Epimedac 2 mg/ml Injekčný roztok

Všeobecné Epirubicín sa musí podávať iba pod dohľadom kvalifikovaných lekárov so skúsenosťami z používania cytotoxickej terapie. Pacienti sa musia zotaviť z akútnej toxicity (ako je stomatitída, mukozitída, neutropénia, trombocytopénia a generalizované infekcie) po predchádzajúcej cytotoxickej liečbe pred nasadením liečby epirubicínom. Hoci liečba vysokými dávkami epirubicínium-chloridu (napr.‍​‍‍‍​‍‍‍‍‍‍‍‍​‍ ≥ 90 mg/m² každé 3 až 4 týždne) spôsobuje nežiaduce účinky vo všeobecnosti podobné účinkom pozorovaným pri bežných dávkach (< 90 mg/m² každé 3 až 4 týždne), závažnosť neutropénie a stomatitídy/mukozitídy môže byť zvýšená. Liečba vysokými dávkami epirubicínium-chloridu si vyžaduje osobitnú pozornosť s ohľadom na možné klinické komplikácie spôsobované hlbokou myelosupresiou. Funkcia srdca Kardiotoxicita je riziko antracyklínovej liečby, ktoré sa môže prejaviť včasnými (t.j. akútnymi) alebo neskorými (t.j. oneskorenými) príhodami. Včasné (t.j. akútne) príhody Včasná kardiotoxicita epirubicínu spočíva hlavne v sínusovej tachykardii a/alebo elektrokardiografických (EKG) abnormalitách, ako sú napr. nešpecifické zmeny vlny ST-T. Boli hlásené aj tachyarytmie, vrátane predčasných ventrikulárnych kontrakcií, ventrikulárna tachykardia a bradykardia, ako aj atrioventrikulárny a bundle-branch blok ramienka. Tieto účinky spravidla nepredikujú následný vývoj oneskorenej kardiotoxicity, v zriedkavých prípadoch sú klinický významné, a spravidla sú prechodné, reverzibilné a nie sú príčinou na zvažovanie ukončenia liečby epirubicínom. Neskoršie (t.j. oneskorené) príhody Oneskorená kardiotoxicita sa spravidla vyvinie neskôr v priebehu liečby epirubicínom alebo v priebehu 2 až 3 mesiacov po skončení liečby, avšak boli hlásené aj neskoršie príhody (niekoľko mesiacov až rokov po skončení liečby). Oneskorená kardiomyopatia sa prejavuje zníženou ľavou komorovou ejekčnou frakciou (LVEF) a/alebo symptómami a príznakmi kongestívneho zlyhania srdca (CHF) ako je dyspnoe, pľúcny edém, dependentný edém, kardiomegália a hepatomegália, oligúria, ascity, pleurálna efúzia a cvalový rytmus. Život ohrozujúce CHF je najzávažnejšou formou antracyklínovej kardiomyopatie a predstavuje kumulatívne dávku – limitujúcu toxicitu lieku. Riziko vzniku CHF sa rýchlo zvyšuje pri zvyšovaní celkových kumulatívnych dávok epirubicínium- chloridu, prekračujúcich 900 mg/m²; táto kumulatívna dávka môže byť prekročená len z extrémnou opatrnosťou (pozri časť 5.1 ). Monitorovanie funkcie srdca Srdcové funkcie musia byť posúdené predtým, ako pacienti podstúpia liečbu epirubicínom a musia byť monitorovaní po celý čas terapie, aby sa minimalizovalo riziko závažnej srdcovej poruchy. Riziko závažnej srdcovej poruchy sa môže znížiť pravidelným sledovaním LVEF počas priebehu liečby s okamžitým prerušením podávania epirubicínu pri prvých príznakoch narušenej funkcie. Najvhodnejšia kvantitatívna metóda na opakované posúdenie srdcovej funkcie (vyhodnotenie LVEF) zahŕňa rádionuklidovú angiografiu viacerých prechodov (MUGA) alebo echokardiografiu (ECHO). Základné kardiálne vyhodnotenie s EKG a skenom MUGA alebo ECHO sa odporúča najmä u pacientov s rizikovými faktormi pre zvýšenú srdcovú toxicitu. Opakované MUGA alebo ECHO určovania LVEF sa majú vykonávať obzvlášť pri vyšších kumulatívnych antracyklínových dávkach. Počas celého sledovania sa musia používať rovnaké techniky hodnotenia. S ohľadom na riziko kardiomyopatie by sa kumulatívna dávka epirubicínium-chloridu 900 mg/m² mala prekračovať len s extrémnou opatrnosťou. Kardiomyopatia vyvolaná antracyklínmi je spojená s trvalým znížením QRS napätia, predĺžením systolického intervalu (PEP) za bežné limity a znížením času ejekčnej frakcie (LVET). Zmeny elektrokardiogramu (EKG) môžu indikovať antracyklínmi vyvolanú kardiomyopatiu, avšak EKG nie je citlivou alebo špecifickou metódou na sledovanie kardiotoxicity spôsobenej antracyklínmi. Medzi rizikové faktory kardiálnej toxicity patrí aktívne alebo latentné srdcovocievne ochorenie, predchádzajúca alebo súčasná rádioterapia v oblasti mediastína/perikardia, predchádzajúca terapia s inými antracyklínmi alebo antracéndionmi, súčasné používanie iných liekov so schopnosťou potlačiť kontraktilitu srdca, alebo kardiotoxických liekov (napr. trastuzumab) (pozri časť 4.5 ), pričom je zvýšené riziko u starších pacientov. Monitorovanie srdcovej funkcie musí byť mimoriadne striktné u pacientov dostávajúcich vysoké kumulatívne dávky a u pacientov s rizikovými faktormi. S epirubicínom však môže ku kardiotoxicite dochádzať pri nižších kumulatívnych dávkach, či už kardiálne rizikové faktory existujú alebo nie. Je pravdepodobné, že toxicita epirubicínu a iných antracyklínov alebo antracéndionov je aditívna. Boli zaznamenané sporadické hlásenia fetálnych/neonatálnych kardiotoxických udalostí vrátane úmrtia plodu po expozícii epirubicínu in utero (pozri časť 4.6 ). Kardiotoxicita v kombinácii s trastuzumabom Zlyhanie srdca (stupeň II-IV podľa New York Heart Association [NYHA]) bolo pozorované u pacientov dostávajúcich terapiu trastuzumabom samostatne alebo v kombinácii s antracyklínmi ako je epirubicín. Tento účinok môže byť stredne ťažký alebo ťažký a bol spájaný s úmrtím. Kombinácia trastuzumabu a antracyklínov ako je epirubicín sa v súčasnej dobe nemá používať, okrem v podmienkach dobre kontrolovaných klinických štúdií zahrňujúcich monitorovanie srdcovej funkcie. U pacientov, ktorí predtým dostávali antracyklíny, existuje tiež riziko kardiotoxicity pri liečbe trastuzumabom, pričom toto riziko je nižšie ako pri súčasnom používaní trastuzumabu a antracyklínov. Uvádzaný polčas trastuzumabu je variabilný. Látka môže zostávať v obehu až 7 mesiacov. Preto sa lekári majú vyhnúť terapii na základe antracyklínov až do 7 mesiacov po ukončení liečby trastuzumabom, ak je to možné. Ak sa používajú antracyklíny, predtým sa odporúča dôkladne monitorovať srdcovú funkciu. Ak sa počas terapie trastuzumabom, po terapii epirubicínom, vyvinie symptomatické zlyhanie srdca, má sa liečiť štandardnou medikáciou pre tento účel. Hematologická toxicita Podobne ako u iných cytotoxických látok, epirubicín môže vyvolať myelosupresiu. Pred a počas každého cyklu liečby epirubicínom sa majú dôsledne sledovať hematologické profily, vrátane diferenčných počtov bielych krviniek (WBC). Reverzibilná leukopénia a/alebo granulocytopénia (neutropénia) závislá od dávky je prevládajúcim prejavom hematologickej toxicity epirubicínu a je to aj najvšeobecnejšia akútna toxicita obmedzujúca dávkovanie tohto lieku. Leukopénia a neutropénia je vo všeobecnosti závažnejšia pri vysokodávkových režimoch a dosiahne svoj vrchol vo väčšine prípadov medzi 10. a 14. dňom po podaní lieku; spravidla je prechodná a počty bielych krviniek(WBC)/počty neutrofilov sa vrátia na normálne hodnoty vo väčšine prípadov do 21. dňa. Môže sa vyskytnúť trombocytopénia a anémia. Medzi klinické následky závažnej myelosupresie patrí horúčka, infekcia, sepsa, septický šok, hemorágia, hypoxia tkaniva alebo smrť. Sekundárna leukémia U pacientov liečených antracyklínmi, vrátane epirubicínu, bola hlásená sekundárna leukémia s alebo bez predleukemickej fázy. Sekundárna leukémia je častejšia, ak sa lieky podávajú v kombinácii s antineoplatickými prípravkami poškodzujúcimi DNA v kombinácii radiačnou liečbou, ak pacienti absolvovali intenzívnu prípravnú liečbu cytotoxickými liekmi alebo v prípade eskalovania antracyklínov. Tieto leukémie môžu mať 1- až 3-ročné latenčné obdobie (pozri časť 5.1 ). Gastrointestinálne Epirubicín je emetikum. Mukozitída/stomatitída sa spravidla objaví po podaní lieku a, ak sú závažné, môžu po niekoľkých dňoch prerásť do mukotických ulcerácií. Väčšina pacientov sa zotaví z tohto nežiaduceho účinku do tretieho týždňa terapie. Funkcia pečene Hlavná cesta vylučovania epirubicínu je cez hepatobiliárny systém. Musia byť vyhodnocované celkové hladiny bilirubínu a AST v sére musia byť počas liečby epirubicínom. Pacienti so zvýšeným bilirubínom alebo AST môžu mať znížený klírens lieku pri zvýšenej celkovej toxicite. U týchto pacientov sú odporúčané nižšie dávky (pozri časti 4.2 a 5.2 ). Pacienti so závažnou poruchou funkcie pečene nesmú dostávať epirubicín (pozri časť 4.3 ). Funkcia obličiek Pred liečbou a v jej priebehu sa musí vyhodnotiť sérový kreatinín. Úprava dávkovania je potrebná u pacientov so sérovým kreatinínom >5 mg/dl (pozri časť 4.2 ). Účinky v mieste podania Injekcia do malej cievy alebo opakované injekcie do tej istej žily môžu mať za následok flebosklerózu. Riziko flebitídy/tromboflebitídy v mieste podania injekcie môže minimalizovať dodržiavanie odporúčaných postupov podávania (pozri časť 4.2 ). Extravazácia Extravazácia epirubicínu počas intravenóznej injekcie môže spôsobiť miestnu bolesť, závažné lézie tkaniva (vezikácia, závažná celulitída) a nekrózu. Ak sa počas intravenózneho podávania epirubicínu prejavia príznaky alebo symptómy extravazácie, infúzia lieku sa musí okamžite ukončiť. Nežiaducej udalosti extravazácie spôsobenej antracyklínmi sa môže predísť alebo účinok sa môže znížiť okamžitým použitím špecifickej liečby napr. dexrazoxanom (informácie o použití nájdete v príslušných návodoch). Pacientove bolesti možno zmierniť ochladením oblasti a jej udržiavaním v chlade, použitím kyseliny hyalurónovej a dimetylsulfoxidu (DMSO). Pacient musí byť počas nasledujúceho obdobia podrobne sledovaný, pretože po niekoľkých týždňoch môže dochádzať k nekróze. Ak príde k extravazácii, treba konzultovať s plastickým chirurgom možnosť prípadnej excízie. Iné Ako u iných cytotoxických prípravkov, pri použití epirubicínu boli zhodou okolností tiež hlásené prípady tromboflebitídy a tromboembolických príhod, vrátane pľúcnej embólie (v niektorých prípadoch smrteľné). Syndróm lýzy tumoru Epirubicín môže spôsobovať hyperurikémiu v dôsledku rozsiahleho katabolizmu purínu, ktorý sprevádza rýchlu lýzu neoplastických buniek (syndróm lýzy tumoru) vyvolanú liekom. Počas úvodnej fázy liečby sa musia vyhodnotiť hladiny kyseliny močovej, draslíka, fosforečnanu vápenatého a kreatinínu v krvi. Hydratácia, alkalizácia moču a profylaxia s alopurinolom na prevenciu hyperurikémie môže minimalizovať potenciálne komplikácie syndrómu lýzy tumoru. Imunosupresívne účinky/zvýšená citlivosť na infekcie Očkovaniu živou vakcínou sa u pacientov s imunitou zníženou v dôsledku chemoterapie vrátane epirubicínu treba vyhýbať, pretože to môže spôsobiť závažné alebo fatálne infekcie (pozri časť 4.5 ). Toto sa tiež vzťahuje na 6 mesiacov od skončenia chemoterapie. Usmrtené alebo inaktivované vakcíny sa pacientom dostávajúcim epirubicín môžu podávať, avšak odpoveď na takéto vakcíny môže byť oslabená. Je potrebné sa vyhýbať kontaktu s osobami, ktoré boli nedávno očkované proti detskej obrne. Reprodukčný systém Epirubicín môže spôsobovať genotoxicitu. Muži a ženy liečené epirubicínom musia používať vhodné antikoncepčné prípravky. Pacientom, ktorí chcú mať deti po skončení terapie, odporúčame poradiť sa s odborníkom na genetiku, ak to je vhodné a ak je k dispozícii (pozri časť 4.6 ). Sodík Tento liek obsahuje 0,154 mmolu (alebo 3,54 mg) sodíka na ml injekčného roztoku, čo musia vziať do úvahy pacienti, ktorí majú diétu s kontrolovaným príjmom sodíka. Rôzne veľkosti balenia lieku Epimedac obsahujú nasledujúce množstvá sodíka: 5 ml injekčná liekovka: Táto veľkosť balenia obsahuje menej ako 1 mmol sodíka (23 mg), t.j. v podstate zanedbateľné množstvo sodíka. 10 ml injekčná liekovka: Táto veľkosť balenia obsahuje 35,42 mg sodíka, čo zodpovedá 1,77 % WHO odporúčaného maximálneho denného príjmu 2 g sodíka pre dospelú osobu. 25 ml injekčná liekovka: Táto veľkosť balenia obsahuje 88,55 mg sodíka, čo zodpovedá 4,43 % WHO odporúčaného maximálneho denného príjmu 2 g sodíka pre dospelú osobu. 50 ml injekčná liekovka: Táto veľkosť balenia obsahuje 177,1 mg sodíka, čo zodpovedá 8,86 % WHO odporúčaného maximálneho denného príjmu 2 g sodíka pre dospelú osobu. 100 ml injekčná liekovka: Táto veľkosť balenia obsahuje 354,21 mg sodíka, čo zodpovedá 17,71 % WHO odporúčaného maximálneho denného príjmu 2 g sodíka pre dospelú osobu. Ďalšie upozornenia a opatrenia pri iných spôsoboch podávania Intravezikálny spôsob podávania Podávanie epirubicínu môže spôsobovať príznaky chemickej cystitídy (ako je dyzúria, polyúria, nočné močenie, strangúria, hematúria, ťažkosti s močovým mechúrom, nekróza steny močového mechúra) a konstrikcia močového mechúra. Osobitnú pozornosť si vyžadujú problémy pri katetrizácii (napr. obštrukcia močovej rúry spôsobená veľkými intravezikálnymi tumormi). Ak dochádza k močovému refluxu z močového mechúra do obličkovej panvičky (vezikorenálny reflux), je potrebné pravidelne sledovať funkciu obličiek.