Paricalcitol Heaton 1 mikrogram mäkké kapsuly

Farmakoterapeutická skupina: Homeostatiká vápnika, Iné antiparatyreoidné liečivá, ATC kód: H05BX02.‍‍‍‍‍‍​​​‍​​​​​​ Mechanizmus účinku Parikalcitol je syntetický, biologicky aktívny analóg vitamínu D (kalcitriolu) s modifikáciami na postrannom reťazci (D2) a A-kruhu (19-nor). Parikalcitol je, na rozdiel od kalcitriolu, selektívny aktivátor receptora vitamínu D (VDR). Parikalcitol selektívne zvyšuje citlivosť VDR v prištítnych telieskach bez zvýšenia citlivosti VDR v čreve a má menší účinok na kostnú absorpciu. Parikalcitol taktiež zvyšuje citlivosť kalcium-senzitívneho receptora v prištítnych telieskach. V dôsledku toho parikalcitol inhibíciou paratyreoidálnej proliferácie a znížením syntézy a sekrécie PTH znižuje hladiny PTH s minimálnym vplyvom na hladiny vápnika a fosforu, a môže pôsobiť priamo na kostné bunky, aby sa udržal kostný objem a zlepšila povrchová mineralizácia. Úpravou abnormálnych hodnôt PTH spolu s normalizáciou homeostázy vápnika a fosforu môže predchádzať alebo liečiť metabolické ochorenie kostí spojené s chronickým ochorením obličiek. Klinická účinnosť Chronické ochorenie obličiek, štádiá 3 a 4 Pivotné štúdie u dospelých Primárny cieľový ukazovateľ účinnosti, definovaný ako aspoň dve po sebe nasledujúce zníženia iPTH o ≥ 30 % v porovnaní s východiskovou hodnotou, sa dosiahol u 91 % pacientov liečených kapsulami parikalcitolu a u 13 % pacientov, ktorým sa podávalo placebo (p < 0,001). Sérová kostná špecifická alkalická fosfatáza podobná sérovému osteokalcínu sa signifikantne znížila (p < 0,001) u pacientov liečených kapsulami parikalcitolu v porovnaní s placebom, čo je dôsledkom úpravy vysokého kostného obratu v dôsledku sekundárnej hyperparatyreózy. Nezistilo sa žiadne zhoršenie parametrov obličkovej funkcie hodnotené rýchlosťou glomerulárnej filtrácie (MDRD vzorec) a koncentrácie sérového kreatinínu u pacientov liečených kapsulami parikalcitolu v porovnaní s pacientmi, ktorým sa podávalo placebo. Významne viac pacientov liečených kapsulami parikalcitolu zaznamenalo zníženie bielkovín v moči, merané semikvantitatívnym testovacím prúžkom, v porovnaní s pacientmi užívajúcimi placebo. Pediatrická populácia Bezpečnosť a účinnosť kapsúl parikalcitolu sa hodnotila v 12-týždňovej, dvojito zaslepenej, placebom kontrolovanej, randomizovanej, multicentrickej štúdii u pediatrických pacientov vo veku 10 až 16 rokov s CKD v štádiách 3 a 4. Počas zaslepenej fázy štúdie celkovo 18 pacientov dostávalo kapsuly parikalcitolu a 18 pacientov dostávalo placebo. Priemerný vek pacientov bol 13,6 roka, 69 % bolo chlapcov, 86 % belochov a 8 % Ázijcov. Sedemdesiatdva percent (72 %) pacientov liečených parikalcitolom a 89 % pacientov užívajúcich placebo dokončilo 12-týždňové zaslepené obdobie liečby. Úvodná dávka kapsúl parikalcitolu bola 1 mikrogram trikrát týždenne. Hladiny iPTH, vápnika a fosforu sa monitorovali každé 2 až 4 týždne s cieľom udržovať hladiny v cieľových rozsahoch KDOQI pre CKD v štádiách 3 a 4. Počínajúc liečebným týždňom 4 sa dávky mohli zvyšovať o 1 mikrogram každé 4 týždne na základe bezpečnostných pozorovaní a hodnotenia chemických vlastností krvi. Dávka sa mohla podľa potreby kedykoľvek znížiť o 1 mikrogram alebo sa mohla udržiavať, ak pacient dostával dávku 1 mikrogram. Maximálna povolená dávka bola 3 mikrogramy trikrát týždenne. Po 12-týždňovej zaslepenej fáze bolo 13 pacientov s parikalcitolom a 16 pacientov s placebom liečených v otvorenej fáze kapsulami parikalcitolu. Hoci maximálna povolená dávka bola 16 mikrogramov trikrát týždenne, najvyššia podávaná dávka bola 7 mikrogramov trikrát týždenne. Primárnym cieľovým ukazovateľom účinnosti bol podiel pacientov v 3. a 4. štádiu, ktorí dosiahli dve po sebe nasledujúce zníženia hladín iPTH o ≥ 30 % v porovnaní s východiskovými hodnotami. Hodnotená bola aj konečná hladina iPTH v cieľových rozsahoch KDOQI. Výsledky sú uvedené v tabuľke 4. Tabuľka 4. Zmeny iPTH v porovnaní s východiskovými hodnotami v pediatrickej štúdii s pacientmi s CKD v štádiách 3 a 4 Fáza/Liečba Dve po sebe nasledujúce zníženia hladín iPTH o ≥ 30 % v porovnaní s východiskovýmihodnotami Konečná hladina iPTH v cieľových rozsahoch KDOQI* Zaslepená fáza Placebo 0/18 (0 %) 2/18 (11,1 %) Parikalcitol 5/18 (27,8 %)** 6/18 (33,3 %)*** Otvorená fáza Placebo na parikalcitol 7/16 (43,8 %)** 6/16 (37,5 %)** Parikalcitol na parikalcitol 5/13 (38,5 %)** 2/13 (15,4 %)** * CKD v štádiu 3: 35 až 69 pg/ml; CKD v štádiu 4: 70 až 110 pg/ml.** p < 0,05 v porovnaní s placebom*** p = 0,128 v porovnaní s placebom Počas zaslepenej fázy bol rozdiel medzi skupinami v priemernej zmene v porovnaní s východiskovým iPTH pri každej návšteve štatisticky významný (p < 0,05). Podobne bol štatisticky významný (p < 0,05) rozdiel medzi skupinami v priemernej percentuálnej zmene v porovnaní s východiskovou hodnotou pri každej návšteve. Žiadna z ďalších sekundárnych analýz účinnosti nevykazovala štatisticky významný rozdiel medzi skupinami. Chronické ochorenie obličiek, štádium 5 Pivotná štúdia u dospelých Primárny cieľový ukazovateľ účinnosti, definovaný ako aspoň dve po sebe nasledujúce zníženia iPTH o ≥ 30 % v porovnaní s východiskovou hodnotou, sa dosiahol u 88 % pacientov liečených kapsulami parikalcitolu a u 13 % pacientov, ktorým sa podávalo placebo (p < 0,001). Pediatrické klinické údaje, vzťahujúce sa na injekčnú formu Paricalcitolu Heaton (IV) Bezpečnosť a účinnosť Paricalcitolu Heaton IV bola hodnotená v 12-týždňovej randomizovanej, dvojito zaslepenej, placebom kontrolovanej štúdii u 29 pediatrických pacientov vo veku 5 až 19 rokov v konečnom štádiu obličkového ochorenia podstupujúcich hemodialýzu. Šesť najmladších pacientov liečených Paricalcitolom Heaton IV v tejto štúdii bolo vo veku 5 až 12 rokov. Úvodná dávka Paricalcitolu Heaton IV bola 0,04 mikrogramu/kg trikrát týždenne pri východiskovej hladine iPTH menej ako 500 pg/ml alebo 0,08 mikrogramu/kg trikrát týždenne pri východiskovej hladine iPTH ≥ 500 pg/ml. Na základe hladín sérového iPTH, hladiny vápnika a súčinu Ca x P sa dávka Paricalcitolu Heaton IV zvyšovala o 0,04 mikrogramu/kg. Štúdiu ukončilo 67 % pacientov liečených Paricalcitolom Heaton IV a 14 % pacientov, ktorým sa podávalo placebo. V skupine s Paricalcitolom Heaton IV sa u 60 % pacientov dosiahli dve po sebe nasledujúce 30 % zníženia oproti východiskovým hodnotám iPTH v porovnaní s 21 % pacientov v skupine s placebom. V skupine s placebom prerušilo liečbu 71 % pacientov z dôvodu nadmerných zvýšení hladín iPTH. Ani u jedného pacienta v skupine s Paricalcitolom IV ani v skupine s placebom nedošlo k hyperkalciémii. U pacientov mladších ako 5 rokov nie sú k dispozícii žiadne údaje.