LIBTAYO 350 mg Koncentrát na infúzny roztok

Farmakoterapeutická skupina: Cytostatiká, inhibítory PD-1/PD-L1 (proteín programovanej bunkovej smrti 1/ligand proteínu programovanej bunkovej smrti 1), ATC kód: L01FF06 Mechanizmus účinku Cemiplimab je plne humánna monoklonálna protilátka proti imunoglobulínu G4 (IgG4), ktorá sa viaže na receptor programovanej bunkovej smrti PD-1 a blokuje jeho interakciu s ligandmi PD-L1 a PD-L2.‍‍‍‍‍‍​​​‍​​​​​​ Zapojenie PD-1 pomocou ligandov PD-L1 a PD-L2, ktoré sú exprimované bunkami prezentujúcimi antigén a môžu byť exprimované nádorovými bunkami a/alebo inými bunkami v mikroprostredí nádorov, vedie k inhibícii funkcie T buniek, ako je proliferácia, sekrécia cytokínov a cytotoxická aktivita. Cemiplimab zosilňuje odpovede T buniek, vrátane protinádorových odpovedí, prostredníctvom blokády väzby PD-1 na ligandy PD-L1 a PD-L2. Klinická účinnosť a bezpečnosť CSCC Pokročilý CSCC Účinnosť a bezpečnosť cemiplimabu u pacientov s mCSCC (nodálnym alebo vzdialeným) alebo laCSCC, ktorí neboli vhodní na kuratívnu chirurgickú liečbu alebo kuratívne ožarovanie, sa sledovala v klinickom štúdii R2810-ONC-1540 (Štúdia 1540). Štúdia 1540 bola nezaslepená, multicentrická štúdia fázy 2, ktorá zahŕňala 193 pacientov s mCSCC alebo laCSCC v skupinách 1 až 3 s kombinovaným mediánom následného sledovania celkovo v trvaní 15,7 mesiacov. Medián následného sledovania predstavoval 18,5 mesiaca pre skupinu mCSCC, ktorá dostávala 3 mg/kg každé 2 týždne (Q2W) (1. skupina), 15,5 mesiaca pre skupinu laCSCC (2. skupina), ktorá dostávala 3 mg/kg Q2W, a 17,3 mesiaca pre skupinu mCSCC (3. skupina), ktorá dostávala 350 mg Q3W. V ďalšej kohorte 165 pacientov s pokročilým CSCC (mCSCC a laCSCC) s dávkou 350 mg Q3W bol medián následného sledovania 8,7 mesiaca (6. skupina). Pacienti s akoukoľvek z nasledujúcich charakteristík boli vylúčení: autoimunitné ochorenie, ktoré vyžadovalo systémovú liečbu imunosupresívami počas obdobia 5 rokov; transplantácia solídnych orgánov v anamnéze; pneumonitída v anamnéze za posledných 5 rokov; predchádzajúca liečba anti-PD-1/PD-L1 alebo iná liečba inhibítorom imunitného kontrolného bodu; aktívna infekcia vyžadujúca liečbu vrátane známej infekcie vírusom ľudskej imunodeficiencie (HIV) alebo aktívnej infekcie vírusom hepatitídy B alebo hepatitídy C; chronická lymfocytová leukémia (CLL); metastázy v mozgu alebo skóre stavu výkonnosti (PS, performance score) ECOG (Eastern Cooperative Oncology Group) ≥2. V štúdii 1540 dostávali pacienti cemiplimab intravenózne až do progresie ochorenia, neprijateľnej toxicity alebo riadneho ukončenia plánovanej liečby [3 mg/kg Q2W počas 96 týždňov (1. a 2. skupina) alebo 350 mg Q3W počas 54 týždňov (3. skupina)]. Ak sa u pacientov s ochorením v lokálne pokročilom štádiu preukázala dostatočná odpoveď na liečbu, bola povolená operácia s kuratívnym zámerom. Posúdenie odpovede nádorov sa vykonalo každých 8 alebo 9 týždňov (u pacientov, ktorí dostávali 3 mg/kg Q2W alebo 350 mg Q3W v uvedenom poradí). Primárnym koncovým ukazovateľom účinnosti štúdie 1540 bola potvrdená miera objektívnej odpovede (ORR, objective response rate), ktorá bola hodnotená nezávislou centrálnou kontrolou (ICR, independent central review). Pre pacientov s mCSCC bez navonok viditeľných cieľových lézií sa určila ORR podľa hodnotiacich kritérií reakcie v solídnych nádoroch (RECIST 1.1). U pacientov s navonok viditeľnými cieľovými léziami (laCSCC a mCSCC) sa ORR určila kompozitným koncovým ukazovateľom, ktorým boli integrované ICR hodnotenia rádiologických údajov (RECIST 1.1) a digitálnej lekárskej fotografie (kritériá WHO). Kľúčovým sekundárnym koncovým ukazovateľom bolo trvanie odpovede (DOR, duration of response) podľa ICR. Ďalšie sekundárne koncové ukazovatele zahŕňali ORR a DOR podľa hodnotenia skúšajúceho (IA, investigator assessment), prežívanie bez progresie (PFS, progression-free survival) pomocou ICR a IA, celkové prežívanie (OS, overall survival), mieru kompletnej odpovede (CR, complete response) podľa ICR a zmenu skóre vo výsledkoch hlásených pacientom v dotazníku kvality života Core 30 (EORTC QLQ-C30) Európskej organizácie pre výskum a liečbu rakoviny (EORTC, European Organisation for Research and Treatment of Cancer). V analýze účinnosti 193 pacientov s pokročilým CSCC z 1. až 3. skupiny Štúdie 1540 malo 115 pacientov mCSCC a 78 pacientov malo laCSCC. Medián veku pacientov bol 72 rokov (rozsah: 38 až 96 rokov): sedemdesiatosem (40,4 %) pacientov malo 75 a viac rokov, 66 pacientov (34,2 %) malo 65 až menej než 75 rokov a 49 pacientov (25,4 %) malo menej než 65 rokov. Celkovo bolo 161 (83,4 %) pacientov mužov a 187 (96,9 %) pacientov bolo belochov; skóre PS ECOG predstavovalo 0 (44,6 %) a 1 (55,4 %). Tridsaťtri celých sedem desatín percenta (33,7 %) pacientov dostalo aspoň jednu predchádzajúcu systémovú protirakovinovú terapiu, 81,3 % pacientov predtým absolvovalo chirurgický zákrok a 67,9 % pacientov absolvovalo predchádzajúcu rádioterapiu. U pacientov s mCSCC malo 76,5 % vzdialené metastázy a 22,6 % malo iba nodálne metastázy. Výsledky účinnosti na základe finálnej analýzy 1. až 3. skupiny Štúdie 1540 sú uvedené v tabuľke 3. Tabuľka 3: Výsledky účinnosti zo Štúdie 1540 – metastatický CSCC podľa dávkovacích skupín, lokálne pokročilý CSCC Koncové ukazovatele účinnosti mCSCCcemiplimab:3 mg/kg každé2 týždne(1. skupina)(N = 59)ICR laCSCCcemiplimab:3 mg/kg každé2 týždne(2. skupina)(N = 78)ICR mCSCCcemiplimab:350 mg každé3 týždne(3. skupina)(N = 56)ICR Potvrdená miera objektívnejodpovede (ORR) a ORR 50,8 % 44,9 % 46,4 % 95% IS pre ORR (37,5; 64,1) (33,6; 56,6) (33,0; 60,3) Kompletná odpoveď (CR) b 20,3 % 12,8 % 19,6 % Čiastočná odpoveď (PR, partial response) 30,5 % 32,1 % 26,8 % Stabilné ochorenie (SD, stable disease) 15,3 % 34,6 % 14,3 % Progresívne ochorenie (PD,progressive disease) 16,9 % 12,8 % 25,0 % Trvanie odpovede (DOR) Medián c (v mesiacoch) (95% IS) NR(20,7; NE) 41,9(20,5; 54,6) 41,3(40,8; 46,3) Rozsah (v mesiacoch) 2,8-38,9 1,9-54,6 4,2-46,3 Pacienti s DOR ≥6 mesiacov, % 93,3 % 88,6 % 96,2 % Čas do odpovede (TTR, time to response) Medián (v mesiacoch)rozsah (min : max) 1,9(1,7 : 21,8) 2,1(1,8 : 8,8) 2,1(2,0 : 22,8) Prežívanie bez progresie (PFS) a, c 6 mesiacov(95% IS) 66,4 %(52,5; 77,1) 72,4 %(60,1; 81,5) 60,7 %(46,7; 72,1) 12 mesiacov(95% IS) 53,8 %(40,0; 65,8) 60,8 %(47,8; 71,5) 53,4 %(39,5; 65,4) Celkové prežívanie (OS) a, c 12 mesiacov(95% IS) 81,3 %(68,7; 89,2) 91,8 %(82,6; 96,2) 72,5 %(58,6; 82,5) IS: interval spoľahlivosti; ICR: Nezávislá centrálna kontrola; NR (not reached): nedosiahnuté; NE (not evaluable): nie je možné posúdiť a. V 1., 2. a 3. skupine predstavoval medián trvania následného sledovania 18,5; 15,5 a 17,3 mesiacov, v uvedenom poradí. b. Zahŕňa len pacientov s úplne vyliečeným predchádzajúcim kožným postihnutím; pacienti s laCSCC v Štúdii 1540 vyžadovali biopsiu na potvrdenie CR. c. Na základe Kaplanových-Meierových odhadov. Účinnosť a PD-L1 stav Klinická aktivita bola pozorovaná bez ohľadu na expresiu tumoru PD-L1. Adjuvantná liečba vysokorizikového CSCC Účinnosť cemiplimabu sa hodnotila na adjuvantnú liečbu pacientov s CSCC s vysokým rizikom recidívy po operácii, po ktorej nasledovala rádioterapia v randomizovanej, dvojito zaslepenej, multicentrickej, placebom kontrolovanej štúdii fázy 3 C-POST. U účastníkov štúdie existovalo vysoké riziko recidívy v dôsledku nodálnych znakov (extrakapsulárne rozšírenie alebo ≥ 3 postihnuté lymfatické uzliny) a/alebo iných ako nodálnych znakov („in-transit“ metastázy, T4 lézia, perineurálna invázia alebo lokálne recidivujúci nádor s ≥ 1 ďalším nežiaducim znakom) a dokončili adjuvantnú rádioterapiu do 2 až 10 týždňov od randomizácie. Zo skúšania boli vylúčení pacienti s autoimunitným ochorením, ktorí potrebovali systémovú liečbu imunosupresívami počas posledných 5 rokov; s anamnézou transplantácie solídneho orgánu; s predchádzajúcou alogénnou alebo autológnou transplantáciou kmeňových buniek; s nekontrolovanou infekciou vírusom HIV, hepatitídy B alebo hepatitídy C; alebo s PS ECOG ≥2. Pacienti s CLL boli vhodní, ak počas 6 mesiacov nevyžadovali systémovú liečbu CLL. V štúdii C-POST bolo 415 pacientov randomizovaných v pomere 1 : 1 do skupiny s cemiplimabom (N = 209) alebo placebom (N = 206). V 1. časti bolo 334 pacientov zaradených do skupiny, v ktorej im bolo podávaných intravenózne 350 mg cemiplimabu (N = 171) alebo placeba (N = 163) každé 3 týždne počas 12 týždňov, po ktorých nasledovalo 700 mg cemiplimabu alebo placeba intravenózne každých 6 týždňov počas ďalších 36 týždňov, a 81 pacientov bolo zaradených do skupiny, v ktorej im bolo podávaných 350 mg cemiplimabu (N = 38) alebo placeba (N = 43) intravenózne každé 3 týždne počas najviac 48 týždňov. Liečba pokračovala až do recidívy ochorenia, neprijateľnej toxicity alebo do najviac 48 týždňov. V 2. časti skúšania, ktorá bola nezaslepená a voliteľná, mali pacienti, u ktorých kedykoľvek počas štúdie došlo k recidíve ochorenia a boli v ramene s placebom, možnosť dostávať následnú liečbu cemiplimabom v dávke 350 mg intravenózne každé 3 týždne. Pacienti, ktorí mali recidívu ochorenia ≥ 3 mesiace po dokončení 48 týždňov plánovanej liečby cemiplimabom a boli v ramene užívajúcom cemiplimab, mali možnosť užívať cemiplimab v dávke 350 mg intravenózne každé 3 týždne. V 2. časti sa pacienti mohli liečiť najviac 96 týždňov. Primárnym cieľovým ukazovateľom bolo prežívanie bez ochorenia (disease-free survival, DFS) definované ako čas od randomizácie po prvú zdokumentovanú recidívu ochorenia na základe hodnotenia skúšajúcim lekárom alebo po úmrtie z akejkoľvek príčiny. Na konci každého 12-týždňového cyklu počas 48 týždňov sa vykonali hodnotenia pomocou zobrazovacích metód. Počas obdobia ďalšieho sledovania sa zobrazovanie vykonávalo každé 4 mesiace počas prvých 2 rokov plánovaného ďalšieho sledovania a následne každých 6 mesiacov až do recidívy. Charakteristiky populácie skúšania boli: medián veku 71 rokov (od 33 do 95 rokov); 83,9 % mužov; 91,1 % belochov, 3,1 % Ázijčanov; 63,6 % malo ECOG PS 0 a 36,4 % malo ECOG PS 1. U 82,7 % bol nádor na hlave a krku (HN) a u 17,3 % pacientov bol nádor mimo HN. Vysoká rizikovosť bola u 58,3 % pacientov nodálna a u 41,7 % pacientov bola výlučne iná ako nodálna. Výsledky účinnosti v štúdii C-POST sú uvedené v tabuľke 4 a na obrázku 1. Tabuľka 4: Výsledky účinnosti v štúdii C-POST pri vysokorizikovom CSCC v adjuvantnom režime – primárna analýza Koncové ukazovatele účinnosti a Cemiplimab Placebo N = 209 N = 206 Prežívanie bez ochorenia (DFS) Počet udalostí, n (%) 24 (11,5 %) 65 (31,6 %) Rekurencie ochorenia, n (%) 18 (8,6 %) 61 (29,6 %) Úmrtia n (%) b 6 (2,9 %) 4 (1,9 %) Medián (95 % IS) v mesiacoch c NR (NE; NE) 49,4 (48,5; NE) Pomer rizík (95 % IS) d 0,32 (0,20; 0,51) p-hodnota e < 0,0001 IS: interval spoľahlivosti; NE: nie je možné posúdiť; NR: nedosiahnutá hodnota (uzávierka údajov 4. októbra 2024) a. Medián trvania ďalšieho sledovania: cemiplimab: 24,5 mesiaca; placebo: 23,8 mesiaca b. Úmrtia, ktoré boli podľa hodnotenia skúšajúceho započítané ako udalosti DFS; nezahŕňajú úmrtia pacientov, ktorí mali v minulosti recidívu c. Na základe Kaplanovej-Meierovej metódy d. Na základe stratifikovaného modelu proporcionálnych rizík e. Na základe obojstrannej p-hodnoty V čase aktualizovanej analýzy (uzávierka údajov 7. apríla 2025), bolo v skupine s cemiplimabom hlásených 29 (13,9 %) udalostí DFS a v skupine s placebom bolo hlásených 68 (33,0 %) udalostí DFS pri mediáne ďalšieho sledovania 31 mesiacov v skupine s cemiplimabom a 30 mesiacov v skupine s placebom (HR 0,35; 95 % IS 0,23; 0,55). Výsledky OS neboli v čase vopred špecifikovanej primárnej analýzy pripravené. Obrázok 1: DFS v štúdii C-POST pri vysokorizikovom CSCC v adjuvantnom režime – aktualizovaná analýza a a. Na základe aktualizovanej analýzy (uzávierka údajov 7. apríla 2025) BCC Účinnosť a bezpečnosť cemiplimabu u pacientov s laBCC alebo mBCC, u ktorých sa ochorenie zhoršilo počas liečby HHI, ktorí neznášali predchádzajúcu liečbu HHI alebo ktorí dosiahli maximálne SD po 9 mesiacoch liečby HHI (okrem prestávok v liečbe), sa hodnotili v Štúdii 1620, nezaslepenej, multicentrickej, nerandomizovanej štúdii. Zo štúdie boli vylúčení pacienti s autoimunitným ochorením, ktorí potrebovali systémovú liečbu imunosupresívami počas posledných 5 rokov; s anamnézou transplantácie solídneho orgánu; s predchádzajúcou liečbou anti-PD-1/PD-L1 alebo inou liečbou inhibítorom imunitných kontrolných bodov; s infekciou HIV, hepatitídy B alebo hepatitídy C; alebo s PS ECOG ≥2. Pacienti dostávali 350 mg cemiplimabu intravenózne každé 3 týždne počas piatich 9-týždňových cyklov, po ktorých nasledovali štyri 12-týždňové cykly, v rámci maximálne 93 týždňov liečby. Liečba pokračovala až do progresie ochorenia, neprijateľnej toxicity alebo dokončenia plánovanej liečby. Posúdenia nádoru sa vykonávali každých 9 týždňov počas 1. až 5. cyklu a každých 12 týždňov počas až 9. cyklu. Hlavné koncové ukazovatele účinnosti boli potvrdená ORR a DOR podľa ICR. Sekundárne výsledky účinnosti zahŕňali ORR a DOR na základe IA, PFS, OS, CR podľa ICR a čas do odpovede. U pacientov s mBCC bez navonok viditeľných cieľových lézií sa ORR určila na základe RECIST 1.1. U pacientov s navonok viditeľnými cieľovými léziami (laBCC a mBCC) sa ORR určila na základe zloženého koncového ukazovateľa, ktorý zahŕňal posúdenia ICR rádiologických údajov (RECIST 1.1) a digitálnu medicínsku fotografiu (kritériá WHO). Do analýzy účinnosti Štúdie 1620 bolo zaradených celkovo 138 pacientov s pokročilým BCC, 84 pacientov s laBCC a 54 pacientov s mBCC. V skupine s laBCC bol medián veku 70,0 roku (rozsah: 42 až 89): 31 (37 %) pacientov bolo vo veku <65 rokov a 53 (63 %) bolo vo veku 65 rokov alebo starších. Celkovo bolo 56 (67 %) mužov a 57 (68 %) boli belosi; PS ECOG bolo 0 (61 %) a 1 (39 %); osemdesiattri percent (83 %) pacientov podstúpilo predtým aspoň 1 operáciu súvisiacu s rakovinou a 35 % pacientov podstúpilo predtým >3 operácie súvisiace s rakovinou (medián: 3,0 operácie, rozsah: 1 až 43); 50 % pacientov podstúpilo predtým aspoň 1 protirakovinovú rádioterapiu (RT) (medián: 1,0 RT, rozsah: 1 až 6). V skupine s mBCC bol medián veku 63,5 roka (rozsah: 38 až 90): 27 (50 %) pacientov bolo vo veku <65 rokov a 27 (50 %) pacientov bolo vo veku 65 rokov alebo starších. Celkovo bolo 38 (70 %) mužov a 47 (87 %) boli belosi; PS ECOG bolo 0 (67 %) a 1 (33 %); osemdesiatpäť percent (85 %) pacientov podstúpilo predtým aspoň 1 operáciu súvisiacu s rakovinou a 28 % pacientov podstúpilo predtým >3 operácie súvisiace s rakovinou (medián: 2,0 operácie, rozsah: 1 až 8); 59 % pacientov podstúpilo predtým aspoň 1 protirakovinovú rádioterapiu (RT) (medián: 1,0 RT, rozsah: 1 až 4). Všetkých 138 pacientov bolo predtým liečených HHI a 12 % (16/138) pacientov bolo predtým liečených vismodegibom aj sonidegibom (ako samostatné línie liečby). Z 84 pacientov s laBCC 71 % (60/84) pacientov ukončilo liečbu HHI v dôsledku progresie ochorenia, 38 % (32/84) pacientov ukončilo liečbu HHI v dôsledku intolerancie a 2 % (2/84) ukončilo liečbu len v dôsledku nedostatočnej odpovede. Z 54 pacientov s mBCC 76 % (41/54) pacientov ukončilo liečbu HHI v dôsledku progresie ochorenia, 33 % (18/54) pacientov ukončilo liečbu HHI v dôsledku intolerancie a 6 % (3/54) ukončilo liečbu len v dôsledku nedostatočnej odpovede. Skúšajúci si mohli zvoliť viac než jeden dôvod na ukončenie predchádzajúcej liečby HHI pre konkrétneho pacienta. Výsledky účinnosti sú uvedené v tabuľke 5. Tabuľka 5: Výsledky účinnosti zo Štúdie 1620 s lokálne pokročilým a metastatickým bazocelulárnym karcinómom Koncové ukazovatele účinnosti laBCC cemiplimab 350 mg každé3 týždne mBCCcemiplimab 350 mg každé3 týždne N = 84 N = 54 ICR ICR Najlepšia celková odpoveď (BOR, best overall response,) a, b, c Miera objektívnej odpovede (ORR: CR+ PR) (95% IS) 27 (32,1 %)(22,4; 43,2) 12 (22,2 %)(12,0; 35,6) Miera kompletnej odpovede (CR) d (95% IS) 6 (7,1 %)(2,7; 14,9) 1 (1,9 %)(0,0; 9,9) Miera čiastočnej odpovede (PR) 21 (25,0 %) 11 (20,4 %) Miera progresívneho ochorenia (PD) 9 (10,7 %) 16 (29,6 %) Trvanie odpovede (DOR) N = 27 pacientov s odpoveďou N = 12 pacientov s odpoveďou Medián e (mesiace)(95% IS) NR(15,5; NE) 16,7(9,8; NE) Rozsah (pozorovaný) (mesiace) 2,1 – 36,8+ 9.0 – 25,8+ Pacienti s DOR ≥6 mesiacov, % e (95% IS) 88,5 %(68,4; 96,1) 100,0 %(100; 100) Čas do odpovede (TTR) N = 27 pacientov s odpoveďou N = 12 pacientov s odpoveďou Medián (mesiace)(rozsah) 4,3(2,1 – 21,4) 3,1(2,0 – 10,5) IS: interval spoľahlivosti; +: označuje prebiehajúce pri poslednom posúdení; ICR: nezávislá centrálna kontrola; NR: nedosiahlo sa; NE: nie je možné posúdiť a. Medián trvania následného sledovania: laBCC: 15,9 mesiaca, mBCC: 8,4 mesiaca b. Zahŕňa 2 pacientov s laBCC, ktorí splnili kritériá pre zaradenie len na základe „maximálne stabilného ochorenia (SD) po 9 mesiacoch liečby HHI“. Výsledky BOR podľa ICR boli SD u 1 pacienta a NE u 1 pacienta. c. Zahŕňa 3 pacientov s mBCC, ktorí splnili kritériá pre zaradenie len na základe „maximálne SD po 9 mesiacoch liečby HHI“. Výsledky BOR podľa ICR boli PR u 1 pacienta a SD u 2 pacientov. d. Pacienti s lokálne pokročilým BCC v Štúdii 1620 vyžadovali biopsiu na potvrdenie kompletnej odpovede. e. Na základe Kaplanových-Meierových odhadov. Účinnosť a stav PD-L1 Pozorovala sa klinická aktivita bez ohľadu na stav expresie PD-L1 v nádore. NSCLC Prvá línia liečby NSCLC cemiplimabom podávaným ako monoterapia Účinnosť a bezpečnosť cemiplimabu v porovnaní s chemoterapiou obsahujúcou platinový dublet u pacientov s lokálne pokročilým NSCLC, ktorí neboli kandidátmi na definitívnu chemoradiáciu, alebo s metastatickým NSCLC, ktorí mali expresiu PD-L1 v nádore ≥50 % s použitím testu PD-L1 IHC 22C3 pharmDx, sa hodnotili v Štúdii 1624, randomizovanej, nezaslepenej, multicentrickej štúdii. Celkovo bolo zaradených 710 pacientov. Zo štúdie boli vylúčení pacienti s genomickými nádorovými aberáciami EGFR, ALK alebo ROS1, s PS ECOG ≥2, s ochoreniami, ktoré vyžadovali systémovú imunosupresiu, s nekontrolovanou infekciou vírusom hepatitídy B alebo hepatitídy C alebo HIV, s anamnézou intersticiálneho ochorenia pľúc, ktorí nikdy neboli fajčiarmi alebo ktorí mali autoimunitné ochorenie, ktoré vyžadovalo systémovú liečbu v priebehu 2 rokov pred liečbou. Liečba metastáz v mozgu bola povolená a pacienti mohli byť zaradení, ak boli primerane liečení a z neurologického hľadiska sa vrátili na východiskovú úroveň aspoň 2 týždne pred randomizáciou. Rádiologické potvrdenie stability alebo odpovede sa nevyžadovalo. Randomizácia bola stratifikovaná podľa histológie (neskvamózny alebo skvamózny) a geografickej oblasti (Európa, Ázia alebo zvyšok sveta). Pacienti boli randomizovaní (1 : 1) na podávanie 350 mg cemiplimabu intravenózne každé 3 týždne počas maximálne 108 týždňov alebo nasledujúcich chemoterapeutických režimov obsahujúcich platinový dublet podľa voľby skúšajúceho počas 4 až 6 cyklov: paklitaxel + cisplatina alebo karboplatina; gemcitabín + cisplatina alebo karboplatina; alebo pemetrexed + cisplatina alebo karboplatina, po ktorých nasledovala voliteľná udržiavacia liečba pemetrexedom (tento režim sa neodporúčal pre pacientov so skvamóznym NSCLC). Liečba cemiplimabom pokračovala až do progresie ochorenia definovanej podľa RECIST 1.1, neprijateľnej toxicity alebo maximálne po dobu 108 týždňov. Pacienti, u ktorých došlo k progresii ochorenia pri liečbe cemiplimabom definovanej na základe RECIST 1.1 podľa posúdenia nezávislým kontrolným výborom (IRC), mohli pokračovať v liečbe cemiplimabom s pridaním 4 cyklov histologicky špecifickej chemoterapie, až kým sa nepozorovala ďalšia progresia. Pacienti, u ktorých došlo k progresii ochorenia pri liečbe chemoterapiou definovanej na základe RECIST 1.1 podľa posúdenia IRC, mohli dostávať liečbu cemiplimabom až do ďalšej progresie, neprijateľnej toxicity alebo maximálne po dobu 108 týždňov. Z 203 pacientov randomizovaných na podávanie chemoterapie, u ktorých došlo k progresii ochorenia definovanej na základe RECIST 1.1 podľa posúdenia IRC, 150 (73,9 %) pacientov prešlo na liečbu cemiplimabom. Posúdenie stavu nádoru sa vykonávalo každých 9 týždňov. Primárnymi koncovými ukazovateľmi účinnosti boli celkové prežívanie (OS) a prežívanie bez progresie (PFS) podľa posúdenia zaslepeným IRC s použitím RECIST 1.1. Kľúčovým sekundárnym koncovým ukazovateľom bola miera objektívnej odpovede (ORR). U 710 pacientov boli východiskové charakteristiky: medián veku 63 rokov (45 % malo 65 rokov alebo viac), 85 % boli muži, 86 % boli belosi, skóre výkonnosti ECOG 0 u 27 % pacientov a skóre 1 u 73 % pacientov a 12 % s anamnézou metastáz v mozgu. Charakteristiky ochorenia boli: lokálne pokročilý (16 %), metastatický (84 %), skvamózny (44 %) a neskvamózny (56 %). V štúdii sa preukázalo štatisticky významné zlepšenie OS pacientov randomizovaných na liečbu cemiplimabom v porovnaní s chemoterapiou. Výsledky účinnosti sú uvedené v tabuľke 6, na obrázku 2 a na obrázku 3. Tabuľka 6: Výsledky účinnosti zo Štúdie 1624 s nemalobunkovým karcinómom pľúc Koncové ukazovatele účinnosti a Cemiplimab350 mg každé 3 týždneN = 356 ChemoterapiaN = 354 Celkové prežívanie (OS) Úmrtia n (%) 108 (30,3) 141 (39,8) Medián v mesiacoch (95% IS) b 22,1 (17,7; NE) 14,3 (11,7; 19,2) Pomer rizík (95% IS) c 0,68 (0,53; 0,87) Hodnota p d 0,0022 Miera OS po 12 mesiacoch (95% IS) b 70 % (64, 75) 56 % (49, 62) Prežívanie bez progresie (PFS) Udalosti n (%) 201 (56,5) 262 (74,0) Medián v mesiacoch (95% IS) b 6,2 (4,5; 8,3) 5,6 (4,5; 6,1) Pomer rizík (95% IS) c 0,59 (0,49; 0,72) Miera PFS po 12 mesiacoch (95% IS) b 38 % (32; 44) 7 % (4; 11) Miera objektívnej odpovede (%) e Miera objektívnej odpovede (ORR) (95% IS) 36,5 (31,5; 41,8) 20,6 (16,5; 25,2) Miera kompletnej odpovede (CR) 3,1 0,8 Miera čiastočnej odpovede (PR) 33,4 19,8 Trvanie odpovede N = 130 pacientovs odpoveďou N = 73 pacientovs odpoveďou Medián (mesiace) b 21,0 6,0 Rozsah (mesiace) (1,9 +, 23,3+) (1,3+, 16,5+) Pacienti s pozorovanou DOR ≥6 mesiacov, % 69 % 41 % IS: interval spoľahlivosti; NE: nie je možné posúdiť; +: Pokračujúca odpoveď a. Medián trvania následného sledovania: cemiplimab: 13,1 mesiaca; chemoterapia: 13,1 mesiaca b. Na základe Kaplanových-Meierových odhadov c. Na základe stratifikovaného modelu proporcionality rizík d. Na základe dvojstrannej hodnoty p e. Na základe Clopperovho-Pearsonovho presného intervalu spoľahlivosti Obrázok 2: OS v Štúdii 1 624 pri NSCLC Obrázok 3: PFS v Štúdii 1 624 pri NSCLC Prvá línia liečby NSCLC cemiplimabom v kombinácii s chemoterapiou na báze platiny Účinnosť a bezpečnosť cemiplimabu v kombinácii s chemoterapiou na báze platiny sa hodnotili v Štúdii 16113, randomizovanom, multicentrickom, dvojito zaslepenom, aktívne kontrolovanom štúdii so 466 pacientmi s lokálne pokročilým NSCLC, ktorí neboli kandidátmi na definitívnu chemoradiáciu, alebo s metastatickým NSCLC bez ohľadu na stav expresie PD-L1 v nádore, a ktorí predtým nedostávali systémovú liečbu metastatického NSCLC. Na zaradenie do Štúdie 16113 nebolo povinné testovanie genomických nádorových aberácií iných ako EGFR, ALK alebo ROS1. Pacienti s EGFR, ALK alebo ROS1 genomickými nádorovými aberáciami, zdravotným stavom, ktorý si vyžadoval imunosupresívnu systémovú liečbu, aktívnou infekciou hepatitídy B alebo hepatitídy C, nekontrolovaným HIV alebo prebiehajúcim alebo nedávnym autoimunitným ochorením, ktoré si vyžadovalo systémovú liečbu, neboli zaradení. Pacienti s metastázami v mozgu v anamnéze boli zaradení, ak boli predtým adekvátne liečení a z neurologického hľadiska sa vrátili na východiskové hodnoty minimálne 2 týždne pred randomizáciou. Nevyžadovalo sa rádiologické potvrdenie stability ani odpovede na liečbu. Randomizácia bola stratifikovaná na základe histológie (neskvamózny alebo skvamózny) a expresie PD-L1 (<1 % alebo 1 % až 49 % alebo ≥50 %) na základe VENTANA PD-L1 (SP263) testu. Pacienti boli randomizovaní (2 : 1) na intravenózne podávanie cemiplimabu v dávke 350 mg každé 3 týždne počas 108 týždňov a chemoterapie na báze platiny každé 3 týždne počas 4 cyklov, alebo intravenózneho placeba každé 3 týždne počas 108 týždňov a chemoterapie na báze platiny každé 3 týždne počas 4 cyklov. Liečba cemiplimabom alebo placebom pokračovala až do progresie ochorenia definovanej podľa RECIST 1.1, neprijateľnej toxicity alebo až do 108 týždňov. Liečba chemoterapiou sa podávala počas 4 cyklov, po ktorej nasledovala udržiavacia liečba pemetrexedom podľa klinickej indikácie, alebo až do progresie ochorenia definovanej podľa RECIST 1.1 alebo neprijateľnej toxicity. Chemoterapia v Štúdii 16113 pozostávala z karboplatiny alebo cisplatiny v kombinácii s paklitaxelom alebo pemetrexedom s povinnou udržiavacou liečbou pre režimy s pemetrexedom. Hodnotenie stavu nádoru sa vykonalo každých 9 týždňov začínajúc 9. týždňom počas 1. roku a každých 12 týždňov začínajúc 55. týždňom počas 2. roku. Primárnym koncovým ukazovateľom účinnosti bolo celkové prežívanie (OS). Kľúčovými sekundárnymi ukazovateľmi hodnotenými zaslepeným IRC pomocou RECIST 1.1 boli prežívanie bez progresie (PFS) a miera objektívnej odpovede (ORR). Zo 466 pacientov malo 327 (70 %) nádory exprimúce PD-L1 (vo ≥1 % nádorových buniek). Z nich bolo 217 pacientov v skupine s cemiplimabom a chemoterapiou a 110 pacientov bolo v skupine s placebom a chemoterapiou. Východiskové charakteristiky u 327 pacientov s nádormi exprimúcimi PD-L1 vo ≥1 % nádorových buniek boli: medián veku 62 rokov (38 % malo 65 rokov alebo boli starší), 83 % mužov, 87 % boli belosi, 16 % malo skóre výkonnosti ECOG 0 a 83 % malo skóre výkonnosti ECOG 1, 6 % malo metastázy v mozgu v anamnéze, 51 % pacientov boli fajčiari, 34 % boli bývalí fajčiari a 15 % nikdy nefajčilo (menej ako 100 cigariet počas života). Charakteristiky ochorenia boli lokálne pokročilé (14 %), metastatické (86 %), skvamózna histológia (45 %) a neskvamózna histológia (55 %). V primárnej analýze v celkovej populácii s mediánom trvania následného sledovania 16,4 mesiaca štúdia preukázala štatisticky významné zlepšenie OS u pacientov randomizovaných na cemiplimab v kombinácii s chemoterapiou v porovnaní s placebom v kombinácii s chemoterapiou. Výsledky účinnosti u pacientov, ktorých nádory exprimovali PD-L1 ≥1 %, sú uvedené v tabuľke 7, obrázku 4 a obrázku 5. Tabuľka 7: Výsledky účinnosti zo Štúdie 16113 s nemalobunkovým karcinómom pľúc (pacienti s expresiou PD-L1 ≥1 %) a Koncové ukazovatele a Cemiplimab achemoterapiaN = 217 Placebo a chemoterapiaN = 110 Celkové prežívanie (OS) Úmrtia, n (%) 78 (35,9) 55 (50,0) Medián v mesiacoch (95% IS) b 21,9 (17,3; NE) 12,6 (10,3; 16,4) Pomer rizík (95% IS) c 0,55 (0,39; 0,78) Prežívanie bez progresie (PFS) Udalosti, n (%) 134 (61,8) 86 (78,2) Medián v mesiacoch (95% IS) b 8,5 (6,7; 10,7) 5,5 (4,3; 6,2) Miera rizika (95% IS) c 0,48 (0,36; 0,63) Miera objektívnej odpovede (ORR) (%) ORR (95% IS) d 47,9 (41,1; 54,8) 22,7 (15,3; 31,7) Miera kompletnej odpovede (CR) 2,8 0 Miera čiastočnej odpovede (PR) 45,2 22,7 Trvanie odpovede (DOR) Medián v mesiacochb (rozsah) 15,6 (1,7; 18,7+) 4,9 (1,9; 18,8+) IS: interval spoľahlivosti, NE: nie je možné posúdiť, +: pretrvávajúca odpoveď (koniec analýzy údajov – 14. jún 2021) a. Medián dĺžky trvania následného sledovania: cemiplimab a chemoterapia: 15,9 mesiaca, placebo a chemoterapia: 16,1 mesiaca b. Na základe Kaplanovej-Meierovej metódy c. Na základe stratifikovaného proporcionálneho modelu rizík d. Clopperov-Pearsonov presný interval spoľahlivosti Pacienti, ktorých nádory exprimovali PD-L1 ≥1 %, randomizovaní do skupiny s cemiplimabom v kombinácii s chemoterapiou, s mediánom trvania následného sledovania 27,9 mesiacov, v čase vopred špecifikovanej finálnej analýzy naďalej preukazovali klinicky významný prínos v prežívaní a prežívaní bez progresie v porovnaní s pacientmi, ktorým bola podávaná samotná chemoterapia. (95% IS) Obrázok 4: OS v Štúdii 16113 s NSCLC (pacienti s expresiou PD-L1 ≥1 %) – (finálna analýza) a a. Na základe finálnej analýzy OS (koniec analýzy údajov: 14. jún 2022) Obrázok 5: PFS v Štúdii 16113 s NSCLC (pacienti s expresiou PD-L1 ≥1 %) – (finálna (95% IS) analýza) a a. Na základe finálnej analýzy PFS (koniec analýzy údajov: 14. jún 2022) Karcinóm krčka maternice Účinnosť a bezpečnosť cemiplimabu sa hodnotili u pacientok s rekurentným alebo metastatickým karcinómom krčka maternice, u ktorých došlo k progresii nádoru počas alebo po chemoterapii na báze platiny s bevacizumabom alebo bez neho v rámci Štúdie 1676, randomizovanej, nezaslepenej, multicentrickej štúdie. Pacientky boli zaradené do štúdie bez ohľadu na stav expresie PD-L1 v nádore. Pacientky s autoimunitným ochorením, ktoré si vyžadovalo systémovú liečbu imunosupresívami v priebehu 5 rokov a s predchádzajúcou liečbou anti-PD-1/PD-L1, boli zo štúdie vylúčené. Stratifikačnými faktormi analýzy účinnosti boli geografická oblasť (Severná Amerika, Ázia, zvyšok sveta) a histológia [skvamocelulárny histologický podtyp (SCC, squamous cell carcinoma), histologický podtyp adenokarcinóm/adenoskvamózny karcinóm (AC, adenocarcinoma)]. Randomizácia bola stratifikovaná aj podľa toho, či sa pacientky predtým liečili bevacizumabom alebo nie, a podľa ich výkonnostného stavu ECOG. Pacientky boli randomizované (1 : 1) na intravenózne podávanie cemiplimabu v dávke 350 mg každé 3 týždne alebo na intravenózne podávanie chemoterapie podľa výberu skúšajúceho z možností pemetrexed, topotekán, irinotekán, gemcitabín alebo vinorelbín počas až 96 týždňov. Liečba pokračovala až do progresie ochorenia, neprijateľnej toxicity alebo ukončenia plánovanej liečby. Hodnotenia nádorov sa vykonali každých 6 týždňov počas prvých 24 týždňov a potom každých 12 týždňov. Primárnym koncovým ukazovateľom účinnosti bolo OS pri SCC, po ktorom nasledovala celková populácia. Sekundárne koncové ukazovatele zahŕňali PFS, ORR podľa RECIST 1.1 a DOR podľa hodnotenia skúšajúceho. Medián veku bol 51 rokov (22 až 87 rokov); 63 % boli belošky, 29 % Aziatky, 3,5 % černošky; 49 % dostalo predchádzajúcu liečbu bevacizumabom, 47 % malo ECOG PS 0 a 53 % malo ECOG PS 1; 78 % malo SCC a 22 % malo AC, 94 % malo metastatické ochorenie; 57 % absolvovalo 1 predchádzajúcu líniu liečby rekurentných alebo metastatických karcinómov a 43 % absolvovalo >1 predchádzajúcu líniu liečby v rekurentných alebo metastatických karcinómov. V celkovej populácii bol medián dĺžky následného sledovania pre primárnu analýzu 18,2 mesiaca. V porovnaní s chemoterapiou cemiplimab preukázal štatisticky významné zlepšenie OS pri SCC aj v celkovej populácii. Výsledky účinnosti sú uvedené v tabuľke 8, obrázku 6 a obrázku 7. Tabuľka 8: Výsledky účinnosti zo Štúdie 1676 s karcinómom krčka maternice Skvamocelulárny histologický podtyp(SCC) (N = 477) Celková populácia (N = 608) Koncové ukazovatele účinnosti Cemiplimab v dávke 350 mgkaždé 3 týždne(n = 239) Chemoterapia(n = 238) Cemiplimab v dávke 350 mg každé 3 týždne(n = 304) Chemoterapia(n = 304) Celkové prežívanie (OS) a Úmrtia, n (%) 143 (59,8 %) 161 (67,6 %) 184 (60,5 %) 211 (69,4 %) Medián v mesiacoch (95% IS) b 11,1(9,2; 13,4) 8,8(7,6; 9,8) 12,0(10,3; 13,5) 8,5(7,5; 9,6) Miera rizika (95% IS) c 0,73(0,58; 0,91) 0,69(0,56; 0,84) p-hodnota d 0,00306 0,00011 Prežívanie bez progresie (PFS) a Udalosti, n(%) 197 (82,4 %) 214 (89,9 %) 253 (83,2 %) 269 (88,5 %) Medián v mesiacoch (95% IS) b 2,8(2,6; 4,0) 2,9(2,7; 3,9) 2,8(2,6; 3,9) 2,9(2,7; 3,4) Miera rizika (95% IS) c 0,71 (0,58; 0,86) 0,75 (0,62; 0,89) p-hodnota d 0,00026 0,00048 Miera objektívnej odpovede (ORR) (%) a ORR(95% IS) e 17,6(13,0; 23,0) 6,7(3,9; 10,7) 16,4(12,5; 21,1) 6,3(3,8; 9,6) Trvanie odpovede (DOR) a N = 42 N = 16 N = 50 N = 19 Medián (v mesiacoch) b (95% IS) 16,4(12,4; NE) 6,9(4,2; 7,7) 16,4(12,4; NE) 6,9(5,1; 7,7) a. Medián následného sledovania: 18,2 mesiacov. (Ukončenie analýzy údajov: 4. január 2021) b. Na základe Kaplanových-Meierových odhadov. c. Na základe stratifikovaného proporcionálneho modelu rizík stratifikovaného pomocou typu histológie nádoru a geografického regiónu. d. Jednostranná p-hodnota na základe stratifikovaného proporcionálneho modelu rizík (cemiplimab v porovnaní s chemoterapiou). e. Na základe Clopperovho-Pearsonovho presného intervalu spoľahlivosti. V aktualizovanej analýze OS (ukončenie analýzy údajov 4. januára 2022) pri mediáne dĺžky následného sledovania 30,2 mesiacov cemiplimab v porovnaní s chemoterapiou preukázal pokračujúci prínos v prežívaní (Miera rizika (HR, hazard ratio): 0,66; 95% IS [0,55; 0,79]) (pozri obrázok 6). Obrázok 6: OS v Štúdii 1676 s rakovinou krčka maternice – celková populácia (aktualizovaná analýza) a a. Na základe výsledkov z aktualizovanej analýzy OS, ktorá sa vykonala jeden rok po primárnej analýze. Obrázok 7: PFS v Štúdii 1 676 s rakovinou krčka maternice – celková populácia (primárna analýza) Analýzy podskupiny: V analýze podskupiny celkového prežívania podľa histologického typu na základe aktualizovanej exploračnej analýzy OS, HR pre skupinu s SCC bola 0,69 (95% IS: 0,56; 0,85) a HR pre skupinu s AC bola 0,55 (95% IS: 0,36; 0,81). Vykonala sa prieskumná analýza podskupiny týkajúca sa prežívania podľa stavu expresie PD-L1 v nádorových bunkách (TC, tumour cell) použitím testu v klinickom štúdii (VENTANA PD-L1 SP263). Zo 608 zaradených pacientok malo 42 % pacientok vzorky, ktoré sa testovali na prítomnosť PD-L1. V týchto vzorkách bola prítomnosť PD-L1 ≥1 % u 64 % a u 36 % bola prítomnosť PD-L1 <1 %. V aktualizovanej prieskumnej analýze OS s mediánom dĺžky následného sledovania 30,2 mesiacov bola v skupine s PD-L1 ≥1 % HR na úrovni 0,70 (95% IS: 0,48; 1,01) a v skupine s PD-L1 <1 % bola HR na úrovni 0,85 (95% IS: 0,53; 1,36). Staršia populácia Monoterapia Z 1 281 pacientov liečených cemiplimabom podávaným v monoterapii v klinických štúdiách malo 52,2 % (669/1 281) menej než 65 rokov, 25,9 % (332/1 281) malo 65 až menej než 75 rokov a 21,9 % (280/1 281) malo 75 a viac rokov. Medzi staršími pacientmi a mladšími pacientmi neboli pozorované žiadne celkové rozdiely v účinnosti. Pozoroval sa trend vyššej frekvencie závažných nežiaducich udalostí a ukončenia liečby v dôsledku nežiaducich udalostí u pacientov vo veku 65 rokov a starších v porovnaní s pacientmi mladšími ako 65 rokov, ktorí sa liečili cemiplimabom podávaným v monoterapii. Kombinovaná liečba Z 312 pacientov liečených cemiplimabom v kombinácii s chemoterapiou malo 59 % (184/312) menej než 65 rokov, 35,3 % (110/312) malo 65 až menej než 75 rokov a 5,8 % (18/312) malo 75 a viac rokov. Medzi staršími pacientami a mladšími pacientmi liečenými cemiplimabom v kombinácii s chemoterapiou na báze platiny sa nepozorovali žiadne celkové rozdiely v bezpečnosti alebo účinnosti. Pediatrická populácia Účinnosť, bezpečnosť a farmakokinetika cemiplimabu sa hodnotili u 57 pediatrických a mladých dospelých pacientov s recidivujúcimi alebo refraktérnymi solídnymi nádormi a nádormi CNS, novo diagnostikovaným difúznym vnútorným pontínovým gliómom (DIPG, diffuse intrinsic pontine glioma), novo diagnostikovaným gliómom vysokého stupňa (HGG, high-grade glioma) alebo recidivujúcim HGG v štúdii 1690. Táto otvorená, multicentrická štúdia pozostávala z dvoch fáz, ktoré sa vykonávali paralelne: fázy 1 a fázy zameranej na účinnosť. Vo fáze 1 sa bezpečnosť a farmakokinetika cemiplimabu v monoterapii hodnotili u 25 pacientov (vo veku 0 až menej ako 18 rokov): 8 pacientov s recidivujúcimi alebo refraktérnymi solídnymi nádormi a 17 pacientov s recidivujúcimi alebo refraktérnymi nádormi CNS. Šestnásť pacientov so solídnymi nádormi alebo s nádormi CNS dostávalo dávku cemiplimabu 3 mg/kg každé 2 týždne a 9 pacientov s nádormi CNS dostávalo dávku cemiplimabu 4,5 mg/kg každé 2 týždne. Vo fáze zameranej na účinnosť sa účinnosť a bezpečnosť cemiplimabu v kombinácii s rádioterapiou hodnotili u 32 pacientov (vo veku 3 až 25 rokov) s nádormi CNS: 11 pacientov s novo diagnostikovaným DIPG, 12 pacientov s novo diagnostikovaným HGG a 9 pacientov s recidivujúcim HGG. Všetci pacienti vo veku 12 rokov a starší dostávali dávku cemiplimabu 3 mg/kg a pacienti vo veku od 3 rokov do menej ako 12 rokov dostávali dávku cemiplimabu 4,5 mg/kg každé 2 týždne. Cemiplimab sa podával formou 30-minútovej intravenóznej infúzie. Účinnosť cemiplimabu v kombinácii s rádioterapiou nebola stanovená v skúmaných populáciách, pretože sa nepreukázalo zlepšenie v OS ani PFS oproti historickým údajom. Neboli identifikované žiadne nové riziká ani bezpečnostné signály.