ACARIZAX 12 SQ-HDM Sublingválny lyofilizát

Farmakoterapeutická skupina: Extrakty alergénov, roztoče domáceho prachu ATC kód: V01AA03 Mechanizmus účinku ACARIZAX je liek na alergénovú imunoterapiu alergických ochorení.‍​‍‍‍​‍‍‍‍‍‍‍‍​‍ Alergénová imunoterapia liekmi obsahujúcimi alergény predstavuje opakované podávanie alergénov u jedincov s alergiou s cieľom zmeniť imunologickú odpoveď na alergén. Cieľom farmakodynamického účinku alergénovej imunoterapie je imunitný systém, ale úplný a presný mechanizmu účinku týkajúci sa klinického účinku nie je úplne známy. Preukázalo sa, že liečba liekom ACARIZAX indukuje zvýšenie hladiny IgG4 špecifického pre roztoče domáceho prachu a indukuje odpoveď systémových protilátok, ktoré môžu súperiť s IgE o väzbu na alergény roztočov domáceho prachu. Tento účinok sa pozoroval už po 4 týždňoch liečby. ACARIZAX účinkuje tak, že sa zameriava na príčinu alergického ochorenia dýchacej sústavy vyvolaného roztočmi domáceho prachu a klinický účinok počas liečby sa preukázal pri horných a aj dolných dýchacích cestách. Základná ochrana, ktorú poskytuje ACARIZAX, vedie k zlepšeniu kontroly ochorenia a k zlepšeniu kvality života, ktoré sa prejaví zmiernením príznakov, zníženou potrebou iných liekov a znížením rizika zhoršenia stavu. Klinická účinnosť a bezpečnosť Účinnosť liečby liekom ACARIZAX 12 SQ-HDM pri alergickom ochorení vyvolanom roztočmi domáceho prachu bola skúmaná v dvoch dvojito zaslepených, randomizovaných, placebom kontrolovaných štúdiách s rozdielnymi cieľovými ukazovateľmi a s rozdielnymi populáciami pacientov. Dve tretiny jedincov v štúdii boli senzibilizované na viac alergénov ako len na roztoče domáceho prachu. Senzibilizácia len na roztoče domáceho prachu alebo na roztoče domáceho prachu a jeden alebo viacero iných alergénov nemala vplyv na výsledky štúdií. Uvedené sú tiež podporné dôkazy zo štúdie využívajúcej expozičnú komoru alergénu ako aj dôkazy zo štúdie vykonanej s nižšími dávkami. Alergická rinitída: Štúdia MERIT (MT-06) Štúdia MERIT zahŕňalo 992 dospelých so stredne závažnou až závažnou alergickou rinitídou vyvolanou roztočmi domáceho prachu napriek užívaniu farmakologickej liečby na rinitídu. Jedinci boli randomizovaní do skupiny s dennou liečbou 12 SQ-HDM, 6 SQ-HDM alebo placebom s trvaním približne 1 rok a bol im udelený voľný prístup k štandardizovanej farmakologickej liečbe rinitídy. Jedinci boli kontrolovaní špecialistom približne každé dva mesiace počas celej doby štúdie. Primárnym cieľovým ukazovateľom bolo priemerné denné celkové kombinované skóre rinitídy (total combined rhinitis score, TCRS) vyhodnocované počas posledných 8 týždňov liečby. TCRS bolo súčtom skóre príznakov rinitídy a skóre liečby rinitídy. Pomocou skóre príznakov rinitídy sa denne na stupnici od 0 do 3 (neprítomné, mierne, stredne závažné, závažné príznaky) vyhodnocovali 4 nazálne príznaky (výtok z nosa, upchatý nos, svrbenie nosa, kýchanie) t. j. rozsah stupnice bol od 0 do 12. Skóre liečby rinitídy bol súčet skóre pre používanie nazálnych steroidov (2 body na jeden vstrek, maximálne 4 vstreky/deň) a užívanie perorálnych antihistaminík (4 body/tableta, maximálne 1 tableta/deň), t. j. rozsah: od 0 po 12. Rozsah TCRS bol preto: od 0 do 24. Ďalšími vopred zadefinovanými kľúčovými sekundárnymi cieľovými ukazovateľmi boli celkové kombinované skóre rinokonjunktivitídy a kvalita života pri rinokonjunktivitíde (rhinoconjunctivitis quality of life, RQLQ). Na ďalší opis klinickej významnosti výsledkov sa vykonali post-hoc analýzy dní so zhoršením rinitídy. Štúdia MERIT: Vývoj celkového kombinovaného skóre rinitídy v priebehu času: TCRS: celkové kombinované skóre rinitídy (skóre príznakov + liečby). Primárnym cieľovým ukazovateľom bolo priemerné denné TCRS počas posledných približne 8 týždňov liečby (~44. - 52. týždeň). Upravené stredné hodnoty priemeru TCRS v priebehu času s chybovými úsečkami pre rozdiel v upravených priemeroch. Neprekrývajúce intervaly naznačujú štatisticky významný rozdiel medzi skupinami. Zhoršenie rinitídy bolo definované ako deň, kedy u jedinca došlo k návratu k vysokej miere príznakov vyžadovaných na zaradenie do štúdie: skóre príznakov rinitídy minimálne 6 alebo minimálne 5, s jedným príznakom ohodnoteným ako závažným. Výsledky štúdie MERIT 12 SQ-HDM Placebo Účinok liečby Primárny cieľový ukazovateľ N Skóre N Skóre Absolútny rozdiel c Relatívny rozdiel d p-hodnota Celkové kombinované skóre rinitídy FAS-MI a (upravená priemerná hodnota) 318 5,71 338 6,81 1,09[0,35; 1,84] - 0,004 FAS b (upravená priemernáhodnota) 284 5,53 298 6,76 1,22[0,49; 1,96] 18 % 0,001 FAS b (medián) 284 5,88 298 7,54 1,66 22 % - Vopred definované kľúčové sekundárne cieľovéukazovatele N Skóre N Skóre Absolútny rozdiel c Relatívny rozdiel d p-hodnota Skóre príznakov rinitídy FAS b (upravená priemerná hodnota) 284 2,76 298 3,30 0,54[0,18; 0,89] 16 % 0,003 FAS b (medián) 284 2,98 298 3,98 1,00 25 % - Skóre liečby rinitídy FAS b (upravená priemerná hodnota) 284 2,22 298 2,83 0,60[0,08; 1,13] 21 % 0,024 FAS b (medián) 284 2,83 298 4,00 1,17 29% - Celkové kombinované skóre rinokonjunktivitídy FAS b (upravená priemerná hodnota) 241 7,91 257 9,12 1,21[0,13; 2,28] 13 % 0,029 FAS b (medián) 241 8,38 257 10,05 1,67 17% - Skóre kvality života pri rinokonjunktivitíde (RQLQ(S)) FAS b (upravená priemerná hodnota) 229 1,38 240 1,58 0,19 e [0,02; 0,37] 12 % 0,031 FAS b (medián) 229 1,25 240 1,46 0,21 14% - Cieľové ukazovatele post-hoc N Podiel N Podiel Pomer šancí f [95 % IS] p-hodnota Pravdepodobnosť výskytu dňa so zhoršením rinitídy FAS (odhad) b 284 5,33 % 298 11,14% 0,45 [0,28; 0,72] 0,001 Pravdepodobnosť výskytu dňa so zhoršením rinitídy napriek užívaniu farmakologickej liečby na rinitídu FAS (odhad) b 284 3,43 % 298 6,50 % 0,51 [0,32; 0,81] 0,005 N: počet jedincov v liečebnej skupine s údajmi dostupnými pre analýzu. IS: interval spoľahlivosti. a FAS-MI: celý analyzovaný súbor s viacnásobnými imputáciami. V analýze sú jedinci, ktorí opustili štúdiu pred obdobím hodnotenia účinnosti, uvedení ako jedinci užívajúci placebo. Absolútny rozdiel bol vopred zadefinovaný len pre primárnu analýzu (FAS-MI). b FAS: celý analyzovaný súbor. Všetky dostupné údaje použité v celom svojom rozsahu, t. j. jedinci, ktorí poskytli údaje počas obdobia hodnotenia účinnosti. c Absolútny rozdiel: placebo mínus 12 SQ-HDM, 95 % intervaly spoľahlivosti. d Relatívny rozdiel voči placebu: placebo mínus 12 SQ-HDM rozdelené podľa placeba. e Rozdiel medzi 12 SQ-HDM a placebom bol primárne vedený tromi rozdielmi v troch oblastiach: problémy so spánkom, praktické problémy a nazálne príznaky. f Pomer pravdepodobnosti zhoršenia rinitídy: 12 SQ-HDM oproti placebu. Podporné dôkazy – alergická rinitída V expozičných komorách alergénu u 124 dospelých s alergickou rinitídou vyvolanou roztočmi domáceho prachu sa vykonala randomizovaná, dvojito zaslepená, placebom kontrolovaná štúdia fázy II. Pred každou expozíciou alergénu došlo u jedincov k vysadeniu akejkoľvek farmakologickej liečby alergie. Na konci obdobia štúdie expozície alergénu po 24 týždňoch liečby 12 SQ-HDM, 6 SQ-HDM alebo placebom, bolo priemerné skóre príznakov rinitídy 7,45 [6,57; 8,33] v skupine s placebom a 3,83 [2,94; 4,72] v skupine s 12 SQ-HDM, čo zodpovedá hodnote absolútneho rozdielu 3,62 a relatívnemu rozdielu 49 % (95 % interval spoľahlivosti [35 %; 60 %], p < 0,001). Rozdiel medzi 12 SQ-HDM a placebom bol štatisticky významný v 16. týždni (priemerné skóre 4,82 a 6,90, rozdiel 2,08 zodpovedajúci 30 %, 95 % IS [17 %; 42 %], p < 0,001) a v 8. týždni (priemerné skóre 5,34 a 6,71, rozdiel 1,37 zodpovedajúci 20 %, 95 % IS [7 %; 33 %], p = 0,007). Alergická astma: Štúdia MITRA (MT-04) Štúdia MITRA zahŕňala 834 dospelých s alergickou astmou vyvolanou roztočmi domáceho prachu, ktorá nebola dobre kontrolovaná denným používaním inhalačného kortikosteroidu (ICS) zodpovedajúcemu 400 - 1 200 µg budezonidu. Všetci jedinci podstúpili 7- až 12-mesačnú prídavnú liečbu liekom 12 SQ-HDM, 6 SQ-HDM alebo placebo ku ICS a krátkodobo účinkujúcim betablokátorom pred znížením dávky ICS. Pred randomizáciou sa nevykonala žiadna fáza titrácie dávky na stanovenie najnižšej udržiavacej dávky ICS. Účinnosť bola hodnotená na základe času do prvého výskytu stredne ťažkej až ťažkej exacerbácie astmy pri znížení dávky ICS počas minimálne 6 mesiacov 13- až 18-mesačnej liečby. Definícia stredne ťažkej exacerbácie astmy bola splnená v prípade, ak sa u jedinca objavilo jedno alebo viacero zo 4 kritérií uvedených nižšie a viedlo k zmene liečby: Nočné prebudenie sa alebo zvýšený výskyt príznakov: nočné prebudenie (prebudenia) sa z dôvodu astmy vyžadujúcej použitie krátkodobo účinkujúceho β2 -agonistu (short-acting β2 -agonist, SABA) počas dvoch po sebe nasledujúcich nocí alebo zvýšenie skóre výskytu príznakov počas dňa o ≥ 0,75 od východiskového stavu počas dvoch po sebe nasledujúcich dní. Zvýšené používanie SABA: zvýšenie epizód použitia SABA počas dvoch po sebe nasledujúcich dní (minimálne zvýšenie: 4 vstreky/deň). Zhoršenie funkcie pľúc: ≥ 20 % pokles PEF od východiskového stavu počas minimálne dvoch po sebe nasledujúcich rán/večerov alebo ≥ 20 % pokles FEV 1 od východiskového stavu. Návšteva zdravotníckeho zariadenia: návšteva pohotovosti / skúšajúceho pracoviska pre liečbu astmy, ktorá nevyžaduje podanie systémových kortikosteroidov. Ťažká exacerbácia astmy bola definovaná ako výskyt minimálne jedného z dvoch nasledujúcich: potreba podania systémových kortikosteroidov počas ≥ 3 dní, návšteva pohotovosti, počas ktorej sa vyžaduje podanie systémových kortikosteroidov alebo hospitalizácia počas ≥ 12 hodín. Štúdia MITRA – znázornenie údajov primárnej účinnosti: Vývoj rizika výskytu stredne závažného až závažného zhoršenia astmy počas zníženia/vysadenia dávky ICS v priebehu času. Na osi času = 0 predstavuje čas zníženia dávky ICS na 50 %. Po približne 3 mesiacoch, t. j. v čase = 90. deň, sa ICS úplne vysadil u tých jedincov, u ktorých nedošlo k zhoršeniu. Výsledky štúdieMITRA 12 SQ-HDM Placebo Účinnosť12 SQ-HDM oproti placebu p- hodnota N n (%) N n (%) Pomer rizika[95 % IS] Zníženierizika a Primárny cieľový ukazovateľ Akákoľvek exacerbácia, stredne ťažká alebo ťažká (FAS-MI) b 282 59(21 %) 277 83(30 %) 0,69[0,50; 0,96] 31 % 0,027 Akákoľvek exacerbácia, stredne ťažká aleboťažká (FAS) c 248 59(24 %) 257 83(32 %) 0,66[0,47; 0,93] 34 % 0,017 Vopred zadefinované analýzy zložiek primárneho cieľového ukazovateľa Nočné prebudenie sa alebo zvýšenie výskytupríznakov c 248 39(16 %) 257 57(22 %) 0,64[0,42; 0,96] 36 % 0,031 Zvýšenie používaniaSABA c 248 18(7 %) 257 32(12 %) 0,52[0,29; 0,94] 48 % 0,029 Zhoršenie funkcie pľúc c 248 30(12 %) 257 45(18 %) 0,58[0,36; 0,93] 42 % 0,022 Ťažká exacerbácia c 248 10(4 %) 257 18(7 %) 0,49[0,23; 1,08] 51 % 0,076 N: počet jedincov v liečebnej skupine s údajmi dostupnými pre analýzu. n (%): počet a percentuálne vyjadrenie jedincov spĺňajúcich kritérium v liečebnej skupine. IS: intervaly spoľahlivosti. a Odhadnuté na základe pomeru rizika b FAS-MI: celý analyzovaný súbor s viacnásobnými imputáciami. V analýze sú jedinci, ktorí opustili štúdiu pred obdobím hodnotenia účinnosti, uvedení ako jedinci užívajúci placebo. c FAS: celý analyzovaný súbor. Všetky dostupné údaje použité v celom svojom rozsahu, t. j. vrátane všetkých jedincov, ktorí poskytli údaje počas obdobia hodnotenia účinnosti. Na zistenie účinku lieku ACARIZAX ako prídavnej liečbe k inhalačnému kortikosteroidu sa tiež vykonali post-hoc analýzy príznakov astmy a použitia úľavových liekov v posledných 4 týždňoch obdobia liečby pred znížením dávky inhalačných kortikosteroidov. Analýzy boli zamerané na skóre denných a nočných príznakov astmy, nočné prebúdzanie sa a používanie SABA. Post-hoc analýzy preukázali číselné rozdiely trvale v prospech 12 SQ-HDM oproti placebu pri všetkých parametroch skúmaných počas posledných 4 týždňov pred znížením dávky inhalačného kortikosteroidu. Rozdiely boli štatisticky významné len pri skóre denných príznakov astmy (p = 0,0450) a pravdepodobnosti výskytu nočného prebudenia sa (p = 0,0409). Podporné dôkazy – alergická astma V dvojito zaslepenej, randomizovanej, placebom kontrolovanej štúdii fázy II bolo na liečbu 1, 3 alebo 6 SQ-DHM alebo placebom a trvaním približne 1 rok randomizovaných 604 jedincov vo veku ≥ 14 rokov s alergickou astmou vyvolanou roztočmi domáceho prachu kontrolovanou inhalačnými kortikosteroidmi (100 - 800 µg budezonidu) a s klinickou anamnézou alergickej rinitídy vyvolanej roztočmi domáceho prachu. Počas 4-týždňového obdobia na vyhodnotenie účinnosti na konci štúdie bola priemerná zmena od východiskového stavu v dennej dávke ICS 207,6 µg budezonidu v skupine so 6 SQ-HDM a 126,3 µg v skupine s placebom, čo zodpovedá absolútnemu rozdielu 81 µg budezonidu na deň (95 % interval spoľahlivosti [27; 136], p = 0,004. Relatívny priemer a medián znížení dávky ICS od východiskového stavu boli 42 % a 50 % pre 6 SQ-HDM a 15 % a 25 % pre placebo. V post-hoc analýze podskupiny (N = 108) jedincov so slabšou kontrolou astmy a ICS ≥ 400 µg budezonidu bola priemerná zmena od východiskového stavu v dennej dávke ICS 384,4 µg budezonidu v skupine so 6 SQ-HDM a 57,8 µg v skupine s placebom, čo zodpovedá absolútnemu rozdielu medzi 6 SQ-HDM a placebom 327 µg budezonidu na deň (95 % IS [182; 471], p < 0,0001, post-hoc analýza). Pediatrická populácia Klinická účinnosť u detí Účinnosť liečby s ACARIZAXom 12 SQ-HDM pri alergickom ochorení dýchacích ciest vyvolanom roztočmi domáceho prachu bola skúmaná v dvojito zaslepených, randomizovaných, placebom kontrolovaných štúdiach. Primárnymi cieľmi štúdií bolo preskúmanie účinnosti pri alergickej rinitíde v štúdii MT-12 a preskúmanie účinnosti pri alergickej astme v štúdii MT-11. Alergická rinitída: Deti vo veku 5 – 11 rokov Štúdia MATIC (MT-12) Účinnosť liečby ACARIZAXom 12 SQ-HDM u detí vo veku 5 – 11 rokov s alergickou rinitídou na roztoče domáceho prachu bola skúmaná v dvojito zaslepenej, randomizovanej, placebom kontrolovanej štúdii (štúdia MATIC (MT-12)). Štúdia MATIC (MT-12) zahŕňala 1458 detí (vo veku 5-11) s alergickou rinitídou na roztoče domáceho prachu/rinokonjunktivitídou (východiskové celkové kombinované skóre rinitídy (total combined rhinitis score, TCRS) 18,3). Približne 40 % populácie v štúdii hlásilo na začiatku sprievodnú astmu. Jedinci boli randomizovaní do dennej liečby s 12 SQ-HDM alebo placebom, trvajúcej približne 1 rok a mali voľný prístup k štandardizovanej farmakoterapii rinitídy a konjunktivitídy. Primárnym cieľovým ukazovateľom bolo priemerné denné celkové kombinované skóre rinitídy (total combined rhinits score, TCRS) vyhodnocované počas posledných 8 týždňov liečby. Denné TCRS je súčtom denného skóre príznakov rinitídy (rhinitis daily symptoms score, DSS) a denného skóre liečby rinitídy (rhinitis daily medication score, DMS). Pomocou skóre príznakov rinitídy sa denne na stupnici od 0 do 3 (neprítomné, mierne, stredne závažné, závažné príznaky) vyhodnocovali 4 nazálne príznaky (výtok z nosa, upchatý nos, svrbenie nosa, kýchanie) t. j. rozsah stupnice bol od 0 do 12. Skóre liečby rinitídy tvoril súčet skóre pre používanie nazálnych steroidov (maximálne 8 bodov za jeden deň) a užívanie perorálnych antihistaminík (maximálne 4 body/deň), t. j. rozsah: od 0 po 12. Rozsah TCRS je preto: od 0 do 24. Po 1 roku liečby s 12 SQ-HDM bol zistený absolútny rozdiel v upravených priemeroch 0,97 (95 % interval spoľahlivosti [0.50; 1.44]) a relatívny rozdiel 22 % (p < 0,0001) v porovnaní s placebom. Účinok liečby sa môže u jednotlivých pacientov líšiť v závislosti od stavu ich alergického ochorenia. Nástup klinického účinku bol pozorovaný po 8 týždňoch liečby (p = 0,01). Štúdia MATIC: Vývoj celkového kombinovaného skóre rinitídy v priebehu času TCRS: celkové kombinované skóre rinitídy (skóre príznakov + liečby). TCRS meraný ako priemer počas 2 týždňov hodnotenia začínajúceho 8. týždňom a 16. týždňom. Primárnym cieľovým ukazovateľom bolo priemerné denné TCRS počas posledných približne 8 týždňov liečby (týždne ~44-52). Upravené stredné hodnoty priemeru TCRS v priebehu času s chybovými úsečkami pre rozdiel v upravených priemeroch. Neprekrývajúce intervaly naznačujú štatisticky významný rozdiel medzi skupinami. Výsledky štúdie MATIC 12 SQ-HDM Placebo Účinok liečby Primárny cieľovýukazovateľ N Skóre N Skóre Absolútnyrozdiel b Relatívnyrozdiel c p-hodnota Celkové kombinované skóre rinitídy FAS a (upravená priemernáhodnota) 693 3,44 706 4,41 0,97[0,50; 1,44] 22,0 % < 0,0001 Odhad citlivosti 1 e 727 f 3,45 731 f 4.42 0,97[ 0,49; 1,44] 21,9 % < 0,0001 Vopred definovanékľúčové sekundárne cieľové ukazovatele N Skóre N Skóre Absolútny rozdiel Relatívny rozdiel p-hodnota Skóre príznakov rinitídy FAS (upravená priemernáhodnota) 693 1,50 706 1,92 0,43[0,23; 0,62] 22,2 % < 0,0001 Skóre liečby rinitídy FAS (upravená priemernáhodnota) 693 1,44 706 1,94 0,49[0,18; 0,80] 25,3 % 0,0016 Celkové kombinované skóre rinokonjunktivitídy FAS (upravená priemernáhodnota) 693 4,01 706 5,16 1,15[0,58; 1,71] 22,2 < 0,0001 Vopred definovanésekundárne cieľovéukazovatele N Skóre N Skóre Absolútny rozdiel Relatívny rozdiel p-hodnota Skóre kvality života pri rinokonjunktivitíde (PRQLQ) FAS (upravená priemernáhodnota) 695 0,84 690 1,01 0,17[0,08; 0,25] 16,6 % < 0,0001 Vopred definovanésekundárne cieľovéukazovatele N Podiel N Podiel Miera pravdepodobnosti d [95 % CL] p-hodnota Dni exacerbácie rinitídy FAS (odhad) 693 0,025 706 0,044 0,56 [0,42; 0,74] < 0,0001 Dni s miernou rinitídou FAS (odhad) 693 0,318 706 0,209 1,77 [1,27; 2,47] 0,0008 Vopred definovanéexploratívne cieľovéukazovatele N Podiel N Podiel Miera pravdepodobnosti d [95 % CL] p-hodnota Dni bez príznakov rinitídy FAS (odhad) 693 0,200 706 0,116 1,90 [1,37; 2,66] 0,0002 N: počet jedincov v liečebnej skupine s údajmi dostupnými pre analýzu. CL: interval spoľahlivosti.(confidence interval) a FAS: celý analyzovaný súbor. Všetky dostupné údaje boli použité v plnom rozsahu, t.j. jedinci, ktorí poskytli údaje počas obdobia hodnotenia účinnosti. b Absolútny rozdiel: placebo mínus 12 SQ-HDM, 95 % interval spoľahlivosti. c Relatívny rozdiel voči placebu: placebo mínus 12 SQ-HDM rozdelené podľa placeba. d Miera pravdepodobnosti pre exacerbáciu rinitídy, dni s miernou rinitídou a dni bez príznakov rinitídy: 12 SQ-HDM oproti placebu. Dni exacerbácie rinitídy (dni s rinitídou, denné skóre príznakov 6 alebo 5 a súčasne s jedným individuálnym príznakom ohodnoteným skóre 3 (príznaky, ktoré je ťažké tolerovať; spôsobujú interferenciu s aktivitami každodenného života a/alebo spánku)) e Odhad citlivosti štúdie: pre jedincov, ktorí prerušili liečbu z dôvodu nedostatku účinnosti alebo nežiaducich účinkov súvisiacich s liečbou, boli chýbajúce koncové body vložené z placebo skupiny. Pri prerušení liečby z iných dôvodov boli chýbajúce koncové body imputované z ich vlastnej liečebnej skupiny. f Pre odhad citlivosti 1, N zahŕňa subjekty s pripočítanými pozorovaniami. Analýza podskupiny primárneho cieľového ukazovateľa (TCRS) podľa stavu astmy na začiatku štúdie ukázala absolútny rozdiel v upravených priemerných hodnotách 1,26 (95 % interval spoľahlivosti [0,46; 2,06]) u detí so súbežnou astmou a 0,77 (95 % interval spoľahlivosti [0,19; 1,36]) u detí bez súbežnej astmy. Súhrnná analýza TCRS v 5 štúdiách fázy III u pacientov s alergickou rinitídou HDM liečených 12 SQ-HDM alebo placebom ukázala absolútny rozdiel v upravených priemeroch 1,27 (95 % interval spoľahlivosti [0,82; 1,72]) u pacientov so súbežnou astmou (N = 1,450) a 0,81 (95 % interval spoľahlivosti [0,49; 1,13]) u pacientov bez súbežnej astmy (N = 2,595). Štúdia MATIC: plošný graf zobrazujúci rozdiel priemerného denného TCRS v podskupinách so stavom astmy na začiatku štúdie – pozorovaný prípad (FAS) CI = interval spoľahlivosti (confidence interval), FAS = celý analyzovaný súbor (full analysis set), n = počet jedincov s údajmi dostupnými pre analýzu, TCRS = celkové kombinované skóre rinitídy (total combined rhinitis score) Vopred špecifikované analýzy cieľových ukazovateľov súvisiacich s astmou hodnotili skóre denných symptómov, užívanie SABA, dni bez SABA a nočné prebúdzanie vyžadujúce použitie SABA. Výsledky preukázali numerické rozdiely konzistentne v prospech 12 SQ-HDM oproti placebu, pre všetky 4 parametre. Rozdiely boli štatisticky významné pre skóre denných symptómov astmy (p = 0,0259) a nočné prebúdzanie vyžadujúce použitie SABA (p = 0,0279). Deti vo veku 5 – 17 rokov Štúdia MAPIT (MT-11) Primárnym cieľom štúdie bolo preukázať účinnosť ACARIZAXu 12 SQ-HDM oproti placebu u detí a dospievajúcich (5 – 17 rokov) s alergickou astmou vyvolanou roztočmi domáceho prachu na klinicky významné exacerbácie astmy po najmenej 4 mesiacoch liečby. ACARIZAX® 12 SQ-HDM bol podávaný ako doplnková liečba k základnej liečbe astmy (nízke dávky ICS plus dlhodobo účinkujúce β 2 -agonisty [LABA] alebo vysoké/stredné dávky ICS s LABA alebo bez LABA). Populácia pacientov zahrnutých do štúdie mala tiež v klinickej anamnéze alergickú rinitídu vyvolanú roztočmi domáceho prachu s rôznou závažnosťou (celkové východiskové kombinované skóre rinitídy (TCRS) > 0; východiskový priemer TCRS 9,0). MT-11 nebola navrhnutá s cieľom hodnotiť klinický účinok pri alergickej rinitíde. Výsledky koncových ukazovateľov rinitídy TCRS, rinitídy DSS a rinitídy DMS sú uvedené v tabuľke nižšie. Výsledky štúdie MAPIT 12 SQ-HDM Placebo Účinok liečby Vopred definovanésekundárne cieľovéukazovatele a N Skóre N Skóre Absolútny rozdiel b Relatívny rozdiel c p-hodnota d Celkové kombinované skóre rinitídy FAS e (upravená priemernáhodnota) 253 2,16 259 2,46 0,30[-0,22; 0,81] 12,1 % 0,2597 Skóre príznakov rinitídy FAS (upravená priemernáhodnota) 253 0,55 259 0,67 0,12[-0,04; 0,28] 18,2 % 0,1349 Skóre liečby rinitídy FAS (upravená priemernáhodnota) 253 1,27 259 1,40 0,12[-0,24; 0,48] 8,8 % 0,5071 FAS: celý analyzovaný súbor. N:počet jedincov s údajmi dostupnými pre analýzu aCieľové koncové ukazovatele rinitídy bAbsolútny rozdiel: placebo mínus 12 SQ-HDM, 95 % interval spoľahlivosti. cRelatívny rozdiel oproti placebu: placebo mínus 12 SQ-HDM vydelený placebom. dp-hodnoty neboli upravené pre multiplicitu. Preto je potrebné považovať analýzy za prieskumné. eVšetky dostupné údaje boli použité v plnom rozsahu, t.j. jedinci, ktorí poskytli údaje počas obdobia hodnotenia účinnosti. Dospievajúci vo veku 12 – 17 rokov Účinnosť liečby liekom ACARIZAX 12 SQ-HDM pri alergickej rinitíde vyvolanej roztočmi domáceho prachu u dospievajúcich sa skúmala v dvoch dvojito zaslepených, randomizovaných, placebom kontrolovaných štúdiách (P001 a TO-203-3-2). V týchto štúdiách bol zastúpený určitý podiel dospievajúcich jedincov. Štúdia P001 zahŕňala 189 dospievajúcich (z 1482 randomizovaných účastníkov) so stredne závažnou až závažnou alergickou rinitídou/rinokonjunktivitídou vyvolanou roztočmi domáceho prachu s astmou alebo bez nej. Účastníci boli randomizovaní na približne 1 rok dennej liečby liekom 12 SQ-HDM alebo placebom a mali voľný prístup k štandardizovanej farmakoterapii rinitídy. Primárnym parametrom bolo priemerné denné celkové kombinované skóre rinitídy (TCRS) hodnotené počas posledných 8 týždňov liečby. Po 1 roku liečby liekom 12 SQ-HDM sa v porovnaní s placebom zistil v skupine dospievajúcich absolútny rozdiel v mediánoch 1,0 (95 % interval spoľahlivosti [0,1; 2,0]) a relatívny rozdiel 22 % (p = 0,024). Štúdia TO-203-3-2 zahŕňala 278 dospievajúcich (z 851 randomizovaných účastníkov) so stredne závažnou až závažnou pretrvávajúcou alergickou rinitídou vyvolanou roztočmi domáceho prachu. Účastníci boli randomizovaní na približne 1 rok dennej liečby liekom 12 SQ-HDM, 6 SQ-HDM alebo placebom a mali voľný prístup k štandardizovanej farmakoterapii rinitídy. Primárnym parametrom bolo priemerné denné skóre TCRS hodnotené počas posledných 8 týždňov liečby. Na konci štúdie po 1 roku liečby liekom 12 SQ-HDM sa v porovnaní s placebom zistil v skupine dospievajúcich absolútny rozdiel v priemeroch 1,0 (95 % interval spoľahlivosti [0,1; 1,9], p = 0,037) a relatívny rozdiel 20 %. Podskupiny dospievajúcich 12 SQ-HDM Placebo Účinok liečby Primárny parameter: TCRS N Skóre N Skóre Absolútny rozdiel Relatívny rozdiel d p-hodnota P001 FAS (upravenýpriemer) 76 3,6 84 4,8 1,2 a [0,1; 2,3] 25 % <0,05 FAS (medián) 76 3,3 84 4,3 1,0 b [0,1; 2,0] 22 % 0,024 TO-203-3-2 FAS (upravenýpriemer) 99 4,1 92 5,1 1,0 c [0,1; 1,9] 20 % 0,037 FAS (medián) 99 4,2 92 5,2 1,0 19 % - TCRS: celkové kombinované skóre rinitídy a: ANCOVA b: Hodgesov-Lehmannov odhad s 95 % intervalmi spoľahlivosti (primárna analýza v štúdii P001) c: Lineárny model zmiešaných účinkov (primárna analýza v štúdii TO-203-3-2) d: Relatívny rozdiel oproti placebu: placebo mínus 12 SQ-HDM vydelené placebom Alergická astma: Deti vo veku 5 – 17 rokov Štúdia MAPIT (MT-11) zahŕňala 533 detí a dospievajúcich (5 – 17 rokov) s roztočovou alergickou astmou. Jedinci mali v anamnéze nedávne exacerbácie astmy počas liečby liekmi na kontrolu astmy (nízke dávky ICS plus LABA (long-acting ß agonist) alebo stredné/vysoké dávky ICS s LABA alebo bez LABA). Jedinci boli randomizovaní do dennej liečby s 12 SQ-HDM alebo placebom, trvajúcej približne 24 – 30 mesiacov, ako doplnková liečba astmy. Primárnym koncovým ukazovateľom bola ročná miera klinicky významných exacerbácií astmy vypočítaná ako počet exacerbácií za rok na osobu počas obdobia hodnotenia účinnosti. Upravený pomer frekvencie (12 SQ-HDM vydelený placebom) bol v prospech 12 SQ-HDM, ale medzi liečebnými skupinami nebol žiadny štatisticky významný rozdiel v účinku liečby (pomer frekvencie = 0,89; 95 % CI [0,60; 1,31], p = 0,54). U jedincov zaradených do štúdie MAPIT (MT-11) bola miera exacerbácie astmy vo všeobecnosti nízka v obidvoch liečebných skupinách počas štúdie a znížila sa počas pandémie COVID-19 približne o 67 %, v porovnaní s úrovňou pred pandémiou COVID-19. Pravdepodobne kvôli nízkej miere exacerbácií astmy v obidvoch skupinách, nebolo možné zistiť žiaden štatisticky významný rozdiel (pre informácie o pediatrickom použití pozri časť 4.2 ). Európska agentúra pre lieky udelila výnimku z povinnosti predložiť výsledky štúdií s liekom ACARIZAX u detí mladších ako 5 rokov s respiračnou alergiou vyvolanou roztočmi domáceho prachu (liečba alergickej rinitídy, liečba astmy). Európska agentúra pre lieky potvrdila súlad s pediatrickým výskumným plánom. Populácia starších osôb ACARIZAX nie je indikovaný pacientom vo veku > 65 rokov (pozri časť 4.2 ). U starších pacientov vo veku > 65 rokov existujú obmedzené údaje týkajúce sa bezpečnosti a znášanlivosti. Dlhodobá liečba Pri alergénovej imunoterapii sa na dosiahnutie modifikácie ochorenia v medzinárodných liečebných usmerneniach uvádza 3-ročné obdobie liečby. Údaje týkajúce sa účinnosti sú dostupné pre 18-mesačnú liečbu liekom ACARIZAX zo štúdie MITRA. Dlhodobá účinnosť sa nestanovila.