinálnom trakte sa rýchlo konvertuje na aktívnu látku kandesartan v dôsledku hydrolýzy esteru. Kandesartan je AIIRA a vykazuje selektivitu voči AT1 receptoru, na ktorý sa viaže pevne a z ktorého sa pomaly uvoľňuje. Nemá žiadnu agonistickú aktivitu. Kandesartan neinhibuje ACE, ktorý konvertuje angiotenzín I na angiotenzín II, a degraduje bradykinín. Kandesartan nevykazuje žiadny účinok na ACE, ani na potenciáciu bradykinínu či substancie P. V kontrolovaných klinických štúdiách, v ktorých sa porovnával kandesartan s ACE inhibítormi, bol výskyt kašľa nižší u pacientov, ktorí dostávali kandesartan cilexetil. Kandesartan sa neviaže na iné receptory pre hormóny, ani neblokuje iné receptory pre hormóny, ani iónové kanály, ktoré sú dôležité v regulačných procesoch kardiovaskulárneho systému. Výsledkom antagonistického pôsobenia na AT 1 receptory angiotenzínu II je na dávke závislé zvýšenie plazmatických hladín renínu, hladín angiotenzínu I a II a zníženie koncentrácie aldosterónu v plazme. Klinická účinnosť a bezpečnosť Hypertenzia U hypertenzných pacientov vyvoláva kandesartan na dávke závislé, dlhodobé zníženie artériového tlaku krvi. Antihypertenzný účinok je dôsledkom zníženia systémovej periférnej rezistencie bez reflexného zvýšenia srdcovej frekvencie. Nie sú náznaky ťažkej alebo zvýraznenej hypotenzie po podaní prvej dávky, ani syndrómu z vynechania - rebound fenoménu po vysadení liečby. Antihypertenzný účinok obvykle nastupuje do 2 hodín od podania jednorazovej dávky kandesartanu cilexetilu. Pri kontinuálnej liečbe v ktorejkoľvek dávke sa maximálne zníženie tlaku krvi zvyčajne dosiahne v priebehu 4 týždňov a udržiava sa počas dlhodobej liečby. Výsledky metaanalýzy poukázali na skutočnosť, že priemerný prídavný účinok zvýšenia dávky zo 16 mg na 32 mg jedenkrát denne bol nízky. Berúc do úvahy interindividuálnu variabilitu, u niektorých pacientov sa dá očakávať vyšší ako priemerný účinok. Podaním kandesartanu cilexetilu jedenkrát denne sa účinné a rovnomerné zníženie tlaku krvi udržiava počas 24 hodín, s malými rozdielmi medzi maximálnymi hodnotami TK a hodnotami TK na konci dávkovacieho intervalu nameranými v rámci intervalu dávkovania. Antihypertenzný účinok a tolerabilita kandesartanu a losartanu sa porovnávali v dvoch randomizovaných, dvojito zaslepených skúšaniach u 1268 pacientov s ľahkou až stredne ťažkou hypertenziou. Zníženie krvného tlaku na konci dávkovacieho intervalu (systolický/diastolický) bolo 13,1/10,5 mmHg pre kandesartan cilexetil 32 mg podávaný jedenkrát denne a 10/8,7 mmHg pre draselnú soľ losartanu 100 mg podávanú jedenkrát denne (rozdiel v znížení krvného tlaku 3,1/1,8 mmHg, p<0,0001/p<0,0001). Kombinácia kandesartanu cilexetilu s hydrochlorotiazidom má aditívny účinok na znižovanie krvného tlaku. Zvýšený antihypertenzný účinok sa prejavuje aj pri súbežnom podávaní kandesartanu cilexetilu s amlodipínom alebo felodipínom. Lieky blokujúce systém renín-angiotenzín-aldosterón majú menej výrazný antihypertenzný účinok u pacientov čiernej pleti (zvyčajne ide o „nízko-renínovú“ populáciu) ako u ostatných pacientov. Týka sa to aj kandesartanu. V otvorenom klinickom skúšaní, ktorého sa zúčastnilo 5156 pacientov s diastolickou hypertenziou bolo zníženie krvného tlaku počas liečby kandesartanom signifikantne nižšie u pacientov čiernej pleti ako u pacientov inej pleti (14,4/10,3 mmHg oproti 19/12,7 mmHg, p< 0,0001/p< 0,0001). Kandesartan zvyšuje prietok krvi obličkami a nemá žiadny vplyv na glomerulárnu filtráciu, ani nezvyšuje rýchlosť glomerulárnej filtrácie, hoci renálna cievna rezistencia a filtračná frakcia sú znížené. V trojmesačnej klinickej štúdii u hypertonikov s diabetom 2. typu a s mikroalbuminúriou antihypertenzná liečba kandesartanom cilexetilom redukovala vylučovanie albumínu močom (pomer albumín/kreatinín: priemerne 30 %, 95% interval spoľahlivosti: 15 až 42 %). V súčasnosti nie sú k dispozícii údaje o vplyve kandesartanu na progresiu diabetickej nefropatie. Účinok kandesartanu cilexetilu, podávaného jedenkrát denne v dávke 8-16 mg (priemerná dávka 12 mg), na kardiovaskulárnu morbiditu a mortalitu sa hodnotil v randomizovanej klinickej štúdii u 4937 starších pacientov (vek 70-89 rokov; z toho 21 % 80 ročných a starších) s miernou až stredne ťažkou hypertenziou trvajúcej v priemere 3,7 rokov (Study on Cognition and Prognosis in the Elderly). Pacienti užívali kandesartan cilexetil alebo placebo spolu s ďalšou antihypertenznou liečbou, pridanou podľa potreby. V skupine pacientov, ktorí užívali kandesartan, krvný tlak klesol zo 166/90 na 145/80 mm Hg, v kontrolnej skupine zo 167/90 na 149/82 mmHg. V primárnom koncovom ukazovateli, ktorým boli veľké kardiovaskulárne príhody (kardiovaskulárna mortalita, ischemická mozgová príhoda a infarkt myokardu bez smrteľných následkov) sa nezistili žiadne štatisticky významné rozdiely. Vyskytlo sa 26,7 príhod/1000 pacientorokov v skupine pacientov liečených kandesartanom, v porovnaní s 30 prípadmi/1000 pacientorokov v kontrolnej skupine (relatívne riziko 0,89; 95 % CI 0,75 až 1,06, p=0,19). Dve veľké randomizované, kontrolované štúdie (ONTARGET (ONgoing Telmisartan Alone and in combination with Ramipril Global Endpoint Trial) a VA NEPHRON-D (The Veterans Affairs Nephropathy in Diabetes)) skúmali použitie kombinácie ACE inhibítora s blokátorom receptora angiotenzínu II. ONTARGET bola štúdia uskutočnená u pacientov s kardiovaskulárnym alebo cerebrovaskulárnym ochorením v anamnéze alebo s diabetes mellitus 2. typu s preukázaným poškodením cieľových orgánov. VA NEPHRON-D bola štúdia u pacientov s diabetes mellitus 2. typu a diabetickou nefropatiou. Tieto štúdie nepreukázali žiadny významný pozitívny vplyv na obličky a/alebo kardiovaskulárne výsledky a mortalitu, pozorovalo sa však zvýšené riziko hyperkaliémie, akútneho poškodenia obličiek a/alebo hypotenzie v porovnaní s monoterapiou. Vzhľadom na ich podobné farmakodynamické vlastnosti tieto výsledky sú dôležité aj pre iné ACE inhibítory a blokátory receptorov angiotenzínu II. ACE inhibítory a blokátory receptorov angiotenzínu II sa preto nemajú používať súčasne u pacientov s diabetickou nefropatiou. ALTITUDE (Aliskiren Trial in Type 2 Diabetes Using Cardiovascular and Renal Disease Endpoints) bola štúdia navrhnutá tak, aby skúmala prínos pridania aliskirénu k štandardnej liečbe ACE inhibítorom alebo blokátorom receptora angiotenzínu II u pacientov s diabetes mellitus 2. typu a chronickým ochorením obličiek, kardiovaskulárnym ochorením alebo s obidvoma. Štúdia bola ukončená predčasne z dôvodu zvýšeného rizika nežiaducich účinkov. Kardiovaskulárne úmrtie a mozgová príhoda sa vyskytovali početne častejšie v skupine s aliskirénom ako v skupine s placebom a skúmané nežiaduce príhody a závažné nežiaduce príhody (hyperkaliémia, hypotenzia a renálna dysfunkcia) boli hlásené častejšie v skupine s aliskirénom ako v skupine s placebom. Pediatrická populácia – hypertenzia Antihypertenzné účinky kandesartanu sa hodnotili u detí s hypertenziou vo veku 1 až < 6 rokov a vo veku 6 až < 17 rokov v dvoch randomizovaných, dvojito zaslepených, multicentrických štúdiách s 4 týždne trvajúcim nastavením dávky. U detí vo veku 1 až < 6 rokov bolo 93 pacientov, z ktorých 74 % malo ochorenie obličiek, randomizovaných na liečbu perorálnou dávkou suspenzie kandesartanu cilexetilu v dávke 0,05, 0,20 alebo 0,40 mg/kg jedenkrát denne. Primárnou metódou analýzy bol pokles zmeny systolického krvného tlaku (SKT) ako funkcia dávky. SKT a diastolický krvný tlak (DKT) poklesol na 6,0/5,2 až 12,0/11,1 mmHg oproti východiskovej hodnote pri všetkých troch dávkach kandesartanu cilexetilu. Keďže nebola placebová skupina, skutočný rozsah účinku na krvný tlak je stále neistý, čo sťažuje presvedčivé posúdenie rovnováhy prínosu a rizika v tejto vekovej skupine. U detí vo veku 6 až < 17 rokov bolo 240 pacientov randomizovaných na užívanie placeba alebo nízkych, stredných alebo vysokých dávok kandesartanu cilexetilu v pomere 1: 2: 2: 2. U detí s hmotnosťou < 50 kg boli dávky kandesartanu cilexetilu 2, 8 alebo 16 mg jedenkrát denne. U detí s hmotnosťou > 50 kg boli dávky kandesartanu cilexetilu 4, 16 alebo 32 mg jedenkrát denne. Kandesartan v kombinovaných dávkach znížil SiSBD (sitting systolic blood pressure) o 10,2 mmHg (P < 0,0001) a SiDBP (sitting diastolic blood pressure) (P = 0,0029) o 6,6 mmHg od východiskovej hodnoty. Aj v placebovej skupine bolo zníženie SiSBP o 3,7 mmHg (P = 0,0074) a SiDBP o 1,80 mmHg (P = 0,0992) od východiskovej hodnoty. Napriek značnému účinku placeba všetky individuálne dávky kandesartanu (a všetky kombinované dávky) boli významne významnejšie ako placebo. Maximálna odpoveď pri znižovaní krvného tlaku u detí do a nad 50 kg sa dosiahla pri dávkach 8 mg a 16 mg, v tomto poradí, a účinok sa ustálil po tomto bode. 47 % zaradených pacientov boli pacienti čiernej pleti a 29 % bolo žien; priemerný vek +/- SD bol 12,9 +/- 2,6 rokov. U detí vo veku 6 až < 17 rokov bol trend menšieho vplyvu na krvný tlak u pacientov čiernej pleti v porovnaní s pacientmi inej pleti. Srdcové zlyhávanie Ako sa ukázalo v programe CHARM – Candesartan in Heart failure-Assessment of Reduction in Mortality and morbidity, liečba kandesartanom cilexetilom znižuje mortalitu, redukuje hospitalizáciu z dôvodu srdcového zlyhávania a zlepšuje symptómy u pacientov so systolickou dysfunkciou ľavej komory. Tento placebom kontrolovaný, dvojito zaslepený program klinického skúšania u pacientov s chronickým zlyhávaním srdca s funkčným stupňom NYHA II-IV pozostával z troch samostatných štúdií: CHARM-Alternative (n=2028) u pacientov s LVEF≤ 40 % neliečených ACE inhibítorom kvôli intolerancii (hlavne kvôli kašľu, 72 %); CHARM-Added (n=2548) u pacientov s LVEF≤ 40 % a liečených ACE inhibítorom a CHARM-Preserved (n=3023) u pacientov s LVEF> 40 %. Pacienti s optimálnou liečbou srdcového zlyhávania pri vstupnom vyšetrení boli randomizovaní do skupiny užívajúcej placebo alebo do skupiny užívajúcej kandesartan cilexetil (v dávke od 4 mg alebo 8 mg jedenkrát denne až po 32 mg jedenkrát denne alebo v najvyššej tolerovanej dávke, s priemernou dávkou 24 mg) s mediánom sledovania 37,7 mesiacov. Po šiestich mesiacoch liečby bolo 63 % pacientov užívajúcich kandesartan cilexetil (89 %) na cieľovej dávke 32 mg. V štúdii CHARM-Alternative bol združený koncový ukazovateľ kardiovaskulárnej mortality alebo prvej hospitalizácie kvôli chronickému srdcovému zlyhávaniu signifikantne znížený s kandesartanom v porovnaní s placebom (pomer rizika (Hazard ratio, HR) 0,77; 95 % Cl 0,67-0,89, p< 0,001). Toto zodpovedá 23% zníženiu relatívneho rizika. Tento ukazovateľ sa zaznamenal u 33% pacientov užívajúcich kandesartan (95%CI: 30,1 až 36,0) a u 40% pacientov dostávajúcich placebo (95%CI: 37,0 až 43,1), absolútny rozdiel 7% (95%CI: 11,2 až 2,8). Na predídenie úmrtiu jedného pacienta na kardiovaskulárnu príhodu alebo hospitalizácii jedného pacienta kvôli liečbe srdcového zlyhávania potrebovalo liečbu počas trvania štúdie 14 pacientov. Výskyt združeného koncového ukazovateľa celkovej mortality zo všetkých príčin alebo prvej hospitalizácie kvôli chronickému srdcovému zlyhávaniu bol tiež signifikantne znížený pri kandesartane (HR 0,80, 95 % CI: 0,70-0,92, p=0,001). Tento ukazovateľ sa zaznamenal u 36,6% pacientov užívajúcich kandesartan (95% CI: 33,7 až 39,7) a u 42,7% pacientov dostávajúcich placebo (95%CI: 39,6 až 45,8), absolútny rozdiel 6,0% (95%CI: 10,3 až 1,8). Mortalita i morbidita (hospitalizácia kvôli chronickému srdcovému zlyhávaniu), ako zložky tohto združeného koncového ukazovateľa prispeli k priaznivým účinkom kandesartanu. Liečba kandesartanom cilexetilom viedla k zlepšeniu v klasifikácii funkčného stavu podľa NYHA (p=0,008). V štúdii CHARM-Added bol združený koncový ukazovateľ týkajúci sa kardiovaskulárnej mortality alebo prvej hospitalizácie kvôli chronickému srdcovému zlyhávaniu signifikantne nižší pri kandesartane ako u placeba (HR 0,85; 95 % CI 0,75-0,96, p=0,011). Toto zodpovedá zníženiu relatívneho rizika o 15 %. Tento ukazovateľ sa zaznamenal u 37,9% pacientov užívajúcich kandesartan (95 % CI: 35,2 až 40,6) a u 42,3 % pacientov dostávajúcich placebo (95 % CI: 39,6 až 45,1), absolútny rozdiel 4,4 % (95 % CI: 8,2 až 0,6). Na zabránenie úmrtia jedného pacienta na kardiovaskulárnu príhodu alebo hospitalizácie jedného pacienta kvôli liečbe srdcového zlyhávania potrebovalo liečbu počas trvania štúdie 23 pacientov. Združený koncový ukazovateľ mortality zo všetkých príčin alebo prvej hospitalizácie kvôli chronickému srdcovému zlyhávaniu bol tiež signifikantne znížený pri kandesartane (HR 0,87; 95 % CI 0,78-0,98, p=0,021). Tento ukazovateľ sa zaznamenal u 42,2% pacientov užívajúcich kandesartan (95 % CI: 39,5 až 45,0) a u 46,1% pacientov dostávajúcich placebo (95 % CI: 43,4 až 48,9), absolútny rozdiel 3,9 % (95 % CI: 7,8 až 0,1). Mortalita i morbidita ako zložky týchto združených koncových ukazovateľov prispeli k priaznivým účinkom kandesartanu. Liečba kandesartanom cilexetilom viedla k zlepšeniu v klasifikácii funkčného stavu podľa NYHA (p=0,020). V štúdii CHARM-Preserved sa nedosiahlo štatisticky signifikantné zníženie týkajúce sa združeného koncového ukazovateľa kardiovaskulárnej mortality alebo prvej hospitalizácie kvôli chronickému srdcovému zlyhávaniu (HR 0,89; 95 % CI: 0,77-1,03, p=0,118). Mortalita zo všetkých príčin nebola štatisticky signifikantná pri hodnotení samostatne v každej z troch CHARM štúdií. Mortalita zo všetkých príčin sa však posudzovala tiež v súbornej populácii CHARM- Alternative a CHARM-Added (HR 0,88; 95 % CI 0,79-0,98, p=0,018), ako aj všetkých troch štúdiách, HR 0,91; (95 % CI 0,83-1,00, p=0,055). Priaznivé účinky kandesartanu boli podobné bez ohľadu na vek, pohlavie a súbežnú liečbu. Kandesartan bol účinný aj u pacientov, užívajúcich súbežne betablokátory a ACE-inhibítory a prínos sa dosiahol bez ohľadu na to, či pacienti užívali alebo neužívali ACE-inhibítory v cieľových dávkach odporúčaných liečebnými smernicami. U pacientov s chronickým srdcovým zlyhávaním a zníženou systolickou funkciou ľavej komory (left ventricular ejection fraction, LVEF ≤ 40 %) kandesartan znižuje systémovú cievnu rezistenciu a pľúcny kapilárny tlak v zaklínení, zvyšuje aktivitu renínu v plazme a koncentráciu angiotenzínu II a znižuje hladiny aldosterónu.