Cymevene 500 mg Prášok na infúzny koncentrát

Farmakoterapeutická skupina: antivirotiká na systémové použitie, priamo pôsobiace antivirotiká, nukleozidy a nukleotidy s výnimkou inhibítorov reverznej transkriptázy, ATC kód: J05AB06. Mechanizmus účinku Ganciklovir je syntetický analóg 2´-deoxyguanozínu, ktorý inhibuje replikáciu herpetických vírusov in vitro aj in vivo.‍​‍‍‍​‍‍‍‍‍‍‍‍​‍ Medzi citlivé ľudské vírusy patrí ľudský cytomegalovírus (HCMV), vírus herpes simplex typ 1 a 2 (HSV-1 a HSV-2), ľudský herpetický vírus typ 6, 7 a 8 (HHV-6, HHV-7, HHV-8), Epsteinov-Barrovej vírus (EBV), vírus varicella-zoster (VZV) a vírus hepatitídy B. Klinické štúdie sú limitované na hodnotenie účinnosti u pacientov s infekciou zapríčinenou CMV. V bunkách infikovaných CMV sa ganciklovir najskôr fosforyluje vírusovou proteínkinázou UL 97 na ganciklovir monofosfát. Ďalšia fosforylácia je sprostredkovaná bunkovými kinázami za vzniku ganciklovir trifosfátu, ktorý sa následne pomaly intracelulárne metabolizuje. Preukázalo sa to v bunkách infikovaných HSV s polčasom 18 hodín a v bunkách infikovaných HCMV s polčasom 6 až 24 hodín, po odstránení extracelulárneho gancikloviru. Keďže fosforylácia je vo veľkej miere závislá od vírusovej kinázy, fosforylácia gancikloviru prebieha predovšetkým v bunkách infikovaných vírusom. Virostatická aktivita gancikloviru je výsledkom inhibície syntézy vírusovej DNA a to: (1) kompetitívnou inhibíciou inkorporácie deoxyguanozíntrifosfátu do DNA DNA polymerázou a (2) inkorporáciou ganciklovirtrifosfátu do vírusovej DNA, čo spôsobí prerušenie alebo veľmi obmedzí predĺženie vírusovej DNA. Antivírusová aktivita Antivírusová aktivita in vitro, meraná ako IC50 gancikloviru proti CMV, je v rozmedzí 0,08 µ mol (0,02 µg/ml) až 14 µmol (3,57 µg/ml). Klinická účinnosť a bezpečnosť Vírusová rezistencia Možnosť vírusovej rezistencie sa má zvážiť u pacientov, ktorí opakovane dosahujú slabú klinickú odpoveď, alebo u ktorých počas liečby dochádza k nepretržitej exkrécii vírusu. Vírusová rezistencia na ganciklovir môže vzniknúť selekciou mutácií v géne pre vírusovú kinázu (UL 97) zodpovednej za monofosforyláciu gancikloviru a/alebo génu pre vírusovú polymerázu (UL 54). Vírusy obsahujúce mutácie v géne UL 97 sú rezistentné na samotný ganciklovir, kým vírusy s mutáciou v géne UL 54 sú rezistentné na ganciklovir, ale môžu vykazovať skríženú rezistenciu na iné antivirotiká tiež zacielené na vírusovú polymerázu. Pediatrická populácia V prospektívnej štúdii, 36 závažne imunokompromitovaných pediatrických pacientov (vo veku 6 mesiacov až 16 rokov) s infekciou zapríčinenou HIV a CMV dostávalo intravenózny ganciklovir v dávke 5 mg/kg denne počas 2 dní a následne perorálny ganciklovir počas obdobia s mediánom 32 týždňov. Ganciklovir bol účinný s profilom toxicity podobným ako sa pozoroval u dospelých. Ganciklovir sa spájal so znížením detekcie CMV kultiváciou alebo polymerázovou reťazovou reakciou. Neutropénia bola jedinou závažnou nežiaducou reakciou pozorovanou v priebehu štúdie a napriek tomu, že u žiadneho dieťaťa nebolo nutné ukončiť liečbu, u 4 detí sa vyžadovala liečba faktorom stimulujúcim kolónie granulocytov (granulocyte colony-stimulating factor, G-CSF) na udržanie absolútneho počtu neutrofilov > 400 /mm 3 . V retrospektívnej štúdii so 122 pediatrickými pacientmi po transplantácii pečene (vo veku 16 dní až 18 rokov, medián veku 2,5 roka) bol pacientom minimálne počas 14 dní podávaný intravenózny ganciklovir 5 mg/kg dvakrát denne s následným preemptívnym monitorovaním CMV PCR. 43 pacientov bolo považovaných za vysokorizikových z hľadiska CMV a 79 s bežným rizikom. Asymptomatická CMV infekcia bola detegovaná pomocou PCR u 34,4 % pacientov a bola pravdepodobnejšia u vysokorizikových pacientov, ako u pacientov s bežným rizikom (58,1 % oproti 21,8 %, p = 0,0001). U dvanástich pacientov (9,8 %) sa vyvinula choroba zapríčinená CMV (u 8 vysokorizikových oproti 4 s bežným rizikom, p = 0,03). U troch pacientov vyskytla akútna rejekcia do 6 mesiacov od zistenia CMV, ale u 13 pacientov sa rejekcia vyskytla pred CMV. Úmrtie ako sekundárny následok CMV sa nevyskytlo. Po ich iniciálnej pooperačnej profylaxii celkovo 38,5 % pacientov už nebolo liečených antivírusovými liekmi. V retrospektívnej analýze sa porovnávala bezpečnosť a účinnosť gancikloviru s valganciklovirom u 92 pediatrických pacientov s transplantovanou obličkou a/alebo pečeňou (vo veku 7 mesiacov až 18 rokov, medián veku 9 rokov). Všetky deti dostávali intravenózny ganciklovir 5 mg/kg dvakrát denne počas 2 týždňov po transplantácii. Deti liečené pred rokom 2004 dostávali následne perorálny ganciklovir 30 mg/kg/dávka až do 1 g/dávka trikrát denne (n = 41), kým deti liečené po roku 2004 dostávali valganciklovir až do 900 mg jedenkrát denne (n = 51). Celková incidencia CMV bola 16 % (15/92 pacientov). Čas do nástupu CMV infekcie bol v oboch skupinách porovnateľný. V randomizovanej kontrolovanej štúdii 100 novorodencov (vo veku ≤ 1 mesiac) so symptomatickou vrodenou chorobou zapríčinenou CMV s postihnutím CNS dostávalo počas 6 týždňov intravenózny ganciklovir v dávke 6 mg/kg každých 12 hodín alebo nedostávalo žiadnu liečbu. Zo 100 zaradených pacientov splnilo všetky kritériá štúdie 42 pacientov a podstúpilo audiometrické vyšetrenia na začiatku štúdie a po 6 mesiacoch. 25 z nich dostávalo ganciklovir a 17 nedostávalo žiadnu liečbu. Po 6 mesiacoch v porovnaní so stavom na začiatku štúdie sa u dvadsaťjeden z 25 pacientov, ktorí dostávali ganciklovir, sluch zlepšil alebo zostal v norme, v porovnaní s 10 pacientmi zo 17 v kontrolnej skupine (84 % a 59 %, v uvedenom poradí, p = 0,06). U žiadneho z pacientov, ktorí dostávali ganciklovir sa nevyskytlo zhoršenie sluchu od začiatku štúdie do 6 mesiacov, v porovnaní so 7 pacientmi v kontrolnej skupine (p < 0,01). Do jedného roka od začatia štúdie sa vyskytlo zhoršenie sluchu u 5 z 24 pacientov dostávajúcich ganciklovir a u 13 z 19 pacientov v kontrolnej skupine (p < 0,01). Počas štúdie sa u 29 z 46 pacientov dostávajúcich ganciklovir vyskytla neutropénia, v porovnaní s 9 z 43 pacientov v kontrolnej skupine (p < 0,1). Počas štúdie zomrelo 9 pacientov, z toho 3 v skupine s ganciklovirom a 6 v kontrolnej skupine. Žiadne úmrtie nesúviselo so skúmaným liekom. V randomizovanej kontrolovanej štúdii fázy III, 100 novorodencov (vo veku 3 až 33 dní, medián veku 12 dní) so závažnou symptomatickou vrodenou chorobou zapríčinenou CMV s postihnutím CNS dostávalo buď intravenózny ganciklovir 6 mg/kg dvakrát denne počas 6 týždňov (n = 48) alebo žiadnu antivírusovú liečbu (n = 52). U dojčiat, ktoré dostávali ganciklovir, sa zlepšili výsledky neurologického vývoja v 6. a 12. mesiaci, v porovnaní s tými, ktoré nedostávali antivírusovú liečbu. Hoci pacienti, ktorí dostávali ganciklovir, mali menšie oneskorenie a neurologické výsledky bližšie k normálnym hodnotám, vývoj u väčšiny z nich bol aj naďalej oneskorený v porovnaní s normálnym vývojom vo veku 6 týždňov, 6 mesiacov alebo 12 mesiacov. Bezpečnosť sa v štúdii nehodnotila. V retrospektívnej štúdii sa skúmal účinok antivírusovej liečby na oneskorený nástup straty sluchu u dojčiat s vrodenou CMV infekciou (vo veku 4 až 34 mesiacov, priemerný vek 10,3 ± 7,8 mesiaca, medián veku 8 mesiacov). Do štúdie bolo zaradených 21 dojčiat s normálnym sluchom pri narodení, u ktorých došlo k oneskorenej strate sluchu. Antivírusová liečba pozostávala buď z: intravenózne podaného gancikloviru 5 mg/kg jedenkrát denne počas 6 týždňov nasledovaná perorálnym valganciklovirom v dávke 17 mg/kg dvakrát denne počas 6 týždňov a následne jedenkrát denne až do veku 1 roka, alebo perorálne podaného valgancikloviru 17 mg/kg dvakrát denne počas 12 týždňov a následne jedenkrát denne počas 9 mesiacov. U žiadneho z detí sa nevyžadoval kochleárny implantát a u 83 % uší postihnutých stratou sluchu sa stav zlepšil v porovnaní s východiskovým stavom. Neutropénia bola jediným hláseným nežiaducim účinkom a u žiadneho pacienta nebolo nutné ukončiť liečbu.