Trabectedin Accord 0,25 mg Prášok na koncentrát na infúzny roztok

Farmakoterapeutická skupina: Cytostatiká, ATC kód: L01CX01.‍‍‍‍‍‍​​​‍​​​​​​ Mechanizmus účinku Trabektedín sa viaže na malý žliabok deoxyribonukleovej kyseliny (DNA), čím ohýba skrutkovicu k veľkému žliabku. Táto väzba na DNA spúšťa kaskádu javov ovplyvňujúcich niekoľko transkripčných faktorov, DNA viažucich proteínov a korekčných ciest DNA, čo vedie k poruche bunkového cyklu. Farmakodynamické účinky Ukázalo sa, že trabektedín vyvíja antiproliferatívnu in vitro a in vivo činnosť proti celému radu línií ľudských nádorových buniek a experimentálnych nádorov, vrátane malignít ako je sarkóm, rakovina prsníka, nemalobunečný pľúcny karcinóm, rakovina vaječníkov a melanóm. Vyšetrenia elektrokardiogramu (ECG) V placebom kontrolovanej QT/QTc štúdii, trabektedín neproloval QTc interval u pacientov s pokročilými pevnými nádormi. Klinická účinnosť a bezpečnosť Účinnosť a bezpečnosť trabektedínu v liečbe sarkómu mäkkého tkaniva vychádza z randomizovanej skúšky u pacientov s miestne pokročilým alebo metastatickým lipo- alebo leiomyosarkómom, ktorých choroba pokročila alebo sa znovu zhoršila po liečbe prinajmenšom antracyklínmi a ifosfamidom. Pri tejto skúške bol trabektedín podávaný buď pri 1,5 mg/m 2 ako 24-hodinová vnútrožilová infúzia každé 3 týždne alebo pri 0,58 mg/m 2 týždenne ako 3-hodinová vnútrožilová infúzia po 3 týždne v 4-týždennom cykle. Protokolovo špecifikovaná konečná analýza času do zlepšenia (TTP) preukázala 26,6 % zníženie relatívneho rizika progresie u pacientov liečených v skupine 24-hod. q3týž. [pomer rizika (hazard ratio, HR) = 0,734; interval spoľahlivosti (CI): 0,554–0,974]. Stredné hodnoty TTP boli 3,7 mesiacov (CI: 2,1–5,4 m.) v skupine 24-hod. q3týž. a 2,3 mesiaca (CI: 2,0–3,5 m.) v skupine 3-hod. qtýž. (p = 0,0302). V celkovom prežití (overall survival, OS) neboli zistené významné rozdiely. Stredné OS pri režime 24-hod. q3týž. bolo 13,9 mesiacov (CI: 12,5–18,6) a 60,2 % pacientov bolo nažive po 1 roku (CI: 52,0–68,5 %). Dodatočné údaje o účinnosti sú k dispozícii z 3 jednorazových skúšok fázy II s podobnými populáciami liečenými pri rovnakom režime. Tieto skúšky vyhodnotili celkove 100 pacientov s lipo- a leiomyosarkómom a 83 pacientov s inými typmi sarkómu. Výsledky z rozšíreného prístupového programu pre pacientov s STS (štúdia ET743-SAR-3002) ukazujú, že u 903 osôb, u ktorých sa vyhodnocoval čas celkového prežitia (OS), bola stredná doba prežitia 11,9 mesiacov (95 % CI: 11,2; 13,8). Stredná doba prežitia podľa typu nádoru na základe histológie bola 16,2 mesiacov [95 % CI: 14,1; 19,5] pre osoby s leiomyosarkómami a liposarkómami a 8,4 mesiacov [95 % CI: 7,1; 10,7] pre osoby s inými typmi sarkómov. Stredná doba prežitia pre osoby s liposarkómami bola 18,1 mesiacov [95 % CI: 15,0; 26,4] a pre osoby s leiomyosarkómami 16,2 mesiacov [95 % CI: 11,7; 24,3]. Z randomizovanej štúdie fázy III s aktívnou kontrolou skúmajúcej trabektedín v porovnaní s dakarbazínom (štúdia ET743-SAR-3007) sú k dispozícii ďalšie údaje o účinnosti u pacientov liečených na neresekovateľný alebo metastatický lipo- alebo leiomyosarkóm, ktorí boli v minulosti liečení minimálne režimom obsahujúcim antracyklín a ifosfamid alebo režimom obsahujúcim antracyklín a jedným ďalším režimom cytotoxickej chemoterapie. Pacienti v skupine liečenej trabektedínom museli pred každou infúziou trabektedínu dostať intravenóznu injekciu dexametazónu 20 mg. Celkovo bolo 384 pacientov randomizovaných do skupiny liečenej trabektedínom [1,5 mg/m 2 každé 3 týždne (q3týždne 24-h)] a 193 pacientov do skupiny liečenej dakarbazínom (1 g/m 2 každé 3 týždne). Priemerný vek pacientov bol 56 rokov (rozsah 17 až 81 rokov), 30 % boli muži, 77 % belosi, 12 % Afroameričania a 4 % Ázijci. Pacienti v skupine liečenej trabektedínom dostali priemerne 4 a v skupine liečenej dakarbazínom dostali priemerne 2 cykly liečby. Primárnym parametrom účinnosti v štúdii bolo celkové prežitie (OS), ktoré zahŕňalo 381 úmrtí (66 % všetkých randomizovaných pacientov): 258 (67,2 %) úmrtí v skupine liečenej trabektedínom a 123 (63,7 %) úmrtí v skupine liečenej dakarbazínom (HR 0,927 [95 % IS: 0,748; 1,150; p = 0,4920]). Záverečná analýza nepreukázala významný rozdiel v priemernom prežití. Sledovanie počas 21,2 mesiaca viedlo k priemeru 13,7 mesiaca (95 % IS: 12,2; 16,0) v skupine liečenej trabektedínom a 13,1 mesiaca [95 % IS: 9,1; 16,2] v skupine liečenej dakarbazínom. Hlavné sekundárne parametre sú zhrnuté ďalej v tabuľke: Výsledky účinnosti zo štúdie ET743-SAR-3007 Parametre / Populáciaštúdie Trabektedín Dakarbazín Pomer rizík / Pomer pravdepodobnosti phodnota Primárny parameter n = 384 n = 193 Celkové prežitie, n (%) 258 (67,2 %) 123 (63,7%) 0,927 (0,748-1,150) 0,4920 Sekundárny parameter n = 345 n = 173 PFS(mesiace; 95 % IS) 4,2 1,5 0,55 (0,44; 0,70) < 0,0001 ORR, n (%);Pomer pravdepodobnosti(95 % IS) 34 (9,9 %) 12 (6,9 %) 1,47 (0,72; 3,2) 0,33 DOR(mesiace; 95 % IS) 6,5 4,2 0,47 (0,17; 1,32) 0,14 CBR, n (%);Pomer pravdepodobnosti(95 % IS) 34,2 % 18,5 % 2,3 (1,45; 3,7) < 0,0002 Ďalšie údaje o účinnosti pochádzajú z randomizovanej, nezaslepenej, multicentrickej štúdie fázy II [JapicCTI-121850], ktorá bola realizovaná na japonských pacientoch so sarkómom asociovaným s translokáciou (TRS), pričom najčastejšie sa vyskytoval myxoidný guľatobunkový liposarkóm (n = 24), synoviálny sarkóm (n = 18), mezanchymálny chondrosarkóm (n = 6) a extraskeletálny Ewingov sarkóm/PNET, alveolárny sarkóm mäkkých častí, alveolárny rabdomyosarkóm a svetlobunkový sarkóm (každý n = 5). Štúdia hodnotila účinnosť a bezpečnosť trabektedínu v porovnaní s najlepšou podpornou liečbou (BSC) v druhej línii alebo v neskoršej liečbe u pacientov s pokročilým TRS, ktorí nereagovali na štandardnú chemoterapiu alebo ju netolerovali. Pacienti dostávali trabektedín v dávke 1,2 mg/m 2 odporúčanej pre japonských pacientov [1,2 mg/m 2 raz za týždne (q3wk 24-h)]. Celkovo bolo do štúdie zaradených 76 japonských pacientov, z čoho 73 bolo zaradených do súboru pre konečnú analýzu. Primárnym hodnotiacim parametrom štúdie bola hodnota PFS (prežívanie bez progresie), kde sa ukázalo štatisticky významné zlepšenie v prospech trabektedínu v porovnaní s BSC [HR = 0,07; 95 % CI: 0,03–0,16; p < 0,0001], s mediánom PFS v skupine liečenej trabektedínom na úrovni 5,6 mesiaca [95 % CI: 4,1–7,5] a v skupine BSC na úrovni 0,9 mesiaca [95 % CI: 0,7–1,0]. Sekundárne hodnotiace parametre zahŕňali objektívnu odpoveď, ktorá sa analyzovala na základe kritériá RECIST a Choi. Pri použití kritéria RECIST bola hodnota ORR u pacientov liečených trabektedínom na úrovni 3 (8,1 %; 95 % CI: 1,7–21,9 %) a 0 (0%, 95 % CI: 0,0–9,7 %) u pacientov liečených najlepšou podpornou starostlivosťou, zatiaľ čo hodnota CBR bola 24 (64,9 %, 95 % CI: 47,5–79,9 %), resp. 0 (0 %, 95 % CI: 0,0–9,7 %). Pri použití kritéria Choi bola hodnota ORR u pacientov liečených trabektedínom 4 (10,8 %; 95 % CI: 3,0–25,4 %) a 0 (0 %, 95 % CI: 0,0–9,7 %) u pacientov liečených najlepšou podpornou starostlivosťou, zatiaľ čo hodnota CBR bola 7 (18,9 %, 95 % CI: 8,0–35,2 %) resp. 0 (0 %, 95 % CI: 0,0–9,7 %). Účinnosť kombinácie trabektedín/PLD v liečbe relabovaného ovariálneho karcinómu je založená na ET743-OVA-301, t.j. randomizovanej štúdii fázy 3 s 672 pacientami, ktorí dostali buď trabektedín (1,1 mg/m 2 ) a PLD (30 mg/m 2 ) každé 3 týždne alebo PLD (50 mg/m 2 ) každé 4 týždne. Primárna analýza prežitia bez progresie (progression free survival, PFS) sa uskutočnila u 645 pacientov s merateľným ochorením a bola podrobená nezávislej rádiologickej revízii. Liečba v skupine s kombináciou viedla k 21 % zníženiu rizika progresie ochorenia v porovnaní so samotným PLD (HR = 0,79; CI: 0,65–0,96, p = 0,0190). Sekundárne analýzy PFS a miery odpovede uprednostňujú tiež skupinu s kombinovanou liečbou. Výsledky hlavných analýz účinnosti sú zhrnuté v dole uvedenej tabuľke: Analýzy účinnosti z ET743-OVA-301 Trabektedín + PLD PLD Riziko / pomer pravdepodobnosti phodnota Prežitie bez progresie Nezávislá rádiologická revízia,merateľné ochorenie* n = 328 n = 317 Stredná hodnota PFS (95 % CI) (mesiace) 7,3 (5,9–7,9) 5,8 (5,5–7,1) 0,79 (0,65–0,96) 0,0190 a 12 mesačný PFS pomer (95 % CI) (%) 25,8 (19,7–32,3) 18,5 (12,9–24,9) Nezávislá onkologická revíziavšetci randomizovaní n = 336 n = 335 Stredná hodnota PFS (95 % CI) (mesiace) 7,4 (6,4–9,2) 5,6 (4,2–6,8) 0,72 (0,60–0,88) 0,0008 a Celkové prežitie (Konečná analýza n = 522 príhod) Všetci randomizovaní n = 337 n = 335 Stredná hodnota OS (95 % CI) (mesiace) 22,2 (19,3–25,0) 18,9 (17,1–21,5) 0,86 (0,72–1,02) 0,0835 a Celkové prežitie v platina-senzitívnej populácii (konečná analýza n=316 príhod) n = 218 n = 212 Stredná hodnota OS (95 % CI)(mesiace) 27,0 (24,1–31,4) 24,1 (20,9–25,9) 0,83 (0,67–1,04) 0,1056 a Celkový podiel s odozvou (ORR) Nezávislá rádiologická revíziavšetci randomizovaní n = 337 n = 335 ORR (95 % CI) (%) 27,6 (22,9–32,7) 18,8 (14,8–23,4) 1,65 (1,14–2,37) 0,0080 b *Analýza primárnej účinnosti a Log rank test b Fisherov test Podľa nezávislej onkologickej revízie mali pacienti s intervalom bez platiny (platinum-free interval, PFI) < 6 mesiacov (35 % v skupine s kombináciou trabektedín + PLD a 37 % v skupine s PLD) podobné PFS v oboch skupinách so strednou hodnotou PFS 3,7 mesiacov v oboch skupinách (HR = 0,89; CI: 0,67–1,20). U pacientov s PFI ≥ 6 mesiacov (65 % v skupine s kombináciou trabektedín + PLD a 63 % v skupine s PLD) bola stredná hodnota PFS 9,7 mesiacov v skupine s kombináciou trabektedín + PLD v porovnaní so 7,2 mesiacmi skupine s PLD monoterapiou (HR = 0,66; CI: 0,52–0,85). Podľa koncovej analýzy bol účinok kombinácie trabektedín + PLD verzus PLD osamotený na celkové prežitie očividnejší u pacientov s PFI ≥ 6 mesiacov (platina senzitívna populácia 27,0 vs. 24,1 mesiacov, HR = 0,83; CI: 0,67–1,04) ako u pacientov s PFI < 6 mesiacov (platina rezistentná populácia 14,2 vs 12,4 mesiacov, HR = 0,92; CI: 0,70–1,21). Benefit v OS s kombináciou trabektedín plus PLD nebol efekt subsekventnej terapie, ktorá bola balancovaná medzi dvoma líniami liečby. V multivariačných analýzach vrátane PFI bol účinok liečby na celkové prežitie štatisticky významný uprednostňujúc kombináciu trabektedín + PLD nad PLD osamotený (všetci randomizovaní, p = 0,0285; platina senzitívna populácia, p = 0,0319). Medzi liečebnými skupinami neboli v celkových meradlách kvality života nájdené žiadne štatisticky významné rozdiely. Kombinácia trabektedín + PLD pri relabovanom ovariálnom karcinóme bola tiež hodnotená v klinickej štúdii ET743-OVC-3006 vo fáze 3, v ktorej boli ženy s ovariálnym karcinómom po zlyhaní druhého režimu s obsahom platiny randomizované do skupiny s trabektedínom (1,1 mg/m 2 ) a skupiny s PLD (PLD (30 mg/m 2 ) podávaným každé 3 týždne alebo PLD (50 mg/m 2 ) podávaným každé týždne. Účastníčky štúdie museli byť citlivé na platinu (PFI ≥ 6 mesiacov) po prvom režime s obsahom platiny a mať úplnú alebo čiastočnú odpoveď na chemoterapiu založenú na platine druhej línie (bez obmedzení PFI), čo znamená, že tieto pacientky mohli byť citlivé na platinu (PFI ≥ 6 mesiacov) alebo rezistentné voči platine (PFI < 6 mesiacov) po druhom režime s obsahom platiny. Ako stanovila post hoc analýza, 42 % účastníčok bolo rezistentných voči platine (PFI < 6 mesiacov) po poslednom režime s obsahom platiny. Primárny koncový ukazovateľ štúdie ET743-OVC-3006 bol OS a sekundárne koncové ukazovatele zahŕňali PFS a ORR. Štúdia bola navrhnutá tak, aby do nej bolo zaradených približne 670 pacientok s cieľom pozorovať 514 úmrtí na účely detekcie HR 0,78 pre OS so silou 80 % na obojstrannej úrovni významnosti 0,05 v rámci dvoch plánovaných analýz OS: priebežná (60 % alebo 308/514 úmrtí) a záverečná analýza (514 úmrtí). Na žiadosť nezávislej komisie pre monitorovanie údajov (IDMC, Independent Data Monitoring Committee) boli vykonané dve skoré neplánované analýzy zbytočnosti. Po druhej analýze zbytočnosti vykonanej pri 45 % plánovaných udalostí (232/514 úmrtí) odporučila komisia IDMC ukončiť klinickú štúdiu z dôvodu (1) zbytočnosti primárnej analýzy OS a (2) nadmerného rizika na základe nerovnováhy nežiaducich udalostí, ktoré neboli v prospech kombinácie trabektedín + PLD. Pri predčasnom ukončení štúdie bola u 9 % (52/572 liečených) účastníčok ukončená liečba, u 45 % (260/576 randomizovaných) účastníčok bolo ukončené následné sledovanie a 54 % (310/576 randomizovaných) účastníčok bolo cenzurovaných z hodnotenia OS, čo zabránilo spoľahlivým odhadom koncových ukazovateľov PFS a OS. Nie sú k dispozícii údaje porovnávajúce trabektedín + PLD s režimom založeným na platine u pacientok citlivých na platinu. Pediatrická populácia Do štúdie SAR-2005 fáza I-II bolo zaradených celkom 50 pediatrických pacientov s rabdomyosarkómom, Ewingovým sarkómom alebo sarkómom mäkkého tkaniva nerabdomyosarkómového typu. Osem pacientov sa liečilo s dávkou 1,3 mg/m 2 a 42 s dávkou 1,5 mg/m 2 . Trabektedín sa podával ako 24-hodinová intravenózna infúzia každých 21 dní. U štyridsiatich pacientov sa odozva dala v plnej miere vyhodnotiť. Pozorovala sa jedna centrálne potvrdená čiastočná odozva (partial response, PR): celkový podiel s odozvou: 2,5 % CI 95 % (0,1 % – 13,2 %). PR bola u pacienta s alveolárnym rabdomyosarkómom. Odozva trvala 6,5 mesiaca. Pre Ewingov sarkóm a NRSTS sa nezistila žiadna odozva [RR: 0 % CI 95 % (0 % – 30,9 %)]. Traja pacienti dosiahli ustálené ochorenie (jeden s rabdomyosarkómom po 15 cykloch, jeden so sarkómom buniek svalových vretienok po 2 cykloch a jeden s Ewingovým sarkómom po 4 cykloch). Nežiaduce reakcie zahrňovali reverzibilné zvýšenie pečeňových enzýmov a hematologické javy; boli hlásené aj horúčka, infekcia, dehydratácia a trombóza/embólia.