Lokelma 10 g Prášok na perorálnu suspenziu

Farmakoterapeutická skupina: Všetky ostatné liečivá; Liečivá na terapiu hyperkaliémie a hyperfosfatémie, ATC kód: V03AE10 Mechanizmus účinku Hydrát sodno-zirkoničitej soli (3:2:1) kyseliny kremičitej je nevstrebávajúci sa, nepolymérny anorganický prášok s uniformnou mikropórovitou štruktúrou, ktorý prednostne zachytáva draslík výmenou za vodíkové a sodíkové katióny. Hydrát sodno-zirkoničitej soli (3:2:1) kyseliny kremičitej je in vitro vysoko selektívny voči draslíkovým iónom, dokonca aj v prítomnosti iných katiónov, ako sú vápnik a horčík. Hydrát sodno-zirkoničitej soli (3:2:1) kyseliny kremičitej zachytáva draslík pozdĺž celého gastrointestinálneho traktu a znižuje koncentráciu voľného draslíka v lúmene gastrointestinálneho traktu, čím znižuje hladiny draslíka v sére a zvyšuje exkréciu draslíka stolicou a tak upravuje hyperkaliémiu. Farmakodynamické účinky Hydrát sodno-zirkoničitej soli (3:2:1) kyseliny kremičitej začína znižovať koncentrácie draslíka v sére už 1 hodinu po užití a normokaliémiu je možné dosiahnuť zvyčajne v priebehu 24 až 48 hodín. Hydrát sodno-zirkoničitej soli (3:2:1) kyseliny kremičitej neovplyvňuje koncentrácie vápnika alebo horčíka v sére, ani exkréciu sodíka močom. Medzi začiatočnými hladinami draslíka v sére a rozsahom účinku existuje úzka korelácia; pacienti s vyššími začiatočnými hladinami draslíka v sére dosahujú výraznejšie zníženia draslíka v sére. Zníženie exkrécie draslíka močom je dôsledkom zníženia koncentrácie draslíka v sére. V štúdii u zdravých osôb, ktorým bola podávaná Lokelma 5 g alebo 10 g jedenkrát denne počas štyroch dní, sprevádzali dávkovo závislé zníženie koncentrácie draslíka v sére a celkovú exkréciu draslíka močom priemerné zvýšenia exkrécie draslíka stolicou. Nepozorovali sa žiadne štatisticky významné zmeny exkrécie sodíka močom. Nevykonali sa žiadne štúdie skúmajúce farmakodynamiku pri podávaní hydrátu sodno-zirkoničitej soli (3:2:1) kyseliny kremičitej s jedlom alebo bez jedla. Preukázalo sa, že hydrát sodno-zirkoničitej soli (3:2:1) kyseliny kremičitej viaže aj amóniové ióny in vitro a in vivo, čím ich odstraňuje a zvyšuje hladiny uhličitanu v sére. U pacientov liečených Lokelmou došlo k zvýšeniu hladiny uhličitanu o 1,1 mmol/l pri 5 g jedenkrát denne, o 2,3 mmol/l pri 10 g jedenkrát denne a o 2,6 mmol/l pri 15 g jedenkrát denne v porovnaní s priemerným zvýšením o 0,6 mmol/l u pacientov dostávajúcich placebo. V prostredí, v ktorom iné faktory ovplyvňujúce renín a aldosterón neboli kontrolované, Lokelma preukázala dávkovo závislú zmenu priemerných hladín aldosterónu v sére (rozsah: -30 % až -31 %) v porovnaní so skupinou s placebom (+14 %). Nepozoroval sa žiadny účinok na systolický a diastolický krvný tlak. Pozorovali sa aj priemerné zníženia dusíka močoviny v krvi (BUN) v skupinách s 5 g (1,1 mg/dl) a 10 g (2,0 mg/dl) trikrát denne v porovnaní s malými priemernými zvýšeniami v skupinách s placebom (0,8 mg/dl) a nízkou dávkou hydrátu sodno-zirkoničitej soli (3:2:1) kyseliny kremičitej (0,3 mg/dl). Klinická účinnosť a bezpečnosť Účinky Lokelmy znižujúce hladinu draslíka sa preukázali v troch randomizovaných, dvojito zaslepených, placebom kontrolovaných skúšaniach u pacientov s hyperkaliémiou. Vo všetkých troch štúdiách sa sledoval počiatočný účinok Lokelmy na korekciu hyperkaliémie počas 48 hodín a v dvoch štúdiách sa skúmalo aj udržiavanie dosiahnutej normokaliémie. Štúdie udržiavacej fázy zahŕňali pacientov s chronickým ochorením obličiek (58 %), srdcovým zlyhávaním (10 %), diabetes mellitus (62 %) a pacientov liečených inhibítormi RAAS (68 %). Okrem toho sa v dvoch otvorených štúdiách udržiavacej fázy sledovala dlhodobá bezpečnosť Lokelmy. Týchto päť štúdií zahŕňalo 1 760 pacientov, ktorým boli podané dávky Lokelmy; z toho 507 s expozíciou aspoň po dobu 360 dní. Navyše, účinnosť a bezpečnosť Lokelmy sa skúmala v dvojito zaslepenom, placebom kontrolovanom skúšaní u 196 pacientov s hyperkaliémiou na chronickej hemodialýze, ktorí dostávali dávky Lokelmy po dobu 8 týždňov. V štúdiách Lokelma znížila hladinu draslíka v sére a viedla k udržaniu normálnych hladín draslíka v sére bez ohľadu na základnú príčinu hyperkaliémie, veku, pohlavia, rasy, komorbídneho ochorenia alebo súbežného užívania inhibítorov RAAS. Pacientom neboli nariadené žiadne stravovacie obmedzenia; pacienti boli poučení, aby pokračovali v ich bežnej strave bez akýchkoľvek špecifikovaných zmien. Štúdia 1 Dvojfázová, placebom kontrolovaná štúdia použitia počas korekčnej a udržiavacej fázy Dvojito zaslepené, randomizované, placebom kontrolované klinické skúšanie s dvoma časťami u 753 pacientov (medián veku 66 rokov, rozsah 22 až 93 rokov) s hyperkaliémiou (5 až ≤ 6,5 mmol/l, priemerná východisková hladina draslíka 5,3 mmol/l), ktoré zahŕňalo pacientov s chronickým ochorením obličiek, srdcovým zlyhávaním, diabetes mellitus a pacientov užívajúcich liečbu inhibítorom RAAS. Počas korekčnej fázy boli pacienti randomizovaní na užívanie Lokelmy (1,25 g, 2,5 g, 5 g alebo 10 g) alebo placeba, podávaných trikrát denne počas úvodných 48 hodín (tabuľka 2). Tabuľka 2. Korekčná fáza (štúdia 1): Percento normokaliemických osôb po 48 hodinách užívania Lokelmy Dávka Lokelmy (trikrát denne) Placebo 1,25 g 2,5 g 5 g 10 g N 158 154 141 157 143 Východisková hladina draslíka v sére, 5,3 5,4 5,4 5,3 5,3 mmol/lNormokaliemickí po 48 hodinách, % 48 51 68 78 86 p-hodnota oproti placebu NS < 0,001 < 0,001 < 0,001 NS: nevýznamné Lokelma 10 g podávaná trikrát denne znížila hladinu draslíka v sére po 48 hodinách o 0,7 mmol/l (p < 0,001 oproti placebu); štatisticky významné 14% zníženie hladiny draslíka sa pozorovalo 1 hodinu po prvej dávke. Pacienti s vyššími začiatočnými hladinami draslíka mali výraznejšiu odpoveď na liečbu Lokelmou. Pacienti s hladinami draslíka pred liečbou viac ako 5,5 mmol/l (priemerná východisková hodnota 5,8 mmol/l) zaznamenali po 48 hodinách priemerný pokles o 1,1 mmol/l, zatiaľ čo pacienti so začiatočnými hladinami draslíka na úrovni alebo menej ako 5,3 mmol/l dosiahli pri najvyššej dávke priemerný pokles o 0,6 mmol/l. Pacienti, ktorí dosiahli normokaliémiu po užívaní Lokelmy počas korekčnej fázy boli opätovne randomizovaní na užívanie placeba jedenkrát denne alebo rovnakej hladiny dávky Lokelmy, ktorú užívali trikrát denne počas korekčnej fázy, jedenkrát denne (tabuľka 3). Tabuľka 3. Udržiavacia fáza (12 dní, štúdia 1): Priemerný počet normokaliemických dní Liečba v udržiavacej fáze (jedenkrát denne) Placebo Lokelma p-hodnota oproti placebu Dávka Lokelmy v korekčnej fáze n Dni n Dni 1,25 g trikrát denne 41 7,6 49 7,2 NS 2,5 g trikrát denne 46 6,2 54 8,6 0,008 5 g trikrát denne 68 6,0 64 9,0 0,001 10 g trikrát denne 61 8,2 63 10,2 0,005 NS: nevýznamné Na konci udržiavacieho obdobia, keď sa Lokelma už nepodávala, sa priemerné hladiny draslíka zvýšili na takmer východiskové hladiny. Štúdia 2 Viacfázová, placebom kontrolovaná štúdia udržiavacej fázy s následnou otvorenou fázou V korekčnej fáze štúdie dostalo 258 pacientov s hyperkaliémiou (východiskový priemer 5,6; rozsah 4,1 – 7,2 mmol/l) 10 g Lokelmy podávanej trikrát denne počas 48 hodín. Zníženia hladiny draslíka sa pozorovali 1 hodinu po prvej dávke 10 g Lokelmy. Medián času na dosiahnutie normokaliémie bol 2,2 hodín, pričom 66 % pacientov dosiahlo normokaliémiu po 24 hodinách a 88 % po 48 hodinách. Odpovede boli výraznejšie u pacientov s ťažšou hyperkaliémiou; hladina draslíka v sére klesla u pacientov s východiskovou hladinou draslíka v sére < 5,5 mmol/l o 0,8 mmol/l, u pacientov s východiskovou hladinou draslíka v sére 5,5 – 5,9 mmol/l o 1,2 mmol/l a u pacientov s východiskovou hladinou draslíka v sére ≥ 6 mmol/l o 1,5 mmol/l. Pacienti, ktorí dosiahli normokaliémiu (hladiny draslíka medzi 3,5 a 5 mmol/l) boli randomizovaní dvojito zaslepeným spôsobom na užívanie jednej z troch hladín dávky Lokelmy [5 g (n=45), 10 g (n=51) alebo 15 g (n=56)] alebo užívanie placeba (n=85), podávaných jedenkrát denne počas 28 dní (dvojito zaslepená randomizovaná fáza vysadenia liečby). Podiel osôb s priemernou hladinou draslíka v sére < 5,1 mmol/l od 8. do 29. dňa štúdie (trojtýždňové obdobie) bol v porovnaní s placebom (46 %) vyšší pri dávkach Lokelmy 5 g, 10 g a 15 g jedenkrát denne (80 %, 90 % a 94 %, v uvedenom poradí). V skupinách s 5 g, 10 g, 15 g Lokelmy jedenkrát denne a placebom bol podiel osôb s priemerným znížením hladiny draslíka v sére o 0,77 mmol/l 71 %, o 1,10 mmol/l 76 %, o 1,19 mmol/l 85 % a o 0,44 mmol/l 48 %. Výsledky udržiavacej fázy (otvorená) s titráciou dávky Lokelmy: 123 pacientov vstúpilo do 11-mesačnej otvorenej fázy. Podiel osôb s priemernou hladinou draslíka v sére ≤ 5,1 mmol/l bol 88 %, priemerná hladina draslíka v sére bola 4,66 mmol/l a podiel meraní hladiny draslíka v sére s hodnotou do 3,5 mmol/l bol menej ako 1 %, s hodnotu medzi 3,5 a 5,1 mmol/l bol 77 % a s hodnotou medzi 3,5 a 5,5 mmol/l bol 93 % bez ohľadu na faktory, ktoré môžu ovplyvniť hladinu draslíka v sére. Liečba bola ukončená pri výstupe zo štúdie (365. deň). Kaplanove-Meierove odhady času do relapsu počas udržiavacej fázy preukázali závislosť času do relapsu od dávky s mediánom času pri 5 g dávke v rozmedzí 4 až 21 dní, v závislosti od východiskových hodnôt draslíka v sére. Hladiny draslíka v sére sa majú počas liečby pravidelne sledovať a dávka Lokelmy sa má titrovať tak, ako je uvedené v časti 4.2. Obrázok 1 znázorňuje priemerný draslík v sére počas korekčnej a udržiavacej fázy štúdie. Priemerná sérová hladina draslíka s 95 % IS (mmol/l) Obrázok 1. Korekčná a udržiavacia fáza (štúdia 2): priemerný draslík v sére v priebehu času s 95 % IS 10g* Placebo 10 g 5g 15g Titrovaná dávka Bez liečby Korekčná fáza (hodiny) Udržiavacia fáza s fixnou dávkou (dni) Exit Udržiavacia fáza s titráciou dávky (dni) EOS Exit=posledná návšteva v priebehu 1 dňa po poslednej dávke; EOS (End of study)=koniec štúdie (7 dní +/- 1 deň po poslednej dávke) *Podávané trikrát denne Štúdia 3 Štúdia u pacientov s chronickým ochorením obličiek s hyperkaliémiou Táto štúdia bola dvojito zaslepená, placebom kontrolovaná štúdia s eskaláciou dávky u 90 pacientov (60 pacientov užívajúcich Lokelmu; 30 kontrol) s východiskovým eGFR medzi 30 – 60 ml/min/1,73 m 2 a hyperkaliémiou (východisková hladina draslíka v sére 5,2 mmol/l, rozsah 4,6 – 6 mmol/l). Pacienti boli randomizovaní na užívanie eskalujúcich dávok Lokelmy (0,3 g, 3 g a 10 g) alebo placeba, podávaných trikrát denne spolu s jedlom počas dvoch až štyroch dní. Primárnym ukazovateľom bola rýchlosť zmeny hladiny draslíka v sére oproti východiskovej hodnote v priebehu úvodných 2 dní liečby. Skúšanie dosiahlo primárny ukazovateľ účinnosti pri dávkach Lokelmy 3 g a 10 g v porovnaní s placebom. Lokelma v dávke 10 g viedla k priemernému maximálnemu zníženiu o 0,92 mmol/l a v dávke 3 g k priemernému maximálnemu zníženiu o 0,43 mmol/l. Dvadsaťštyrihodinové odbery moču preukázali, že Lokelma znížila exkréciu draslíka močom oproti východiskovej hodnote o 15,8 mmol/24 h v porovnaní so zvýšením u placeba o 8,9 mmol/24 h (p <0,001). Exkrécia sodíka bola v porovnaní s placebom nezmenená (10 g, zvýšenie o 25,4 mmol/24 h v porovnaní so zvýšením u placeba o 36,9 mmol/24 h (NS)). Štúdia 4 Dvojfázová, multicentrická, viacdávková otvorená štúdia bezpečnosti a účinnosti Dlhodobé (až do 12 mesiacov) účinky Lokelmy sa hodnotili v tejto štúdii u 751 jedincov s hyperkaliémiou (východiskový priemer 5,59 mmol/l, rozmedzie 4,3 – 7,6 mmol/l). Komorbidné stavy zahŕňali chronické ochorenie obličiek (65 %), diabetes mellitus (64 %), srdcové zlyhanie (15 %) a hypertenziu (83 %). Použitie diuretík sa zaznamenalo u 51 % jedincov, použitie inhibítorov RAAS u 70 % jedincov. V korekčnej fáze sa 10 g Lokelmy podávalo trikrát denne minimálne 24 hodín a až 72 hodín. Jedinci, ktorí dosiahli normokaliémiu (3,5 – 5,0 mmol/l vrátane) v priebehu 72 hodín, vstúpili do udržiavacej fázy štúdie. Všetci jedinci v udržiavacej fáze dostávali Lokelmu v úvodnej dávke 5 g jedenkrát denne, ktorá sa mohla zvýšiť v prírastkoch o 5 g jedenkrát denne (na maximálne 15 g jedenkrát denne) alebo znížiť (na minimálne 5 g každý druhý deň) na základe titračného režimu. Normokaliémia sa dosiahla u 494/748 (66 %), 563/748 (75 %) a 583/748 (78 %) jedincov po 24, 48 a 72 hodinách dávkovania v korekčnej fáze s priemerným poklesom sérového draslíka o 0,81 mmol/l, 1,02 mmol/l a 1,10 mmol/l po 24 (n=748), 48 (n=104) a 72 (n=28) hodinách, v uvedenom poradí. Normokaliémia závisela od východiskovej koncentrácie draslíka, pričom jedinci s najvyššími východiskovými sérovými koncentráciami draslíka mali najvýraznejší pokles po nasadení skúmaného lieku, ale s najnižším podielom jedincov, ktorí dosiahli normokaliémiu. Stodvadsaťšesť pacientov malo východiskový draslík v sére ≥ 6,0 mmol/l (priemerný východiskový draslík 6,28 mmol/l). Títo jedinci mali na konci korekčnej fázy priemerný pokles o 1,37 mmol/l. Tabuľka 4. Korekčná fáza (štúdia 4): podiel jedincov so sérovými koncentráciami draslíka v rozmedzí 3,5 až 5,0 mmol/l vrátane, alebo v rozmedzí 3,5 až 5,5 mmol/l vrátane, podľa dňa korekčnej fázy - ITT populácia Lokelma 10 g trikrát denne (N=749) Korekčná fáza (KF) Sérový draslík 3,5 až 5,0 mmol/l, vrátane Sérový draslík 3,5 až 5,5 mmol/l, vrátane n/N Podiel 95 % IS n/N Podiel 95 % IS KF po 24 hodinách 494/748 0,660 0,625; 0,694 692/748 0,925 0,904; 0,943 KF po 48 hodinách 563/748 0,753 0,720; 0,783 732/748 0,979 0,965; 0,988 KF po 72 hodinách/posledná KF 583/748 0,779 0,748; 0,809 738/748 0,987 0,976; 0,994 Poznámka: Jeden pacient mal hodnotu po dávke, bolo to však deň po poslednej dávke. Preto bol pacient vhodný pre zaradenie do korekčnej fázy ITT populácie; časový bod bol však z analýzy vylúčený. Normokaliémia sa u pacientov udržala počas užívania lieku a priemerný sérový draslík sa po vysadení liečby zvýšil. Spomedzi pacientov, ktorí užívali inhibítory RAAS na začiatku liečby, 89% neprerušilo liečbu inhibítormi RAAS, 74% bolo schopných udržať si rovnakú dávku počas udržiavacej fázy a u tých pacientov, ktorí neužívali inhibítory RAAS na začiatku liečby, bolo 14% schopných nastúpiť na uvedenú liečbu. Počas udržiavacej fázy 75,6% jedincov si udržalo normokaliémiu napriek užívaniu inhibítorov RAAS. Obrázok 2 znázorňuje priemerný sérový draslík počas korekčnej a udržiavacej fázy štúdie. 10g Titrovaná dávka Bez liečby CPBL MPBL Exit EOS Korekčná fáza (hodiny) Udržiavacia fáza (dni) Sérová hladina draslíka s 95 % IS (mmol/l) Obrázok 2: Korekčná a udržiavacia fáza v 12-mesačnej otvorenej štúdii (štúdia 4) - priemerný sérový draslík v priebehu času s 95% IS CPBL (Correction Phase Baseline)=východisková hodnota v korekčnej fáze, MPBL (Maintenance Phase Baseline)=východisková hodnota v udržiavacej fáze Exit=posledná návšteva v priebehu 1 dňa po poslednej dávke; EOS (End of study)=koniec štúdie (7 dní +/- 1 deň po poslednej dávke) Štúdia 5 Randomizovaná, dvojito zaslepená, placebom kontrolovaná štúdia u pacientov na chronickej hemodialýze V tejto štúdii bolo randomizovaných 196 pacientov (priemerný vek 58 rokov, v rozmedzí 20 až 86 rokov) s terminálnym štádiom ochorenia obličiek na stabilnej hemodialýze počas minimálne 3 mesiacov a pretrvávajúcou hyperkaliémiou pred dialýzou na podávanie Lokelmy 5 g alebo placeba jedenkrát denne v dňoch bez dialýzy. Pri randomizácii boli priemerné hladiny draslíka v sére v skupine s Lokelmou 5,8 mmol/l (rozsah 4,2 – 7,3 mmol/l) a 5,9 mmol/l (rozsah 4,2 – 7,3 mmol/l) v skupine s placebom. Na dosiahnutie hladiny draslíka v sére pred dialýzou medzi 4,0 – 5,0 mmol/l počas obdobia úpravy dávky (úvodné 4 týždne) sa dávka mohla v týždenných intervaloch upraviť o prírastok predstavujúci 5 g až na dávku 15 g jedenkrát denne na základe stanovenia hladiny draslíka v sére pred dialýzou po LIDI. Dávka, ktorá sa dosiahla na konci obdobia jej úpravy, bola zachovaná v priebehu následného 4-týždňového obdobia hodnotenia. Na konci obdobia úpravy dávky užívalo 37 % pacientov Lokelmu v dávke 5 g, 43 % pacientov v dávke 10 g a 19 % pacientov v dávke 15 g. Podiel pacientov s odpoveďou definovaných ako osoby, u ktorých došlo k zachovaniu hladiny draslíka v sére pred dialýzou medzi 4,0 a 5,0 mmol/l počas minimálne 3 zo 4 dialýz po LIDI a ktorí v priebehu obdobia hodnotenia nedostávali záchrannú liečbu, bol v skupine s Lokelmou 41 % a 1 % v skupine s placebom (p < 0,001) (pozri obrázok 3). V post-hoc analýzach bol počet pacientov, ktorí mali hladinu draslíka v sére medzi 4,0 a 5,0 mmol/l po LIDI v rámci hodnoteného obdobia, vyšší v skupine s Lokelmou. 24 % pacientov v skupine s Lokelmou dosiahlo hladiny v rámci tohto rozsahu počas všetkých 4 návštev, v skupine s placebom žiadny pacient. Post-hoc analýza preukázala, že podiel pacientov, u ktorých došlo k zachovaniu hladiny draslíka v sére medzi 3,5 a 5,5 mmol/l počas minimálne 3 zo 4 dialýz po LIDI v priebehu obdobia hodnotenia bol v skupine s Lokelmou 70 % a 21 % v skupine s placebom. Na konci liečby bola priemerná hladina draslíka v sére po dialýze 3,6 mmol/l (rozsah 2,6 – 5,7 mmol/l) v skupine s Lokelmou a 3,9 mmol/l (rozsah 2,2 – 7,3 mmol/l) v skupine s placebom. Medzi skupinami s Lokelmou a placebom neboli žiadne rozdiely v interdialytickom prírastku telesnej hmotnosti (interdialytic weight gain, IDWG). Hodnota IDWG bola definovaná ako telesná hmotnosť pred dialýzou mínus telesná hmotnosť po dialýze v rámci predchádzajúcej dialyzačnej procedúry a stanovovala sa po LIDI. Sérová hladina draslíka s 95 % IS (mmol/l) Obrázok 3: Priemerné hladiny draslíka v sére pred dialýzou v priebehu času u pacientov na chronickej dialýze Lokelma Placebo Skríning (deň) Jedinci (n) Lokelma Placebo Úprava dávky (deň) Hodnotenie (deň) F/U (deň) F/U- obdobie sledovania Zobrazené chyby merania zodpovedajú 95 % intervalom spoľahlivosti. n = Počet pacientov, u ktorých nechýba stanovenie hladiny draslíka v rámci príslušnej návštevy. Štúdia 6 - PRIORITIZE HF Štúdia bola randomizovaná, dvojito zaslepená, placebom kontrolovaná s cieľom posúdiť, či liečebný režim obsahujúci Lokelmu umožní liečbe inhibítorom renín-angiotenzín-aldosterónového systému (Renin Angiotensin Aldosterone System Inhibitor, RAASi) zvýšenie na cieľové dávky po 3 mesiacoch v porovnaní s placebom u pacientov so srdcovým zlyhávaním a hyperkaliémiou alebo s vysokým rizikom vzniku hyperkaliémie. Primárnym koncovým ukazovateľom štúdie bol podiel osôb v nasledujúcich 4 kategóriách po 3 mesiacoch: Bez inhibítorov angiotenzín konvertujúceho enzýmu (Angiotensin Converting Enzyme Inhibitors, ACEi)/blokátora angiotenzínového receptora (ARB)/ blokátora angiotenzínového receptora/inhibítorov neprilyzínu (Angiotensin Receptor Blocker/Neprilysin Inhibitors, ARNI) alebo v nižšej ako je cieľová dávka a bez antagonistov mineralokortikoidného receptora (Mineralocorticoid Receptor Antagonist, MRA); ACEi/ARB/ARNI v cieľovej dávke a bez MRA; MRA v nižšej ako je cieľová dávka; MRA v cieľovej dávke. Pacienti so srdcovým zlyhávaním s triedou II-IV podľa klasifikácie NYHA (New York Heart Association) s ejekčnou frakciou ľavej komory (LVEF) ≤ 40 %, s odhadovanou rýchlosťou glomerulárnej filtrácie (eGFR) 20-59 ml/min/1,73 m 2 a hladinou draslíka v sére 4,0-5,5 mmol/l boli randomizovaní na podávanie Lokelmy alebo placeba (1:1) počas 3 mesiacov. Titrácia RAASi na odporúčané dávky bola podporovaná, ale nie povinná, a titrácia dávky Lokelmy alebo placeba sa vykonávala paralelne, aby sa zabránilo hyperkaliémii. Štúdia bola predčasne ukončená počas pandémie Covid-19 kvôli problémom s náborom a ťažkostiam s adekvátnym monitorovaním bezpečnosti, keď sa pacienti nemohli zúčastňovať na kontrolných návštevách štúdie a laboratórnych kontrolách. Výsledkom bolo 182 randomizovaných pacientov oproti plánovaným 280 pacientom. Predčasné ukončenie štúdie znemožňuje vyvodenie akýchkoľvek pevných záverov o primárnych a ďalších ukazovateľoch účinnosti. Štúdia 7 – REALIZE-K Bola to prospektívna, dvojito zaslepená, randomizovaná štúdia s vysadením liečby fázy 4 s cieľom určiť účinnosť a bezpečnosť Lokelmy pri optimalizácii MRA liečby u pacientov so srdcovým zlyhávaním so zníženou ejekčnou frakciou. Primárnym koncovým ukazovateľom bol výskyt optimálnej odpovede, definovanej ako súhrn sérového draslíka v normálnom rozmedzí (3,5-5,0 mmol/l), pri dávke spironolaktónu ≥ 25 mg/deň, bez potreby záchrannej liečby hyperkaliémie. Do tejto štúdie boli zaradení dospelí pacienti so stanovenou diagnózou srdcového zlyhávania s trvaním ≥ 3 mesiace, LVEF ≤ 40 % so symptómami triedy II-IV podľa klasifikácie NYHA, ktorí dostávali liečbu ACEi/ARB/ARNI a blokátorom beta-adrenergných receptorov (pokiaľ nie je kontraindikovaný) v stabilnej dávke počas ≥ 4 týždňov. Zaradenie do štúdie bolo povolené osobám neliečeným s MRA a osobám, ktoré užívali spironolaktón alebo eplerenón < 25 mg jedenkrát denne. Pacienti boli vyšetrení a zaradení do otvorenej fázy s dvoma kohortami. Do kohorty 1 boli zaradení pacienti, u ktorých bola preukázaná prevalentná hyperkaliémia (definovaná ako sérová hladina draslíka 5,1-5,9 mmol/l) a eGFR ≥ 30 ml/min/1,73 m 2 . Pacienti v tejto kohorte dostávali Lokelmu na úpravu draslíka do normálneho rozmedzia, po ktorej sa začal podávať spironolaktón alebo sa zvýšila jeho dávka podľa protokolu. Do kohorty 2 boli zaradení pacienti s vysokým rizikom hyperkaliémie (definovanej ako anamnéza sérového draslíka > 5,0 mmol/l počas predchádzajúcich 36 mesiacov a eGFR ≥ 30 ml/min/1,73 m 2 ALEBO sérový draslík 4,5-5,0 mmol/l s eGFR 30-60 ml/min/1,73 m 2 ALEBO sérový draslík 4,5-5,0 mmol/l a vek > 75 rokov). U týchto pacientov sa začal podávať spironolaktón alebo sa zvýšila jeho dávka smerom k cieľovej dávke; tí, u ktorých sa vyvinula hyperkaliémia, dostávali Lokelmu na úpravu draslíka do normálneho rozmedzia, zatiaľ čo tí, u ktorých nedošlo k hyperkaliémii do 4 týždňov, boli zo štúdie vyradení. V tejto štúdii viedlo použitie Lokelmy k väčšiemu výskytu optimálnej odpovede pre primárny koncový ukazovateľ v porovnaní s placebom (OR 4,45 [95 % IS 2,89-6,86], p < 0,001, odhadované percento 71 % oproti 36 %). Tieto výsledky boli konzistentné, keď boli z analýzy vylúčení pacienti, ktorí pri randomizácii dostávali 15 g Lokelmy. Lokelma zlepšila aj sekundárne koncové ukazovatele oproti placebu: výskyt normokaliémie pri randomizovanej dávke spironolaktónu a bez záchrannej liečby hyperkaliémie (HK) (OR 4,58 [95 % IS 2,78-7,55], p < 0,001, odhadované percento 58 % oproti 23 %); výskyt pri podávaní spironolaktónu v dávke ≥ 25 mg/denne (OR 4,33 [95 % IS 2,50-7,52], p < 0,001; odhadované percento 81 % oproti 50 %); čas do prvej epizódy HK (sérový K + > 5,0 mmol/l) (HR 0,51 [95 % IS 0,37-0,71], p < 0,001); a čas do prvého zníženia dávky alebo prerušenia podávania spironolaktónu z dôvodu HK (HR 0,37 [95 % IS 0,17-0,73], p=0,006). Štúdia 8 – STABILIZE-CKD Bola to dvojito zaslepená, placebom kontrolovaná randomizovaná štúdia s vysadením liečby s paralelnou skupinou, fázy 3 s cieľom posúdiť, či je Lokelma ako doplnková liečba k liečbe ACEi/ARB lepšia ako placebo pri spomaľovaní progresie chronickej choroby obličiek (chronic kidney disease, CKD) u pacientov s hyperkaliémiou alebo s rizikom hyperkaliémie. Vedľajšími primárnymi koncovými ukazovateľmi boli celková zmena sklonu krivky eGFR (od randomizácie do ukončenia liečby) a chronická zmena sklonu krivky eGFR (od 12. týždňa po randomizácii do ukončenia liečby). Do štúdie boli zaradení pacienti s eGFR 25-59 ml/min/1,73 m 2 , s pomerom albumínu ku kreatinínu v moči (urine albumin-to-creatinine ratio, uACR) 200-5 000 mg/g a hyperkaliémiou (sérový draslík [sK+] > 5,0 až ≤ 6,5 mmol/l) pri adekvátnej/obmedzenej liečbe s ACEi/ARB alebo normokaliémiou na obmedzenej liečbe s ACEi/ARB. Pacienti s kongestívnym srdcovým zlyhávaním triedy III až IV podľa NYHA v čase skríningu alebo s predchádzajúcou anamnézou závažného alebo symptomatického srdcového zlyhávania boli zo štúdie vylúčení. Štúdia zahŕňala skríningové obdobie, iniciačnú fázu (s otvoreným podávaním Lokelmy počas 72 hodín na udržanie alebo dosiahnutie normokalémie u pacientov), 3-mesačnú úvodnú fázu (v ktorej sa predpokladalo zvýšenie titrácie lizinoprilu alebo valsartanu na maximálne tolerované dávky pri otvorenom podávaní Lokelmy na riadenie hladiny draslíka), pôvodne plánovanú 24-mesačnú randomizovanú zaslepenú udržiavaciu fázu (1:1 zaslepená fáza liečby Lokelmou alebo zodpovedajúcim placebom, pričom lizinopril alebo valsartan aj Lokelma/placebo boli titrované a sledované na zhodnotenie účinnosti a bezpečnosti) a následná návšteva. Štúdia bola predčasne ukončená z dôvodu problémov s náborom, čo malo za následok zníženie veľkosti vzorky na 760 randomizovaných pacientov oproti plánovaným 1 360 pacientom a skrátenie doby sledovania po randomizácii (medián ~8-9 mesiacov oproti plánovaným 24 mesiacom). To vylučuje akékoľvek závery o parametre zmeny sklonu krivky eGFR a jasných renálnych výsledkoch. V súhrnnej analýze placebom kontrolovaných klinických štúdií s Lokelmou u nedialyzovaných pacientov (PRIORITIZE-HF, REALIZE-K, STABILIZE-CKD) došlo u väčšieho počtu pacientov s už existujúcim srdcovým zlyhávaním k zhoršeniu srdcového zlyhávania pri liečbe Lokelmou v porovnaní s pacientami, ktorí dostávali placebo (pozri časť 4.8 ). Pediatrická populácia Európska agentúra pre lieky udelila odklad z povinnosti predložiť výsledky štúdií s Lokelmou v jednej alebo vo viacerých podskupinách pediatrickej populácie s hyperkaliémiou (informácie o použití v pediatrickej populácii, pozri časť 4.2 ).