Qalsody 100 mg Injekčný roztok

Farmakoterapeutická skupina: Iné liečivá na centrálnu nervovú sústavu, ATC kód: N07XX22 SOD1-ALS je primárne autozómovo dominantné ochorenie, ktoré postihuje približne 2 % populácie s ALS. Mutácie v géne SOD1 vedú k akumulácii toxickej formy proteínu SOD1. Identifikovaných bolo viac ako 200 jedinečných mutácií SOD1 spojených s ALS, s mediánom trvania ochorenia približne 2,3 roku. Mechanizmus účinku Ľudský gén SOD1 kóduje početne sa vyskytujúci dimérický enzým, superoxiddismutázu medi a zinku (Cu/ZnSOD alebo SOD1), ktorá katalyzuje premenu superoxidu (O 2 - ) na kyslík (O 2 ) a peroxid vodíka (H 2 O 2 ). U pacientov s SOD1-ALS vedú mutácie v géne SOD1 k hromadeniu toxickej formy proteínu SOD1, čo spôsobuje poškodenie axónov a neurodegeneráciu. Tofersen je protismerný oligonukleotid (ASO), ktorý je komplementárny k časti 3´ netranslačnej oblasti (3´UTR) mRNA pre ľudský SOD1 a viaže sa na mRNA na základe Watsonovho-Crickovho párovania báz (hybridizáciou). Táto hybridizácia tofersenu s kognátnou mRNA má za následok RNázou-H sprostredkovanú degradáciu mRNA kódujúcu SOD1, čo znižuje mieru syntézy proteínu SOD1. Farmakodynamické účinky Celkové množstvo proteínu SOD1 v CSF Celkové množstvo SOD1 sa meralo v časti C štúdie 101 (VALOR) a v štúdii 102 ako nepriamy ukazovateľ cieľového naviazania liečiva. V 28. týždni v časti C štúdie 101 sa pozorovalo zníženie celkového množstva proteínu SOD1 v CSF o 35 % (pomer geometrického priemeru k východiskovej hodnote) v skupine liečenej tofersenom v porovnaní s 2 % poklesom oproti východiskovej hodnote u príslušných pacientov na placebe v ITT populácii (rozdiel v pomeroch geometrických priemerov pre tofersen a placebo: 34 % (95 % IS: 23 %, 43 %). Celkový obsah SOD1 v CSF klesal približne do 56. dňa, potom sa zníženia v priebehu času ustálili. Biomarker ľahkých reťazcov neurofilamentov (NfL) v plazme Množstvo ľahkých reťazcov neurofilamentov (neurofilament light chain, NfL) v plazme sa v časti C štúdie 101 (VALOR) a v štúdii 102 meralo ako marker axonálneho poškodenia a neurodegenerácie. V 28. týždni v časti C štúdie 101 sa priemerný obsah NfL v plazme znížil o 55 % (pomer geometrického priemeru k východiskovej hodnote) u pacientov liečených tofersenom (ITT) v porovnaní s 12 % zvýšením pri placebe (rozdiel v pomeroch geometrických priemerov pre tofersen a placebo: 60 % (95 % IS: 51 %, 67 %)). Hladiny NfL v plazme klesali približne do 113. dňa, potom sa zníženia v priebehu času ustálili. Zníženia množstva NfL v CSF boli konzistentné v porovnaní so zníženiami pozorovanými v plazme. Obrázok 1: Časť C štúdie 101: upravený pomer geometrického priemeru hladín NfL 1,00 Placebo + odložený začiatok liečby tofersenom 100 mg n= Včasný začiatok liečby tofersenom 100 mg n= Týždne od východiskovej hodnoty časti C štúdie 233AS101 Placebo + odložený začiatok liečby tofersenom 100 mg ( n=36) Včasný začiatok liečby tofersenom 100 mg (n=72) 0,25 0,50 0,75 1,25 1,50 Pomer LS geometrického priemeru hladín NfL v plazme k východiskovým hodnotám v plazme k východiskovým hodnotám podľa týždňov štúdie pre ITT populáciu Skratky: NfL = ľahké reťazce neurofilamentov; ANCOVA = kovariačná analýza; MI = viacnásobná imputácia; LS = metóda najmenších štvorcov. Poznámka 1: Východisková hodnota je definovaná ako hodnota v deň 1 pred podaním lieku v rámci klinickej štúdie. Ak chýba hodnota v deň 1, ako východisková hodnota sa použije nechýbajúca hodnota (vrátane skríningovej návštevy), ktorá je najbližšie k prvej dávke a ktorá jej predchádza. Poznámka 2: Hodnoty pod hranicou stanovenia (below limit of quantitation, BLQ) sú pri výpočtoch nastavené na polovicu dolnej hranice stanovenia (lower limit of quantitation, LLOQ, 4,9 pg/ml). V prípade chýbajúcich údajov sa používa viacnásobná imputácia. Poznámka 3: Analýza ITT je založená na modeli ANCOVA s prirodzenou logaritmickou transformáciou údajov. Model zahŕňa kovariáty pre príslušnú východiskovú hodnotu, t. j. logaritmickú hodnotu, východiskovú dĺžku ochorenia od nástupu príznakov a použitie riluzolu alebo edaravónu. Poznámka 4: V tabuľke v dolnej časti je uvedený počet pacientov s pozorovanými nechýbajúcimi údajmi pri každej návšteve. Elektrofyziológia srdca Hodnoty EKG v časti C štúdie 101 pre skupinu s tofersenom 100 mg (n = 41) boli podobné ako v skupine s placebom (n = 34). Výskyt abnormalít v záznamoch EKG bol vyšší v skupine s tofersenom v porovnaní so skupinou s placebom, pričom 8 pacientov (11,3 %) vykazovalo maximálne zvýšenie oproti východiskovej hodnote vo vzorci Fridericia (QTcF) > 30 až 60 ms v skupine s tofersenom v porovnaní s 2 pacientmi (5,6 %) v skupine s placebom. Klinický význam tejto nerovnováhy nie je známy. U žiadneho pacienta v skupine s tofersenom alebo placebom sa nezaznamenalo zvýšenie QTcF oproti východiskovej hodnote o > 60 ms a u žiadneho pacienta sa nezaznamenala maximálna QTcF meraná po začiatku štúdie > 480 ms. Imunogenita Protilátky proti lieku (anti-drug antibodies, ADA) boli zistené veľmi často. Nebol pozorovaný žiadny dôkaz vplyvu ADA na účinnosť alebo bezpečnosť. Údaje sú však stále obmedzené. Klinická účinnosť a bezpečnosť Účinnosť tofersenu sa hodnotila v 28-týždňovej randomizovanej, dvojito zaslepenej, placebom kontrolovanej klinickej štúdii (časť C štúdie 101) u pacientov vo veku 23 až 78 rokov so slabosťou spôsobenou ALS a mutáciou SOD1 potvrdenou centrálnym laboratóriom. Stoosem (108) pacientov bolo randomizovaných v pomere 2:1 na liečbu tofersenom 100 mg alebo placebom počas 24 týždňov (3 nasycovacie dávky, po ktorých nasledovalo 5 udržiavacích dávok). Hodnotilo sa 42 jedinečných mutácií SOD1, pričom najčastejšie sa vyskytovali p.Ile114Thr (n = 20), p.Ala5Val (n = 17), p.Gly94Cys (n = 6) a p.His47Arg (n = 5). Pacientom, ktorým bola podávaná stabilná dávka najmenej 30 alebo 60 dní pred začiatkom štúdie, bolo povolené súbežné používanie riluzolu a/alebo edaravónu. Východiskové charakteristiky ochorenia v celkovej populácii so zámerom liečby (ITT) boli vo všeobecnosti podobné u pacientov liečených tofersenom (n = 72) a pacientov na placebe (n = 36), pričom v skupine s tofersenom bolo celkové východiskové skóre revidovanej funkčnej hodnotiacej škály ALS (ALS Functional Rating Scale-Revised, ALSFRS-R) 36,9 (smerodajná odchýlka (SD): 5,9) a v skupine s placebom 37,3 (SD: 5,81). V skupine s tofersenom bol medián času od nástupu symptómov kratší (11,4 mesiaca; rozmedzie: 1,7; 145,7) v porovnaní so skupinou s placebom (14,6 mesiaca; rozmedzie: 2,4; 103,2) a medián východiskovej hladiny NfL v plazme bol vyšší (78,5 pg/ml; rozmedzie: 5 až 329) v porovnaní so skupinou s placebom (64,6 pg/ml; rozmedzie: 8 až 370). Primárnym cieľovým ukazovateľom účinnosti bola zmena od východiskovej hodnoty do 28. týždňa v celkovom skóre ALSFRS-R. Výsledky boli z hľadiska číselných hodnôt priaznivejšie pre tofersen, ale neboli štatisticky významné (ITT populácia: upravený priemerný rozdiel tofersen-placebo [95 % IS]: 1,4 [-1,3; 4,1]). Numericky väčšie rozdiely boli pozorované medzi tofersenom a placebom počas 28 týždňov u pacientov s východiskovými hodnotami NfL nad mediánom [priemerný rozdiel (95 % IS) 3,9, (-1,0; 8,9)] v porovnaní s pacientmi s východiskovými hodnotami NfL pod mediánom [0,6, (- 1,3, 4,2)]. Sekundárne klinické výsledky tiež nedosiahli štatistickú významnosť. Pediatrická populácia Európska agentúra pre lieky udelila výnimku z povinnosti predložiť výsledky štúdií s tofersenom vo všetkých podskupinách pediatrickej populácie pri ALS (informácie o použití v pediatrickej populácii, pozri časť 4.2 ). Tento liek bol registrovaný za tzv. mimoriadnych okolností. To znamená, že pre zriedkavosť výskytu ochorenia nebolo možné získať všetky informácie o tomto lieku. Európska agentúra pre lieky každý rok posúdi nové dostupné informácie o tomto lieku a tento súhrn charakteristických vlastností lieku bude podľa potreby aktualizovať.