Zerbaxa 1 g / 0,5 g Prášok na koncentrát na infúzny roztok

Farmakoterapeutická skupina: Antibiotiká na systémové použitie, iné cefalosporíny a penémy, ATC kód: J01DI54. Mechanizmus účinku Ceftolozán patrí do triedy cefalosporínových antibiotík.‍‍‍‍‍‍​​​‍​​​​​​ Ceftolozán vykazuje baktericídny účinok prostredníctvom väzby na dôležité penicilín-viažuce proteíny (PBP, penicillin-binding proteins), čo vedie k inhibícii syntézy bakteriálnej bunkovej steny a následnej smrti bunky. Tazobaktám je betalaktám štrukturálne príbuzný penicilínom. Je inhibítorom mnohých betalaktamáz molekulárnej triedy A, vrátane enzýmov CTX-M, SHV a TEM. Pozri nižšie. Mechanizmy rezistencie Mechanizmy bakteriálnej rezistencie voči ceftolozánu/tazobaktámu zahŕňajú: produkciu betalaktamáz, ktoré sú schopné hydrolyzovať ceftolozán a ktoré nie sú inhibované tazobaktámom (pozri nižšie), modifikáciu PBP. Tazobaktám neinhibuje všetky enzýmy triedy A. Tazobaktám navyše neinhibuje nasledujúce typy betalaktamáz: enzýmy AmpC (produkované radom Enterobacterales), serínové karbapenemázy (napr. karbapenemázy Klebsiella pneumoniae [KPC]), metalobetalaktamázy (napr. metalobetalaktamáza New Delhi [NDM]), betalaktamázy triedy D podľa Amblera (OXA-karbapenemázy). Farmakokinetický/farmakodynamický vzťah Pri ceftolozáne sa čas, počas ktorého plazmatická koncentrácia presiahne minimálnu inhibičnú koncentráciu ceftolozánu pre infekčný organizmus, preukázal byť najlepším prediktorom účinnosti na zvieracích modeloch infekcie. Pri tazobaktáme bol farmakodynamický parameter súvisiaci s účinnosťou stanovený ako percento intervalu dávky, počas ktorého plazmatická koncentrácia tazobaktámu presiahne prahovú hodnotu (% T > prah). Čas, počas ktorého plazmatická koncentrácia presiahne prahovú koncentráciu, sa stanovil ako parameter, ktorý najlepšie predikuje účinnosť tazobaktámu v predklinických modeloch in vitro a in vivo. Hraničné hodnoty testovania citlivosti Hraničné hodnoty minimálnej inhibičnej koncentrácie stanovené Európskym výborom pre testovanie antimikrobiálnej citlivosti (European Committee on Antimicrobial Susceptibility Testing, EUCAST) sú nasledovné: Minimálne inhibičnékoncentrácie (mg/l) Patogén Typ infekcie Citlivý Rezistentn ý rad Enterobacterales Komplikované intraabdominálne infekcie* Komplikované infekcie močových ciest* Akútna pyelonefritída*Nozokomiálna pneumónia, vrátane pneumónie spojenej s mechanickouventiláciou pľúc** ≤ 2 > 2 P. aeruginosa Komplikované intraabdominálne infekcie* Komplikované infekcie močových ciest* Akútna pyelonefritída*Nozokomiálna pneumónia, vrátane pneumónie spojenej s mechanickouventiláciou pľúc** ≤ 4 > 4 H. influenzae Nozokomiálna pneumónia, vrátane pneumónie spojenej s mechanickouventiláciou pľúc** ≤ 0,5 > 0,5 *Na základe dávkovania 1 g ceftolozánu / 0,5 g tazobaktámu intravenózne každých 8 hodín. **Na základe dávkovania 2 g ceftolozánu / 1 g tazobaktámu intravenózne každých 8 hodín. Klinická účinnosť proti špecifickým patogénom V klinických štúdiách sa preukázala účinnosť proti patogénom uvedeným pri každej z indikácií, ktoré boli citlivé na Zerbaxu in vitro: Komplikované intraabdominálne infekcie Gramnegatívne baktérie Enterobacter cloacae Escherichia coli Klebsiella oxytoca Klebsiella pneumoniae Proteus mirabilis Pseudomonas aeruginosa Grampozitívne baktérie Streptococcus anginosus Streptococcus constellatus Streptococcus salivarius Komplikované infekcie močových ciest, vrátane pyelonefritídy Gramnegatívne baktérie Escherichia coli Klebsiella pneumoniae Proteus mirabilis Nozokomiálna pneumónia, vrátane pneumónie spojenej s mechanickou ventiláciou pľúc Gramnegatívne baktérie Enterobacter cloacae Escherichia coli Haemophilus influenzae Klebsiella oxytoca Klebsiella pneumoniae Proteus mirabilis Pseudomonas aeruginosa Serratia marcescens Klinická účinnosť sa nestanovila proti nasledujúcim patogénom, hoci štúdie in vitro naznačujú, že by mohli byť citlivé na Zerbaxu v neprítomnosti získaných mechanizmov rezistencie: Citrobacter freundii Citrobacter koseri Klebsiella (Enterobacter) aerogenes Morganella morganii Proteus vulgaris Serratia liquefaciens Údaje in vitro naznačujú, že nasledujúce druhy nie sú citlivé na ceftolozán/tazobaktám: Staphylococcus aureus Enterococcus faecalis Enterococcus faecium Pediatrická populácia Zerbaxa sa hodnotila v dvoch zaslepených, randomizovaných, aktívne kontrolovaných klinických skúšaniach u pediatrických pacientov od narodenia (definované ako > 32 týždňov gestačného veku a ≥ 7 dní po narodení) až do veku menej ako 18 rokov, v jednom u pacientov s komplikovanými intraabdominálnymi infekciami (v kombinácii s metronidazolom) a v druhom u pacientov s komplikovanými infekciami močových ciest a akútnou pyelonefritídou. Primárnym cieľom v týchto štúdiách bolo hodnotenie bezpečnosti a znášanlivosti ceftolozánu/tazobaktámu; účinnosť bola sekundárnym deskriptívnym ukazovateľom. Z týchto klinických skúšaní boli vyradení pacienti vo veku menej ako 18 rokov s eGFR < 50 ml/min/1,73 m 2 (odhadovaná pomocou upravenej Schwartzovej (Bedside Schwartz) rovnice). Navyše, údaje u pacientov vo veku menej ako 3 mesiace s komplikovanými intraabdominálnymi infekciami sú veľmi obmedzené (jeden pacient v skupine so Zerbaxou). Miera klinického vyliečenia pri TOC (MITT) u pediatrických pacientov s komplikovanými intraabdominálnymi infekciami bola 80,0 % (56/70) pre Zerbaxu v porovnaní so 100,0 % (21/21) pre meropeném. Miera mikrobiologickej eradikácie pri TOC (mMITT) u pediatrických pacientov s akútnou pyelonefritídou a komplikovanými infekciami močových ciest bola 84,5 % (60/71) pre Zerbaxu v porovnaní s 87,5 % (21/24) pre meropeném. Európska agentúra pre lieky udelila odklad z povinnosti predložiť výsledky štúdií so Zerbaxou v jednej alebo vo viacerých podskupinách pediatrickej populácie v liečbe nozokomiálnej pneumónie, vrátane pneumónie spojenej s mechanickou ventiláciou pľúc (informácie o použití v pediatrickej populácii, pozri časť 4.2 ).