Actilyse 20 mg Prášok a rozpúšťadlo na injekčný/infúzny roztok

Farmakoterapeutická skupina: Antitrombotiká, ATC kód: B01AD02.‍‍‍‍‍‍​​​‍​​​​​​ Mechanizmus účinku Liečivo Actilyse je altepláza, rekombinantný ľudský tkanivovo-špecifický aktivátor plazminogénu, glykoproteínu, ktorý aktivuje plazminogén priamo na plazmín. Po intravenóznom podaní altepláza zotrváva relatívne inaktívna v obehovom systéme. Väzbou na fibrín sa aktivuje a vyvoláva konverziu plazminogénu na plazmín, čo vedie k rozpusteniu krvnej zrazeniny. Farmakodynamický účinok Z dôvodu relatívnej fibrínovej špecificity alteplázy vedie dávka 100 mg k miernemu zníženiu hladín cirkulujúceho fibrinogénu na približne 60% po 4 hodinách, čo sa spravidla po 24 hodinách kompenzuje na viac ako 80 %. Po 4 hodinách poklesá plazminogén na približne 20 % a alfa-2- antiplazmín na približne 35 % a po 24 hodinách sa opäť zvýši na viac ako 80 %. Výrazný a predĺžený pokles cirkulujúcej hladiny fibrinogénu sa pozoroval len u niekoľkých pacientov. Klinická účinnosť a bezpečnosť V štúdii (GUSTO) zahŕňajúcej viac ako 40 000 pacientov s akútnym infarktom myokardu viedlo podávanie100 mg alteplázy počas 90 minút so súbežnou intravenóznou infúziou heparínu po 30 dňoch k zníženiu mortality (6,3 %) v porovnaní s podávaním streptokinázy 1,5 milióna U počas 60 minút spolu so subkutánne alebo intravenózne podávaným heparínom (7,3 %). Pacienti liečení Actilyse vykazovali 60 a 90 minút po trombolýze vyššiu priechodnosť ciev poškodených infarktom než pacienti liečení streptokinázou. Po 180 minútach alebo neskôr sa nezaznamenali žiadne rozdiely v priechodnosti ciev. V porovnaní s pacientmi, ktorí nepodstúpili trombolytickú liečbu je 30-dňová mortalita znížená. Je znížené uvoľňovanie alpha-hydroxybutyrátdehydrogenázy (HBDH). Globálna funkcia komory ako aj regionálna kinetika steny komory sú v porovnaní s pacientmi, ktorí nedostávali trombolytickú liečbu menej poškodené. Akútny infarkt myokardu Placebom kontrolovaná štúdia (LATE) so 100 mg alteplázy počas 3 hodín ukázala zníženie 30-dňovej mortality v porovnaní s pacientmi s placebom, ktorí sa liečili 6-12 hodín po nástupe symptómu. V prípadoch, pri ktorých sú prítomné jasné znaky infarktu myokardu môže byť stále prospešná liečba nasadená do 24 hodín po nástupe symptómu. Akútna masívna pľúcna embólia U pacientov s masívnou pľúcnou embóliou s hemodynamickou nestabilitou vedie tromobolytická liečba Actilyse k rýchlejšej redukcii veľkosti trombu a zníženiu tlaku pľúcnej artérie. Údaje mortality nie sú dostupné. Pacienti s náhlou ischemickou cievnou mozgovou príhodou V dvoch štúdiách z USA (NINDS A/B) mala významne väčšia časť pacientov priaznivé výsledky s alteplázou v porovnaní s placebom (žiadna alebo minimálna invalidita). Tieto nálezy sa potvrdili v štúdii ECASS III (pozri odsek nižšie), po dovtedy dvoch európskych štúdiách a dodatočnej štúdii v USA neúspešných v poskytnutí príslušných dôkazov v dávkovacích schémach, ktoré sa v podstatnej miere nezhodovali so súčasným európskym súhrnom charakteristických vlastností lieku. Štúdia ECASS III bola placebom kontrolovaná dvojito-zaslepená klinická štúdia vykonaná s pacientmi s náhlou cievnou mozgovou príhodou s časovým oknom od 3 do 4,5 hodiny v Európe. Podávanie lieku v štúdii ECASS III bolo v súlade s európskym SPC Actilyse v indikácii cievnej mozgovej príhody s výnimkou hornej hranice času liečebného okna, t.j. 4,5 hodiny. Primárnym koncovým ukazovateľom bolo telesné postihnutie po 90 dňoch rozdelené na prijateľné (modified Rankin scale/modifikovaná Rankinova škála [mRS] 0 až 1) alebo neprijateľné (mRS 2 až 6) výsledky. Randomizovalo sa celkovo 821 pacientov (418 altepláza/403 placebo). Prijateľnejší výsledok dosiahlo viac pacientov s alteplázou (52,4 %) oproti placebu (45,2 %; pomer pravdepodobnosti [OR], 1,34; 95 % CI 1,02 – 1,76; P = 0,038). Výskyt IKK/sIKK (intrakraniálne krvácanie/ symptomatické intrakraniálne krvácanie) bol vyšší pri altepláze než pri placebe (IKK 27,0 % oproti 17,6 %, p = 0,0012; sIKK podľa definície ECASS III 2,4 % oproti 0,2 %, p = 0,008). Mortalita bola nízka a rozdiel v mortalite medzi alteplázou (7,7 %) a placebom (8,4 %; P = 0,681) nebol signifikantný. Výsledky podskupiny štúdie ESCASS III potvrdili, že dlhšie OTT sa spája so zvýšeným rizikom mortality a symptomatickým intrakraniálnym krvácaním. Výsledky štúdie ECASS III ukázali pozitívny čistýklinický benefit Actilyse v časovom okne 3 až 4,5 hodiny, zatiaľ čo súhrnné údaje ukazujú, že čistý klinický benefit nie je pri liečbe altplázou dlhšie priaznivý v časovom okne po 4,5 hodinách. Bezpečnosť a účinnosť Actilyse pri liečbe náhlej ischemickej cievnej mozgovej príhode v časovom okne do 4,5 hodiny (stroke onset time to start of treatment (OTT)/čas začatia liečby od nástupu príznakov cievnej mozgovej príhody) sa hodnotili v prebiehajúcom registri (SITS-ISTR: The Safe Implementation of Thrombolysis in Stroke registry). V tejto observačnej štúdii sa výsledky údajov bezpečnosti 21 566 liečených pacientov s časovým oknom 0 až 3 hodiny porovnávali s údajmi od 2 376 pacientov liečených medzi 3 až 4,5 hodinami po nástupe AIS. Výskyt symptomatického intrakraniálneho krvácania (podľa definície SITS-MOST) sa zistil vyšší pri časovom okne 3 až 4,5 hodiny (2,2 %) v porovnaní s časovým oknom do 3 hodín (1,7 %). Výskyt symptomatickej intrakraniálnej hemorágie (podľa definície SITS-MOST) sa zistil vyšší v časovom okne 3 až 4,5 hodiny (2,2 %) v porovnaní s časovým oknom do 3 hodín (1,7 %). Výskyt mortality po 3 mesiacoch bol podobný v porovnaní s časovým oknom 3 až 4,5 hodiny (12,0 %) a s časovým oknom 0 až 3,0 hodiny (12,3 %) s neupraveným OR 0,97 (95 % CI: 0,84 – 1,13; p = 0,70) a upraveným OR 1,26 (95 % CI: 1,07 – 1,49; p = 0,005). Observačné údaje SITS podporujú výsledky klinickej štúdie že čas začatia liečby od nástupu príznakov cievnej mozgovej príhody (stroke onset time to start of treatment – OTT) je dôležitý prediktor výsledného stavu pri liečbe náhlej cievnej mozgovej príhody alteplázou. Starší pacienti (> 80 rokov) Na vyhodnotenie pomeru prínos/riziko u pacientov vo veku > 80 rokov sa použili meta – analýzy zjednotených individuálny pacientských údajov 6.756 pacientov vrátane pacientov vo veku > 80 rokov v deviatich randomizovaných štúdiách porovnávajúcich alteplázu s placebom alebo nezaslepených kontrolovaných štúdiách. Miera pravdepodobnosti dobrých výsledkov pri cievnej mozgovej príhode (mRS 0 - 1 v deň 90/180) sa zvyšovala a spájala sa vo všetkých vekových skupinách s vyšším prínosom skoršej liečby (p-hodnota pre interakciu 0,0203) a bola nezávislá do veku. Účinok liečby alteplázou bol porovnateľný u pacientov vo veku 80 rokov alebo mladších [priemerné oddialenie liečby 4,1 hodiny: 990/2512 (39%) liečených alteplázou v porovnaní s 853/2515 (34%) s kontrolnou skupinou dosiahlo dobrý výsledný stav cievnej mozgovej príhody v deň 90/180; OR 1,25; 95% CI 1,10 – 1,42] a u pacientov starších ako 80 rokov [priemerné oddialenie liečby 3,7 hodiny: 155/879 (18%) liečených alteplázou v porovnaní s 112/850 (13%) s kontrolnou skupinou dosiahlo dobrý výsledný stav cievnej mozgovej príhody; OR 1,56; 95% CI 1,17 – 2,08]. U pacientov starších ako 80 rokov a liečených alteplázou v čase 3 hodiny alebo kratšie sa dobrý výsledný stav cievnej mozgovej príhody dosiahol u 55/302 (18,2%) v porovnaní s 30/264 (11,4%) s kontrolnou skupinou(OR 1,86; 95% CI 1,11 – 3,13) a u pacientov liečených alteplázou v čase 3 – 4,5 hodiny dosiahlo dobrý výsledný stav cievnej mozgovej príhody 58/342 (17,0%) v porovnaní s 50/364 (13,7%) s kontrolnou skupinou (OR 1,36; 95% CI 0,87 – 2,14). Parenchymálna hemorágia 2 typu sa do 7 dní vyskytla u 231 (6,8%) z 3.391 pacientov zaradených k liečbe alteplázou v porovnaní so 44 (1,3%) z 3.365 pacientov zaradených do kontrolnej skupiny (OR 5,55; 95% CI 4,01 – 7,70). Parenchymálna hemorágia 2 typu s fatálnymi dôsledkami sa do 7 dní vyskytla u 91 (2,7%) pacientov zaradených k liečbe alteplázou v porovnaní s 13 (0,4%) pacientmi zaradenými do kontrolnej skupiny (OR 7,14; 95% CI 3,98 – 12,79). U pacientov starších ako 80 rokov a liečených alteplázou sa fatálna intrakraniálna hemorágia vyskytla do 7 dní u 32/879 (3,6%) pacientov v porovnaní s 4/850 (0,5%) pacientov v kontrolnej skupine (OR 7,95; 95% CI 2,79 – 22,60). Z celkovo 8.658 pacientov vo veku > 80 rokov a liečených v čase < 4,5 hodiny od nástupu príznakov cievnej mozgovej príhody v štúdii SIST-ISTR sa údaje 2.157 pacientov liečených v čase > 3 hodín do 4.5 hodiny od nástupu príznakov cievnej mozgovej príhody porovnali s údajmi 6.501 pacientov liečených v čase < 3 hodiny. Funkčná nezávislosť po 3 mesiacoch (skóre 0-2) bola 36% v porovnaní s 37% (upravená OR 0,79; 95% CI 0,68 – 0,92), mortalita bola 29,0% v porovnaní s 29,6% (upravená OR 1,10; 95% CI 0,95 – 1,28) a sICH (podľa definície SITS-MOST) bola 2,7% v porovnaní s 1,6% (upravená OR 1,62; 95% CI 1,12 – 2,34). Pediatrická populácia Observačné, nerandomizované a nekomparatívne údaje o pacientoch s cievnou mozgovou príhodou vo veku 16 -17 rokov s potvrdenou liečbou alteplázou sa získali z medzinárodného nezávislého registra SITS-ISTR (Safe Implementation of Treatments in Stroke - International Stroke Thrombolysis Register/Bezpečné použitie liečby pri cievnej mozgovej príhode – Medzinárodný register trombolýzy pri cievnej mozgovej príhode,). V období od roku 2003 do konca roka 2017 sa v registri SITS zhromaždilo celkovo 25 pediatrických pacientov s potvrdeným použitím alteplázy vo vekovej skupine 16 – 17 rokov. Priemerná dávka alteplázy, ktorá sa použila v tejto vekovej skupine bola 0,9mg/kg (rozpätie: 0,83 – 0,99 mg/kg). 23 z 25 pacientov začalo liečbu do 4,5 h po nástupe príznakov cievnej mozgovej príhody (19 do 3h; 4 do 3 – 4,5 h; 1 do 5 – 5,5 h; 1 prípad nebol zaznamenaný). Hmotnosť bola v rozpätí 56 – 90 kg. Väčšina pacientov utrpela stredne ťažkú alebo stredne ťažkú až ťažkú cievnu mozgovú príhodu s priemerným skóre NIHSS 9,0 bodov (rozpätie 1 – 30) pri meraní východiskových hodnôt. Hodnoty skóre mRS v deň 90 boli dostupné u 21/25 pacientov. V deň 90 14/21 pacientov malo skóre mRS 0-1 (žiadne príznaky alebo žiadna významná invalidita) a 5 ďalších pacientov malo skóre mRS = 2 (mierne postihnutie). To znamená, že 19/21 (viac ako 90%) pacientov malo podľa mRS priaznivý výsledok v deň 90. Zvyšní 2 pacienti mali nahlásený výsledok do 7 dní buď stredne ťažké postihnutie (mRS=4; n=1) alebo úmrtie (mRS=6) (n=1). Štyria pacienti nemali zaznamenané skóre mRS v deň 90. Posledné dostupné informácie ukázali, že 2/4 pacienti mali skóre mRS 2 v deň 7 a 2/4 pacientov nahlásili jednozančné celkové zlepšenie v deň 7. Údaje o bezpečnosti ohľadom nežiaducich udalostí hemorágie a edému boli v registri takisto dostupné. Z 25 pacientov vo vekovej kategórii 16 -17 rokov nemal žiadny symptomatické intracerebrálne krvácanie (sICH, ICH krvácanie typu PH2). V 5 prípadoch sa po liečbe alteplázou vyvinul cerebrálny edém. 4/5 pacientov s cerebrálnym edémom malo zaznamenané skóre mRS od 0 do 2 v deň 90, alebo zaznamenali celkové zlepšenie v deň 7 po liečbe. Jeden pacient mal skóre mRS=4 (stredne ťažké postihnutie) v deň 90. Žiadny z prípadov nezaznamenal fatálne dôsledky. Súhrnne bolo nahlásených 25 pacientov vo veku od 16 do 17 rokov z registra SITS s náhlou ischemickou cievnou mozgovou príhodou, ktorí boli liečení alteplázou podľa odporúčaní pre dospelých. Hoci malá veľkosť vzorky neumožňuje štatistickú analýzu, celkové výsledky ukazujú pozitívny trend použitia dávky pre dospelých u týchto pacientov. Údaje nenaznačujú zvýšené riziko symptomatického intracerebrálneho krvácania alebo edému v porovnaní s dospelými.