Ondansetron Accord 2 mg/ml injekčný alebo infúzny roztok

Farmakoterapeutická skupina: Antiemetiká, antagonisty sérotonínu (5-HT3) ATC kód: A04AA01 Mechanizmus účinku Ondansetrón je silný a vysoko selektívny antagonista 5-HT3 receptorov. Presný mechanizmus jeho účinku na potlačenie nevoľnosti a vracania nie je známy.‍​‍‍‍​‍‍‍‍‍‍‍‍​‍ Chemoterapia a rádioterapia môžu spôsobovať uvoľňovanie 5-HT v tenkom čreve, a tak spúšťať reflex vracania aktiváciou aferentných dráh blúdivého nervu prostredníctvom 5-HT3 receptorov. Ondansetrón blokuje iniciáciu tohto reflexu. Aktivácia aferentných dráh blúdivého nervu môže tiež spôsobovať uvoľnenie 5-HT v area postrema , ktorá sa nachádza na spodine štvrtej mozgovej komory, a týmto spôsobom môže tiež dochádzať k vyvolaniu vracania centrálnym mechanizmom. Tlmivý účinok ondansetrónu na nevoľnosť a vracanie indukované cytotoxickou chemoterapiou a rádioterapiou je preto pravdepodobne sprostredkovaný antagonistickým účinkom na receptory 5-HT3 v neurónoch periférneho i centrálneho nervového systému. Mechanizmus účinku pri pooperačnej nevoľnosti a vracaní nie je známy, ale môže byť rovnaký ako u cytotoxicky vyvolanej nevoľnosti a vracaní. Ondansetrón nemení plazmatické koncentrácie prolaktínu. Úloha ondansetrónu pri vracaní indukovanom opiátmi sa doposiaľ nezistila. Predĺženie intervalu QT Účinok ondansetrónu na interval QTc bol vyhodnotený v dvojito zaslepenom, randomizovanom, placebom a pozitívne (moxifloxacínom) kontrolovanom prekríženom klinickom skúšaní na 58 zdravých dospelých mužoch a ženách. Dávky ondansetrónu zahrňovali 8 mg a 32 mg intravenózne infundovaných v priebehu 15 minút. Pri najvyššej testovanej dávke 32 mg maximálny priemerný (horná hranica 90 % CI) rozdiel v QTcF oproti placebu po korekcii východiskovými hodnotami bol 19,6 (21,5) msec. Pri najnižšej testovanej dávke 8 mg maximálny priemerný (horná hranica 90 % CI) rozdiel v QTcF oproti placebu po korekcii východiskovými hodnotami bol 5,8 (7,8) msec. V tejto štúdii neboli namerané hodnoty QTcF vyššie ako 480 msec a žiadne predĺženie QTcF nebolo väčšie ako 60 msec. V meraných elektrokardiografických intervaloch PR alebo QRS neboli žiadne významné zmeny. Pediatrická populácia: CINV Účinnosť ondansetrónu pri kontrole vracania a nevoľnosti indukovanej chemoterapiou rakoviny sa vyhodnocovala v dvojito zaslepenej randomizovanej štúdii u 415 pacientov vo veku od 1 do 18 rokov (S3AB3006). V dňoch chemoterapie bol pacientom podaný ondansetrón v dávke 5 mg/m 2 intravenózne a ondansetrón v dávke 4 mg perorálne po 8 až 12 hodinách alebo ondansetrón v dávke 0,45 mg/kg intravenózne a placebo perorálne po 8 až 12 hodinách. Po chemoterapii bola obom skupinám podávaná dávka 4 mg ondansetrónu vo forme sirupu dvakrát denne počas 3 dní. Úplná kontrola vracania počas najhoršieho dňa chemoterapie bola 49 % (5 mg/m 2 intravenózne a ondansetrón v dávke 4 mg perorálne) a 41 % (0,45 mg/kg intravenózne a placebo perorálne). Po chemoterapii bola obom skupinám podávaná dávka 4 mg ondansetrónu vo forme sirupu dvakrát denne počas 3 dní. Medzi dvomi liečebnými skupinami neboli pozorované žiadne rozdiely v celkovom výskyte a povahe nežiaducich účinkov. Dvojito zaslepená randomizovaná a placebom kontrolovaná štúdia (S3AB4003) u 438 pacientov vo veku od 1 do 17 rokov preukázala úplnú kontrolu vracania počas najhoršieho dňa chemoterapie u: 73 % pacientov, ak bol ondansetrón podávaný v dávke 5 mg/m 2 intravenózne spolu s 2 až 4 mg dexametazónu perorálne. 71 % pacientov, keď bol ondansetrón podávaný ako sirup v dávke 8 mg spolu s 2 až 4 mg dexametazónu perorálne v dňoch chemoterapie. Po chemoterapii bola obom skupinám podávaná dávka 4 mg ondansetrónu vo forme sirupu dvakrát denne počas 2 dní. Neboli pozorované žiadne rozdiely v celkovom výskyte a povahe nežiaducich účinkov medzi obidvomi liečebnými skupinami. Účinnosť ondansetrónu u 75 detí vo veku 6 až 48 mesiacov bola preskúmaná v rámci otvorenej, nekomparatívnej a jednoramennej štúdii (S3A40320). Všetkým deťom boli podané tri dávky 0,15 mg/kg intravenózneho ondansetrónu 30 minút pred začiatkom chemoterapie a potom 4 a 8 hodín po prvej dávke. Úplná kontrola vracania sa dosiahla u 56 % pacientov. Ďalšia otvorená, neoperatívna a jednoramenná štúdia (S3A239) skúmala účinnosť jednej intravenóznej dávky 0,15 mg/kg ondansetrónu, po ktorej nasledovali dve dávky ondansetrónu (4 mg u detí vo veku < 12 rokov a 8 mg u detí vo veku ≥ 12 rokov) (celkový počet detí n = 28). Úplná kontrola vracania sa dosiahla u 42 % pacientov. PONV Účinnosť jednej dávky ondansetrónu pri prevencii pooperačnej nevoľnosti a vracania sa skúmala v randomizovanej, dvojito zaslepenej a placebom kontrolovanej štúdii u 670 detí vo veku od 1 do 24 mesiacov (postkonceptuálny vek ≥ 44 týždňov, hmotnosť ≥3 kg). U zahrnutých subjektov bol naplánovaný chirurgický zákrok v celkovej anestézii a ich stav ASA bol ≤ III. Jedna dávka ondansetrónu v koncentrácii 0,1 mg/kg bola podaná do piatich minút po indukcii anestézie. Pomer subjektov, u ktorých sa vyskytla aspoň jedna epizóda vracania počas 24-hodinového obdobia hodnotenia (ITT), bol vyšší u pacientov s placebom, než u pacientov prijímajúcich ondansetrón (28 %, resp. 11 % p < 0,0001). Štyri dvojito zaslepené, placebom kontrolované štúdie sa vykonali u 1 469 pediatrických pacientov mužského a ženského pohlavia (vo veku 2 až 12 rokov), ktorí podstúpili celkovú anestéziu. Pacienti boli randomizovaní buď na jednotlivé intravenózne dávky ondansetrónu (0,1 mg/kg u pediatrických pacientov s hmotnosťou 40 kg alebo menej, 4 mg u pediatrických pacientov s hmotnosťou viac ako 40 kg; počet pacientov = 735) alebo na placebo (počet pacientov = 734). Študované liečivo sa podávalo po dobu aspoň 30 sekúnd ihneď pred alebo po indukcii anestézie. Ondansetrón bol signifikantne účinnejší v prevencii nauzey a vracania ako placebo. Výsledky týchto štúdií sú zhrnuté v Tabuľke č. 3. Tabuľka č. 3: Prevencia a liečba PONV u pediatrických pacientov – Odpoveď na liečbu počas 24 hodín Štúdia Koncový bod Ondansetrón % Placebo % p hodnota S3A380 CR 68 39 ≤ 0,001 S3GT09 CR 61 35 ≤ 0,001 S3A381 CR 53 17 ≤ 0,001 S3GT11 žiadna nauzea 64 51 0,004 S3GT11 žiadne vracanie 60 47 0,004 CR = žiadne epizódy vracania, záchrany alebo ukončenia