ZTALMY 50 mg/ml Perorálna suspenzia

Farmakoterapeutická skupina: Antiepileptiká, iné antiepileptiká, ATC kód: N03AX27. Mechanizmus účinku Ganaxolón je metylový analóg endogénneho neurosteroidu alopregnanolónu. Ganaxolón je neuroaktívny steroid, ktorý pozitívne a alostericky moduluje receptory kyseliny gama-aminomaslovej typu A (GABAA) v CNS interakciou v mieste rozoznávania, ktoré sa líši od iných modulátorov alosterických receptorov GABAA. Presný mechanizmus, akým sa prejavujú terapeutické účinky ganaxolónu pri liečbe záchvatov súvisiacich s CDD nie je známy, ale predpokladá sa, že jeho antikonvulzívne účinky vyplývajú z tejto modulácie funkcie receptora GABAA poskytujúcej neustálu alebo tonickú moduláciu inhibičnej neurotransmisie sprostredkovanej GABA. Klinická účinnosť a bezpečnosť Účinnosť pri liečbe záchvatov súvisiacich s CDD u pacientov vo veku 2 rokov a starších bola stanovená v jednej, dvojito zaslepenej, randomizovanej, placebom kontrolovanej štúdii u pacientov vo veku 2 až 19 rokov (štúdia 1042-CDD-3001). Pacienti zaradení do štúdie 1042-CDD-3001 mali molekulárne potvrdený patogénny alebo pravdepodobne patogénny variant CDKL5, ich záchvaty boli nedostatočne zvládané aspoň dvoma predchádzajúcimi súbežnými antiepileptikami a mali minimálne 16 záchvatov primárneho typu za 28 dní v každom 1-mesačnom období počas 2-mesačného obdobia pred skríningom. Do štúdie bolo celkovo zaradených 101 pacientov (51 pacientov, ktorí dostávali placebo a 50 pacientov, ktorí dostávali skúmaný liek). Pacienti boli väčšinou ženy (79,2 %; v súlade s demografiou CDD) a vo veku 2 až 19 rokov (priemerná [štandardná odchýlka (SD)]: 7,26 [4,55]), pričom väčšina z nich boli pediatrickí pacienti (deti 2 až 11 rokov [82,2 %], dospievajúci [16,8 %]), AED sa súbežne podávali 96 % pacientov. Priemerný (SD) počet súbežných AED použitých subjektmi bol 2,2 (1,14) v skupine s placebom a 2,6 (1,40) v skupine s ganaxolónom. Najčastejšími (≥ 10 pacientov) súbežnými AED boli valproát, levetiracetam, klobazam a vigabatrín. Primárnym cieľovým parametrom účinnosti bola percentuálna zmena oproti východiskovej hodnote pri 28-dňovej frekvencii závažných motorických záchvatov počas 17-týždňovej dvojito zaslepenej fázy liečby. K hlavným motorickým záchvatom patria bilaterálne tonické, bilaterálne klonické, atonické, generalizované tonicko-klonické a fokálne až bilaterálne tonicko-klonické záchvaty. Na začiatku bol priemerný (SD) počet závažných motorických záchvatov počas 28 dní 104,8 (173,53) v prípade placeba a 117,2 (138,62) v prípade ganaxolónu. Na konci 13-týždňovej udržiavacej fázy sa zistil štatisticky významný rozdiel v priemernej percentuálnej zmene oproti východiskovej hodnote, pokiaľ ide o frekvenciu závažných motorických záchvatov u pacientov liečených ganaxolónom v porovnaní s pacientmi, ktorí dostávali placebo (pozri tabuľku 1). Tabuľka 1 Štúdia 1042-CDD-3001 Zmena frekvencie závažných motorických záchvatov počas 28 dní v 13-týždňovej udržiavacej fáze Placebo Ganaxolón 28-dňová frekvencia záchvatov pre primárne druhy záchvatov,N 51 49 13-týždňová udržiavacia fáza, priemerná percentuálna zmena (95 % IS) -6,49(-26,77, 38,46) -29,39(-65,78, 1,30) Wilcoxonov test – p-hodnota 0,0097 Miera odpovede, N 50 49 n (%) 6 (12.0) 15 (30.6) Rozdiel (95 % IS) 18,6 (2,0, 34,9) p-hodnota a 0,0283 IS = 95 % interval spoľahlivosti. a Odpoveď je definovaná ako zníženie frekvencie primárnych záchvatov za 28 dní oproti východiskovej hodnote aspoň o 50 %. P-hodnota vychádza z Fisherovho exaktného testu. Z kumulatívnej krivky odpovede vyplýva, že ganaxolón spôsobil väčšie zníženie frekvencie záchvatov pri všetkých mierach odpovede ako placebo (pozri obrázok 1). Obrázok 1 Štúdia 1042-CDD-3001 Kumulatívne krivky odpovede pri 28-dňovej frekvencii záchvatov pre primárne typy záchvatov – 13-týždňová udržiavacia fáza, populácia so zámerom liečiť (ITT) Ganaxolone (N = 49) Placebo (N = 49) % pacientov % zníženej frekvencie primárnych záchvatov Otvorené údaje Pacienti s CDD, ktorí sa zúčastnili na dvojito zaslepenej fáze 1042-CDD-3001, mohli pokračovať v štúdii a zúčastniť sa na otvorenej predĺženej fáze. Primárnym cieľom otvorenej predĺženej fázy bola dlhodobá bezpečnosť a znášanlivosť ganaxolónu. Na vstup do otvorenej predĺženej fázy pacienti podstúpili zaslepenú krížovú titráciu na maximálnu dennú dávku 63 mg/kg/deň u pacientov <28 kg alebo 1 800 mg/deň u pacientov, ktorí mali aspoň 28 kg. Údaje sú vykazované pre 88 pacientov, ktorí sa zúčastnili na otvorenej rozšírenej fáze a dostávali ganaxolón najviac 4,25 roka. Celkovo 63,6 % pacientov prerušilo účasť na štúdii počas otvorenej rozšírenej fázy, najmä v dôsledku odstúpenia subjektu/rodiča od štúdie (17,0 %), nedostatočnej účinnosti (18,2 %) a nežiaducich udalostí (11,4 %). Dospelá populácia Populácia s CDD v štúdii 1042-CDD-3001 pozostávala prevažne z pediatrických pacientov. Dvaja pacienti boli v čase zaradenia do štúdie vo veku 19 rokov (jeden randomizovaný na liečbu placebom, jeden na liečbu ganaxolónom). Počas otvorenej predĺženej fázy štúdie dosiahlo sedem pacientov 18 rokov. U týchto pacientov (n = 9) bola priemerná percentuálna zmena frekvencie závažných motorických záchvatov oproti východiskovej hodnote do ich posledných 3 mesiacov v otvorenej fáze -32,1 % (rozsah -86,2 % až 72,7 %). Pediatrická populácia Európska agentúra pre lieky udelila odklad z povinnosti predložiť výsledky štúdií s liekom ZTALMY v jednej alebo vo viacerých podskupinách pediatrickej populácie s poruchou deficitu CDKL5 (informácie o použití v pediatrickej populácii, pozri časť 4.2 ).