Klertis 12,5 mg Tvrdá kapsula

Farmakoterapeutická skupina: cytostatiká, inhibítory proteínkinázy; ATC kód: L01EX01 Mechanizmus účinku Sunitinib inhibuje početné receptorové tyrozínkinázy (RTK), ktoré sa podieľajú na raste nádoru, neoangiogenéze a metastatickom šírení nádoru.‍‍‍‍‍‍​​​‍​​​​​​ Sunitinib bol identifikovaný ako inhibítor receptorov pre doštičkový rastový faktor (PDGFRα a PDGFRβ), receptorov pre rastový faktor cievneho endotelu (VEGFR1, VEGFR2 a VEGFR3), receptoru pre faktor kmeňových buniek (KIT), tyrozínkinázy 3 podobnej Fms (FLT3), receptoru pre faktor stimulujúci kolónie (CSF-1R) a receptoru pre neurotrofický faktor odvodený od gliálnej línie buniek (RET). V biochemických a bunkových testoch vykazuje primárny metabolit podobnú účinnosť ako sunitinib. Klinická účinnosť a bezpečnosť Klinická bezpečnosť a účinnosť sunitinibu bola skúmaná v liečbe pacientov s GIST, ktorí boli rezistentní na imatinib (t. j. počas alebo po liečbe imatinibom u nich došlo k progresii ochorenia), alebo neznášali imatinib (t. j. počas liečby imatinibom u nich vznikli prejavy závažnej toxicity, ktoré znemožnili pokračovať v liečbe), v liečbe pacientov s MRCC a liečbe pacientov s neresekovateľným pNET. Účinnosť je pri GIST založená na čase do progresie nádoru (time to tumour progression, TTP) a zlepšení prežívania, u pacientov s predtým neliečeným MRCC na prežívaní bez progresie (progression-free survival, PFS), resp. na miere objektívnej odpovede (objective response rates, ORR) pri MRCC rezistentnom na cytokíny a na PFS u pacientov s pNET. Gastrointestinálne stromálne tumory U pacientov s GIST po zlyhaní liečby imatinibom (medián maximálnej dennej dávky 800 mg) v dôsledku rezistencie alebo intolerancie bola vykonaná počiatočná otvorená štúdia so stúpajúcimi dávkami. Deväťdesiatsedem pacientov bolo zaradených do štúdie pri rôznom dávkovaní a schémach podávania; 55 pacientov dostávalo 50 mg v odporúčanej liečebnej Schéme 4 týždne liečba /2 týždne prestávka („Schéma 4/2“). Medián TTP bol v tejto štúdii 34 týždňov (95 % CI: 22, 46). U pacientov s GIST, ktorí neznášali imatinib alebo u nich počas alebo po tejto liečbe ochorenie progredovalo (medián maximálnej dennej dávky imatinibu 800 mg), bola vykonaná randomizovaná, dvojito zaslepená, placebom kontrolovaná štúdia 3. fázy so sunitinibom. V tejto štúdii bolo randomizovaných 312 pacientov (2 : 1) na perorálne podávanie 50 mg sunitinibu alebo placeba raz za deň v schéme 4/2 až do progresie ochorenia alebo do vyradenia zo štúdie kvôli inej príčine (207 pacientov dostávalo sunitinib, 105 pacientov placebo). Primárny cieľ v rámci hodnotenia účinnosti v tejto štúdii bol TTP definovaný ako čas od randomizácie po prvý objektívny dôkaz progresie nádoru. V čase vopred stanovenej predbežnej analýzy bol medián TTP pri liečbe sunitinibom 28,9 týždňa (95 % CI: 21,3; 34,1) podľa hodnotenia investigátorov a 27,3 týždňa (95 % CI: 16; 32,1) podľa hodnotenia nezávislej komisie a zároveň bol štatisticky signifikantne dlhší ako TTP pri liečbe placebom 5,1 týždňa (95 % CI: 4,4; 10,1) podľa hodnotenia investigátorov a 6,4 týždňa (95 % CI: 4,4; 10) podľa hodnotenia nezávislej komisie. Rozdiel v celkovom prežívaní (overall survival, OS) vychádzal štatisticky v prospech sunitinibu [miera rizika [hazard ratio (HR): 0,491; (95 % CI: 0,290; 0,831)]; riziko úmrtia bolo v skupine s placebom 2-krát vyššie v porovnaní so skupinou so sunitinibom. Po predbežnej analýze účinnosti a bezpečnosti na základe odporúčania nezávislej komisie na monitorovanie dát a bezpečnosti (data and safety monitoring board, DSMB) bola štúdia odslepená a pacientom v skupine s placebom bola ponúknutá otvorená liečba sunitinibom. V otvorenej fáze štúdie dostávalo sunitinib celkovo 255 pacientov vrátane 99 pacientov, ktorí boli pôvodne liečení placebom. Analýza primárnych a sekundárnych cieľov v otvorenej fáze štúdie opakovane potvrdila výsledky získané v čase predbežnej analýzy, ako je uvedené v tabuľke 2: Tabuľka 2. Súhrn cieľov účinnosti (ITT populácia) pre GIST Dvojito zaslepená liečba a Liečebná skupinas placeboms prestupom na aktívnu liečbu b Cieľ Medián (95 % CI) Miera rizika Sunitinib Placebo (95 % CI) p- hodnota Primárny TTP (týždne) Predbežná analýza 27,3 (16,0; 32,1) 6,4 (4,4; 10,0) 0,329 (0,233; 0,466) < 0,001 - Finálnaanalýza 26,6 (16,0; 32,1) 6,4 (4,4; 10,0 ) 0,339 (0,244; 0,472) < 0,001 10,4 (4,3; 22,0) Sekundárny PFS (týždne) c Predbežnáanalýza 24,1 (11,1; 28,3) 6,0 (4,4; 9,9) 0,333 (0,238; 0,467) < 0,001 - Finálna analýza 22,9 (10,9; 28,0) 6,0 (4,4; 9,7) 0,347 (0,253; 0,475) < 0,001 - ORR (%) d Predbežnáanalýza 6,8 (3,7; 11,1) 0 (-) NA 0,006 Finálnaanalýza 6,6 (3,8; 10,5) 0 (-) NA 0,004 10,1 (5,0; 17,8) OS (týždne) e Predbežná analýza - - 0,491 (0,290; 0,831) 0,007 - Finálnaanalýza 72,7 (61,3; 83,0) 64,9 (45,7; 96,0) 0,876 (0,679; 1,129) 0,306 - Skratky: CI = interval spoľahlivosti; ITT = intent-to-treat; NA = neaplikovateľné; ORR = miera objektívnej odpovede; OS = celkové prežívanie; PFS = prežívanie bez progresie; TTP = čas do progresie nádoru. a Výsledky dvojito zaslepenej liečby pochádzajú z ITT populácie s použitím merania centrálneho rádiológa tam, kde to bolo vhodné. b Výsledky účinnosti pre 99 subjektov, ktorým bola zmenená liečba z placeba na sunitinib po odslepení. Vstupné hodnoty boli vymazané v čase zmeny liečby a analýza účinnosti je založená na hodnotení investigátorov. c Predbežné hodnoty PFS boli aktualizované na základe prepočítania pôvodných údajov. d Výsledky pre ORR sú udávané ako percento pacientov, u ktorých bola potvrdená odpoveď v rámci 95 % CI. e Medián nebol dosiahnutý, pretože údaje ešte neboli zrelé. Medián OS v ITT populácii bol 72,7 týždňa v skupine pacientov liečených sunitinibom a 64,9 týždňa v skupine pacientov na placebe (HR: 0,876; 95 % CI: 0,679; 1,129; p = 0,306). V tejto analýze boli do liečebnej skupiny s placebom zaradení aj pacienti pôvodne randomizovaní na placebo, ktorí následne boli liečení sunitinibom v otvorenej fáze štúdie. Doteraz neliečený metastatický karcinóm z obličkových buniek Randomizovaná multicentrická medzinárodná štúdia 3. fázy hodnotiaca účinnosť a bezpečnosť sunitinibu v porovnaní s interferónom IFN-α bola vykonaná u pacientov s doteraz neliečeným karcinómom z obličkových buniek MRCC. Sedemstopäťdesiat pacientov bolo randomizovaných do liečebných ramien 1:1; pacienti boli liečení buď sunitinibom v opakovaných 6-týždňových cykloch pozostávajúcich zo 4 týždňov perorálneho podávania 50 mg denne, po ktorých nasledovali 2 týždne bez liečby (Schéma 4/2), alebo IFN-α podávaným ako subkutánna injekcia s 3 miliónmi jednotiek (MU) prvý týždeň, 6 MU druhý týždeň a 9 MU tretí týždeň a potom 3-krát týždenne obdeň. Medián trvania liečby sunitinibom bol 11,1 mesiacov (rozsah: 0,4 – 46,1) a 4,1 mesiacov (rozsah 0,1 – 45,6) pri liečbe IFN-α. S liečbou súvisiace závažné nežiaduce udalosti (treatment related serious adverse events, TRSAEs) boli hlásené u 23,7 % pacientov liečených sunitinibom a u 6,9 % pacientov liečených IFN-α. Avšak miera prerušenia z dôvodu nežiaducich udalostí bola 20 % pri sunitinibe a 23 % pri IFN-α. Prerušenie podávania sa vyskytlo u 202 pacientov (54 %) na sunitinibe a 141 pacientov (39 %) na IFN-α. Redukcia dávky sa vyskytla u 194 pacientov (52 %) na sunitinibe a 98 pacientov (27 %) na IFN-α. Pacienti boli liečení do progresie ochorenia alebo do odstúpenia zo štúdie. Primárnym cieľom hodnotenia účinnosti bolo PFS. Plánovaná priebežná analýza ukázala štatisticky signifikantnú výhodu pre sunitinib oproti IFN-α, v tejto štúdii medián PFS pre sunitinibom liečenú skupinu bol 47,3 týždňa v porovnaní s 22,0 týždňami pre skupinu liečenú IFN-α; HR bolo 0,415 (95 % CI = 0,320; 0,539; p-hodnota < 0,001). Ostatné ciele zahŕňali ORR, OS a bezpečnosť. Centrálne rádiologické vyšetrenia boli pozastavené po dosiahnutí primárneho cieľa. V čase finálnej analýzy bola ORR stanovená na podklade vyšetrení investigátormi 46 % (95 % CI: 41%, 51%) pre skupinu so sunitinibom a 12,0 % (95 % CI: 9%, 16%) pre skupinu s IFN-α (p < 0,001). Liečba sunitinibom bola spojená s dlhším prežívaním v porovnaní s IFN-α. Medián OS bol 114,6 týždňa pre skupinu so sunitinibom (95 % CI: 100,1; 142,9) a 94,9 týždňov pre skupinu s IFN-α (95 % CI: 77,7; 117,0) pri miere rizika 0,821 (95 % CI: 0,673; 1,001; p = 0,0510 podľa nestratifikovaného log-rank testu). Celkové PFS a OS pozorované v ITT populácii, tak ako boli stanovené vyšetrením v centrálnom rádiologickom laboratóriu, sú zhrnuté v tabuľke 3: Tabuľka 3. Súhrn cieľov účinnosti (ITT populácia) u predtým neliečeného mRCC Súhrn výsledkov prežívania bez progresie Sunitinib (n = 375) IFN-α (n = 375) Pacienti, u ktorých ochorenie neprogredovalo, alebo ktorí nezomreli [n (%)] 161 (42,9) 176 (46,9) Pacienti, u ktorých bola pozorovaná progresia, aleboktorí zomreli [n (%)] 214 (57,1) 199 (53,1) PFS (týždne) Kvartil (95 % CI) 25 % 22,7 (18,0; 34,0) 10,0 (7,3; 10,3) 50 % 48,3 (46,4; 58,3) 22,1 (17,1; 24,0) 75 % 84,3 (72,9; 95,1) 58,1 (45,6; 82,1) Nestratifikovaná analýza Miera rizika (sunitinib oproti IFN-α) 0,5268 95 % CI pre mieru rizika (0,4316; 0,6430) hodnota p a < 0,0001 Súhrn výsledkov celkového prežívania Pacienti, o ktorých nie je známe, že zomreli [n (%)] 185 (49,3) 175 (46,7) Pacienti, u ktorých bolo zistené úmrtie [n (%)] 190 (50,7) 200 (53,3) OS (týždne) Kvartil (95 % CI) 25 % 56,6 (48,7; 68,4) 41,7 (32,6; 51,6) 50 % 114,6 (100,1; 142,9) 94,9 (77,7; 117,0) 75 % NA (NA, NA) NA (NA, NA) Nestratifikovaná analýza Miera rizika (sunitinib versus IFN-α) 0,8209 95 % CI pre mieru rizika (0,6730; 1,0013) hodnota p a 0,0510 Skratky: CI = interval spoľahlivosti; INF-α = interferón-alfa; ITT = intent-to-treat; n = počet pacientov; NA = neaplikovateľné; OS = celkové prežívanie; PFS = prežívanie bez progresie. a Podľa dvojstranného log-rank testu Metastatický karcinóm z obličkových buniek rezistentný na cytokíny U pacientov refraktérnych na predchádzajúcu cytokínovú liečbu interleukínom 2 alebo IFN-α bola vykonaná klinická štúdia 2. fázy so sunitinibom. Šesťdesiatim trom pacientom sa podávala úvodná dávka sunitinibu 50 mg perorálne raz denne počas 4 po sebe nasledujúcich týždňov, po ktorých nasledovali 2 týždne bez liečby, aby sa zavŕšil kompletný 6-týždňový cyklus (Schéma 4/2). Primárnym cieľom v rámci hodnotenia účinnosti bola ORR hodnotená na podklade kritérií pre odpoveď na liečbu u solídnych tumorov (Response Evaluation Criteria in Solid Tumours, RECIST). V tejto štúdii bola miera objektívnej odpovede 36,5 % (95 % CI: 24,7 %, 49,6 %) a medián TTP bol 37,7 týždňa (95 % CI: 24,0; 46,4). U pacientov s MRCC refraktérnych na predchádzajúcu cytokínovú liečbu bola vykonaná podporná, otvorená, multicentrická štúdia s jednou liečebnou skupinou, ktorá hodnotila účinnosť a bezpečnosť sunitinibu. Sunitinib sa podával 106 pacientom v dávke minimálne 50 mg denne podľa Schémy 4/2. Primárnym cieľom v rámci hodnotenia účinnosti bola v tejto štúdii ORR. Sekundárne ciele boli TTP, trvanie odpovede (duration of response, DR) a OS. V tejto štúdii bola ORR 35,8 % (95 % CI: 26,8%, 47,5 %). Medián pre DR a OS sa doteraz nedosiahol. Pankreatické neuroendokrinné nádory Podporná otvorená, multicentrická štúdia 2. fázy hodnotila účinnosť a bezpečnosť monoterapie sunitinibom v dávke 50 mg denne v Schéme 4/2 u pacientov s neresekovateľným pNET. V kohorte 66 pacientov s nádorom z buniek pankreatických ostrovčekov bola primárnym cieľom miera odpovede 17 %. U pacientov s neresekovateľným pNET sa vykonala pivotná multicentrická, medzinárodná, randomizovaná, dvojito zaslepená, placebom kontrolovaná štúdia 3. fázy s monoterapiou sunitinibom. Pacienti, u ktorých sa vyžadovalo, aby mali potvrdenú progresiu na základe RECIST kritérií v rámci predchádzajúcich 12 mesiacov, boli randomizovaní (1:1) na liečbu buď sunitinibom v dávke 37,5 mg raz denne bez plánovanej prestávky v liečbe (n = 86) alebo placebom (n = 85). Primárnym cieľom bolo porovnanie PFS u pacientov užívajúcich sunitinib a u pacientov užívajúcich placebo. Ostatné ciele zahŕňali OS, ORR, PRO a bezpečnosť. Demografické charakteristiky skupín liečených sunitinibom a placebom boli porovnateľné. Navyše malo 49 % pacientov liečených sunitinibom a 52 % pacientov na placebe nefunkčné nádory a 92 % pacientov v oboch skupinách malo metastázy v pečeni. Použitie somatostatínových analógov bolo v štúdii povolené. Celkovo 66 % pacientov na sunitinibe v porovnaní so 72 % pacientov na placebe dostávalo predchádzajúcu systémovú liečbu. Navyše 24 % pacientov na sunitinibe v porovnaní s 22 % pacientov na placebe dostávalo analógy somatostatínu. Pri PFS hodnotenom investigátormi sa pozorovala klinicky signifikantná výhoda sunitinibu oproti placebu. Medián PFS bol 11,4 mesiacov pre skupinu so sunitinibom v porovnaní s 5,5 mesiacmi pre skupinu s placebom [HR: 0,418 (95 % CI: 0,263; 0,662), p = 0,0001]; podobné výsledky sa pozorovali, ak sa na stanovenie progresie ochorenia použili odvodené vyšetrenia odpovede nádorov založené na aplikácii RECIST kritérií na merania nádorov investigátormi, ako je uvedené v tabuľke 4. Miera rizika v prospech sunitinibu sa pozorovala vo všetkých podskupinách hodnotených vstupných charakteristík vrátane analýzy podľa počtu predchádzajúcich systémových terapií. Celkovo 29 pacientov v skupine so sunitinibom a 24 pacientov v skupine s placebom neužívalo predtým žiadnu systémovú terapiu; u týchto pacientov bola miera rizika pre PFS 0,365 (95 % CI: 0,156; 0,857), p = 0,0156. Podobne u 57 pacientov v skupine so sunitinibom (vrátane 28 pacientov s 1 predchádzajúcou systémovou terapiou a 29 pacientov s 2 a viac predchádzajúcimi systémovými terapiami) a u 61 pacientov v skupine s placebom (vrátane 25 pacientov s 1 predchádzajúcou systémovou terapiou a 36 pacientov s 2 a viac predchádzajúcimi systémovými terapiami), bola miera rizika pre PFS 0,456 (95 % CI: 0,264; 0,787), p = 0,0036. Tam, kde progresia bola založená na meraní nádorov udávanom investigátormi a kde všetci pacienti cenzurovaní pre iné príčiny ako ukončenie štúdie boli považovaní za PFS príhody, sa vykonala analýza senzitivity PFS. Táto analýza poskytla konzervatívny odhad liečebného efektu sunitinibu a podporila primárnu analýzu tým, že demonštrovala mieru rizika 0,507 (95 % CI: 0,350; 0,733), p = 0,000193. Pivotná štúdia s pankreatickým NET bola predčasne ukončená na odporúčanie nezávislého Výboru pre monitorovanie liekov (Drug Monitoring Committee) a primárny cieľ sa založil na hodnotení investigátorov, pričom obe skutočnosti mohli ovplyvniť odhad efektu liečby. S cieľom vylúčiť skreslenia (bias) v hodnotení PFS založenom na vyšetreniach investigátorov sa vykonalo BICR skenov; toto hodnotenie potvrdilo hodnotenie investigátorov, ako je uvedené v tabuľke 4. Tabuľka 4. Výsledky účinnosti pNET zo štúdie 3. fázy Parametre účinnosti Sunitinib (n = 86) Placebo (n = 85) Miera rizika (95 % CI) Hodnota p Prežívanie bez progresie[medián, mesiace (95 % CI)] podľa hodnotenia investigátorov 11,4(7,4; 19,8) 5,5(3,6; 7,4) 0,418(0,263; 0,662) 0,0001 a Prežívanie bez progresie[medián, mesiace (95 % CI)] podľa odvodených vyšetrení odpovede nádorov založených na aplikácii RECIST kritérií na merania nádorovinvestigátormi 12,6(7,4; 16,9) 5,4(3,5; 6,0) 0,401(0,252; 0,640) 0,000066 a Prežívanie bez progresie[medián, mesiace (95 % CI)] podľa zaslepeného nezávislého centrálneho prehodnotenia vyšetrení nádorov 12,6(11,1; 20,6) 5,8(3,8; 7,2) 0,315(0,181; 0,546) 0,000015 a Celkové prežívanie [sledovanie počas 5 rokov][medián, mesiace (95 % CI)] 38,6(25,6; 56,4) 29,1(16,4; 36,8) 0,730(0,504; 1,057) 0,0940 a Miera objektívnej odpovede [%, (95 % CI)] 9,3(3,2; 15,4) 0 NA 0,0066 b Skratky: CI = interval spoľahlivosti, N = počet pacientov; NA = neaplikovateľné, pNET = pankreatické neuroendokrinné nádory, RECIST = kritériá na hodnotenie odpovede u solídnych nádorov. a 2-stranný nestratifikovaný log-rank test b Fisherov exaktný test Obr. 1 Kaplanov-Meierov graf PFS v štúdii 3. fázy s pNET Skratky: CI = interval spoľahlivosti; N = počet pacientov; PFS = prežívanie bez progresie; pNET = pankreatické neuroendokrinné nádory. Údaje o OS neboli zrelé v čase ukončenia štúdie [20,6 mesiacov (95% CI: 20,6; NR) pre skupinu so sunitinibom v porovnaní s NR (95% CI: 15,5; NR) pre skupinu s placebom, HR: 0,409 (95% CI: 0,187; 0,894), p = 0,0204]. V skupine so sunitinibom sa vyskytlo 9 úmrtí a v skupine s placebom 21 úmrtí. Po progresii ochorenia boli pacienti odslepení a pacientom, ktorí užívali placebo, bola ponúknutá nezaslepená liečba sunitinibom v samostatnej pokračovacej štúdii. V dôsledku predčasného ukončenia štúdie bola liečba ostávajúcich pacientov odslepená a bola im ponúknutá nezaslepená liečba sunitinibom v pokračovacej štúdii. Celkovo 59 z 85 pacientov (69,4 %) zo skupiny s placebom prešlo na nezaslepenú liečbu sunitinibom po progresii ochorenia alebo pri odslepení v čase predčasného ukončenia. OS pozorované po 5 rokoch sledovania v pokračujúcej štúdii preukázalo mieru rizika 0,730 (95 % CI: 0,504; 1,057). Výsledky dotazníka kvality života od Európskej organizácie pre výskum a liečbu rakoviny (European Organization for Research and Treatment of Cancer Quality of Life Questionnaire, EORTC QLQ-C- 30) ukázali, že celková všeobecná so zdravím súvisiaca kvalita života a 5 funkčných domén (fyzická, funkčná, kognitívna, emočná a sociálna) sa zachovali u pacientov liečených sunitinibom v porovnaní s placebom s obmedzenými nežiaducimi symptomatickými prejavmi. Vykonala sa medzinárodná, multicentrická, jednoramenná, otvorená štúdia fázy 4 hodnotiaca účinnosť a bezpečnosť sunitinibu u pacientov s progredujúcim, pokročilým/metastatickým, dobre diferencovaným, neresekovateľným pNET. Stošesť pacientov (61 pacientov v kohorte bez predchádzajúcej liečby a 45 pacientov v kohorte neskoršej línie) dostalo perorálne liečbu sunitinibom s dávkou 37,5 mg jedenkrát denne v režime kontinuálneho denného dávkovania (continuous daily dosing, CDD). Medián PFS hodnotený skúšajúcim lekárom bol 13,2 mesiaca v celkovej populácii (95 % CI: 10,9; 16,7) aj v kohorte bez predchádzajúcej liečby (95 % CI: 7,4; 16,8). Pediatrická populácia Skúsenosti s používaním sunitinibu u pediatrických pacientov sú obmedzené (pozri časť 4.2 ). Štúdia fázy I so zvyšujúcou sa dávkou perorálneho sunitinibu sa uskutočnila u 35 pacientov, pričom 30 bolo pediatrických pacientov (vo veku 3 až 17 rokov) a 5 mladých dospelých pacientov (vo veku 18 až 21 rokov), s refraktérnymi solídnymi nádormi, pričom väčšina z nich mala pri zaradení do štúdie primárne diagnostikovaný mozgový nádor. V prvej časti štúdie sa pozorovala dávku obmedzujúca kardiotoxicita, a preto sa štúdia zmenila tak, aby sa vylúčili pacienti, ktorí boli predtým vystavení potenciálne kardiotoxickým terapiám (vrátane antracyklínov) alebo ožarovaniu srdca. V druhej časti štúdie, do ktorej boli zahrnutí pacienti s predchádzajúcou protinádorovou liečbou, ale bez rizikových faktorov srdcovej toxicity, bol sunitinib vo všeobecnosti tolerovateľný a klinicky manažovateľný v dávke 15 mg/m 2 denne (MTD) v Schéme 4/2. U žiadneho zo subjektov sa nedosiahla kompletná odpoveď alebo čiastočná odpoveď. Stabilizované ochorenie sa pozorovalo u 6 pacientov (17 %). Jeden pacient s GIST sa zapojil do štúdie na dávkovej úrovni 15 mg/m 2 , pričom sa nedokázal žiadny prínos terapie. Celkovo sa pozorovali podobné nežiaduce reakcie na liek ako u dospelých (pozri časť 4.8 ). Otvorená štúdia fázy 2 sa uskutočnila u 29 pacientov, pričom 27 bolo pediatrických pacientov (vo veku 3 až 16 rokov) a 2 boli mladí dospelí pacienti (vo veku 18 až 19 rokov), s HGG alebo ependymómom. Štúdia bola uzatvorená v čase plánovanej predbežnej analýzy kvôli nedostatočnej kontrole ochorenia. Medián PFS bol 2,3 mesiaca v skupine HGG a 2,7 mesiaca v skupine ependymómu. Medián celkového OS bol 5,1 mesiaca v skupine HGG a 12,3 mesiaca v skupine ependymómu. Najbežnejšími (≥ 10 %) hlásenými nežiaducimi udalosťami súvisiacimi s liečbou u pacientov v oboch skupinách dohromady boli pokles počtu neutrofilov (6 pacientov [20,7 %]) a vnútrolebečné krvácanie (3 pacienti [10,3 %]) (pozri časť 4.8 ). Z údajov zo štúdie fázy 1/2 s perorálnym sunitinibom uskutočnenej u 6 pediatrických pacientov s GIST vo veku 13 rokov až 16 rokov, ktorí dostávali sunitinib v schéme 4/2 v dávkach medzi 15 mg/m 2 denne a 30 mg/m 2 denne, a z dostupných publikovaných údajov (20 pediatrických pacientov alebo mladých dospelých pacientov s GIST) vyplynulo, že liečba sunitinibom viedla k stabilizácii ochorenia u 18 z 26 (69,2 %) pacientov buď po zlyhaní imatinibu či jeho neznášanlivosti (16 pacientov so stabilným ochorením z 21), alebo de novo/po operácii (2 pacienti so stabilným ochorením z 5). V štúdii fázy 1/2 sa stabilné ochorenie a progresia ochorenia pozorovali každé u 3 zo 6 pacientov (1 pacient dostával imatinib ako neoadjuvantnú liečbu a 1 pacient dostával imatinib ako adjuvantnú liečbu). V tejto štúdii sa u 4 zo 6 pacientov (66,7 %) vyskytli nežiaduce udalosti súvisiace s liečbou 3. – 4. stupňa (3. stupňa boli hypofosfatémia, neutropénia a trombocytopénia, každá u 1 pacienta, a 4. stupňa bola neutropénia u 1 pacienta). Okrem toho boli v publikáciách hlásené nasledujúce nežiaduce reakcie na liek 3. stupňa u 5 pacientov: únava (2), gastrointestinálne nežiaduce reakcie na liek (vrátane hnačky) (2), hematologické nežiaduce reakcie na liek (vrátane anémie) (2), cholecystitída (1), hypertyroidizmus (1) a mukozitída (1). Uskutočnila sa populačná farmakokinetická (PK) a farmakokineticko-farmakodynamická (PK/PD) analýza za účelom extrapolovať PK a kľúčové ukazovatele bezpečnosti a účinnosti sunitinibu u pediatrických pacientov s GIST (vo veku 6 až 17 rokov). Táto analýza bola založená na údajoch získaných od dospelých pacientov s GIST alebo solídnymi nádormi a od pediatrických pacientov so solídnymi nádormi. Na základe modelových analýz sa ukázalo, že nižší vek a menšia veľkosť tela nemajú negatívny vplyv na bezpečnosť a účinnosť vo vzťahu k plazmatickej expozícii sunitinibu. Neukázalo sa, že by bol pomer prínosu a rizika pre sunitinib negatívne ovplyvnený nižším vekom a menšou veľkosťou tela, a na tento pomer mala hlavný vplyv jeho plazmatická expozícia. EMA udelila výnimku z povinnosti predložiť výsledky štúdií s referenčným liekom s obsahom sunitinibu vo všetkých podskupinách pediatrickej populácie pre liečbu karcinómu z obličkových buniek alebo karcinómu obličkovej panvičky (okrem nefroblastómu, nefroblastomatózy, jasnobunkového sarkómu, mezoblastického nefrómu, renálneho medulárneho karcinómu a rabdoidného tumoru obličky) (pozri časť 4.2 ). EMA udelila výnimku z povinnosti predložiť výsledky štúdií s referenčným liekom s obsahom sunitinibu vo všetkých podskupinách pediatrickej populácie pre liečbu gastroenteropankreatických neuroendokrinných tumorov (okrem neuroblastómu, neuroganglioblastómu a feochromocytómu) (pozri časť 4.2 ).