Folgan 20 mg/5 mg Filmom obalená tableta

Farmakoterapeutická skupina: antagonisty angiotenzínu II a blokátory kalciových kanálov ATC kód: C09DB02 Mechanizmus účinku Folgan je kombináciou antagonistu angiotenzínu II, olmesartan-medoxomilu, a blokátora kalciových kanálov, amlodipínium-bezylátu.‍​‍‍‍​‍‍‍‍‍‍‍‍​‍ Kombinácia týchto liečiv vykazuje aditívny antihypertenzný účinok, znižujúci krvný tlak vo väčšej miere ako v prípade jednotlivých liečiv v monoterapii. Klinická účinnosť a bezpečnosť Folgan V 8-týždňovej, dvojito zaslepenej, randomizovanej, placebom kontrolovanej štúdii s dizajnom na hodnotenie viacerých faktorov u 1940 pacientov (71% belosi a 29% iné etnické skupiny) sa zistilo, že liečbou každou dávkou kombinácie vo Folgane sa dosiahlo významne vyššie zníženie diastolického a systolického tlaku ako liečbou jednotlivými zložkami v monoterapii. Priemerná zmena v systolickom/diastolickom tlaku bola závislá od dávky: -24/-14 mmHg (20 mg/5 mg kombinácia , -25/-16 mmHg (40 mg/5 mg kombinácia) a -30/-19 mmHg (40 mg/10 mg kombinácia). Folgan 40 mg/5 mg znižoval systolický/diastolický tlak v sede o ďalších 2,5/1,7 mmHg v porovnaní s Folganom 20 mg/5 mg. Podobne Folgan 40 mg/10 mg znižoval systolický/diastolický tlak v sede o ďalších 4,7/3,5 mmHg v porovnaní s Folganom 40 mg/5 mg. Podiel pacientov, ktorí dosiahli cieľové hodnoty krvného tlaku (<140/90 mmHg pre nediabetických pacientov a <130/80 mmHg pre diabetických pacientov), bol 42,5% pre Folgan 20 mg/5 mg, 51,0% pre Folgan 40 mg/5 mg a 49,1% pre Folgan 40 mg/10 mg. Vo väčšine prípadov sa antihypertenzný účinok Folganu dosiahol v priebehu prvých dvoch týždňov liečby. V druhej dvojito zaslepenej, randomizovanej, placebom kontrolovanej štúdii sa hodnotila účinnosť pridania amlodipínu k liečbe pacientov bielej pleti, ktorých krvný tlak nebol dostatočne kontrolovaný 8-týždňovou monoterapiou olmesartan-medoxomilom v dávke 20 mg. U pacientov, ktorí pokračovali v užívaní iba 20 mg olmesartan-medoxomilu sa po ďalších 8 týždňoch systolický/diastolický tlak znížil o -10,6/ -7,8 mmHg. Pridanie 5 mg amlodipínu počas 8 týždňov sa prejavilo v znížení systolického/diastolického tlaku o -16,2/-10,6 mmHg (p = 0,0006). Podiel pacientov, ktorí dosiahli cieľové hodnoty krvného tlaku (< 140/90 mmHg pre nediabetických pacientov a < 130/80 mmHg pre diabetických pacientov), bol 44,5% pre kombináciu 20 mg/5 mg v porovnaní s 28,5% pre olmesartan-medoxomil v dávke 20 mg. V ďalšom skúšaní sa hodnotilo pridanie rôznych dávok olmesartan-medoxomilu u pacientov bielej pleti, ktorých krvný tlak nebol dostatočne kontrolovaný po 8 týždňoch monoterapie amlodipínom v dávke 5 mg. U pacientov, ktorí pokračovali v užívaní iba 5 mg amlodipínu, sa po ďalších 8 týždňoch systolický/diastolický tlak znížil o -9,9/-5,7 mmHg. Pridanie 20 mg olmesartan-medoxomilu sa prejavilo v znížení systolického/diastolického tlaku o -15,3/-9,3 mmHg a pridanie 40 mg olmesartan-medoxomilu sa prejavilo znížením krvného tlaku o -16,7/-9,5 mmHg (p < 0,0001). Podiel pacientov, ktorí dosiahli cieľové hodnoty krvného tlaku (< 140/90 mmHg pre nediabetických pacientov a < 130/80 mmHg pre diabetických pacientov) bol 29,9% v skupine, ktorá pokračovala v užívaní 5 mg amlodipínu samostatne, 53,5% pre Folgan 20 mg/5 mg a 50,5% pre Folgan 40 mg/5 mg. Randomizované údaje o nekontrolovaných pacientoch s hypertenziou porovnávajúce kombinovanú liečbu Folganom v strednej dávke s monoterapiou olmesartanom alebo amlodipínom so zvyšovaním dávky po maximálnu dávku nie sú dostupné. Tri uskutočnené štúdie potvrdili, že Folgan podávaný jedenkrát denne udržal zníženie krvného tlaku v intervale 24 hodín, s najvyšším pomerom 71% až 82% pre systolický a diastolický tlak a s dostatočnou 24 hodinovou účinnosťou potvrdenou ambulantným monitorovaním krvného tlaku. Antihypertenzný účinok Folganu nezávisel od veku a pohlavia a bol porovnateľný u diabetických a nediabetických pacientov. V dvoch otvorených, nerandomizovaných, rozšírených štúdiách sa preukázal stály účinok liečby Folganom 40 mg/5 mg po 1 roku u 49 - 67% pacientov. Olmesartan-medoxomil (liečivo Folganu) Olmesartan-medoxomil, liečivo Folganu, je selektívny antagonista receptoru (AT1) angiotenzínu II. Olmesartan-medoxomil sa rýchlo konvertuje na farmakologicky účinný metabolit, olmesartan. Angiotenzín II je primárny vazoaktívny hormón systému renín-angiotenzín-aldosterón a má signifikantnú úlohu v patofyziológii hypertenzie. Účinky angiotenzínu II zahŕňajú vazokonstrikciu, stimuláciu syntézy a uvoľňovania aldosterónu, kardiálnu stimuláciu a reabsorpciu sodíka obličkami. Olmesartan blokuje vazokonstrikčné účinky a účinky angiotenzínu II na sekréciu aldosterónu blokádou jeho väzby na AT 1 receptor v tkanivách, vrátane hladkého svalstva ciev a nadobličiek. Účinok olmesartanu je nezávislý od pôvodu alebo spôsobu syntézy angiotenzínu II. Dôsledkom selektívneho antagonizmu olmesartanu voči receptorom angiotenzínu II (AT1) je zvýšenie plazmatickej hladiny renínu, koncentrácie angiotenzínu I a angiotenzínu II a určité zníženie plazmatickej koncentrácie aldosterónu. Pri hypertenzii olmesartan-medoxomil v závislosti od dávky vyvoláva dlhotrvajúce zníženie krvného tlaku v artériách. Doteraz nebolo dokázané, že by došlo k hypotenzii po prvej dávke, tachyfylaxii počas dlhodobej liečby alebo k prudkému vzostupu krvného tlaku (rebound fenomén) po náhlom vysadení liečby. Po podaní jedenkrát denne pacientom s hypertenziou vykazuje olmesartan-medoxomil účinné a rovnomerné zníženie krvného tlaku v 24-hodinovom intervale dávkovania. Dávkovaním jedenkrát denne dochádza k podobnému zníženiu krvného tlaku ako pri dávkovaní dvakrát denne pri tej istej dennej dávke. Pri kontinuálnej liečbe sa maximálny pokles krvného tlaku dosiahne do 8 týždňov po začatí liečby, hoci podstatný pokles krvného tlaku sa pozoruje už po 2 týždňoch liečby. Vplyv olmesartan-medoxomilu na morbiditu a mortalitu nie je doteraz známy. Randomizovaná štúdia prevencia diabetickej mikroalbumínúrie a olmesartan (ROADMAP) so 4 447 pacientmi s diabetom typu II s normoalbumínúriou a najmenej jedným ďalším rizikovým faktorom pre vznik kardiovaskulárneho ochorenia skúmala, či liečba olmesartanom môže oddialiť vznik mikroalbumínúrie. Počas 3,2 rokov (stredná doba sledovania), pacienti užívali olmesartan alebo placebo spolu s liekom proti hypertenzii okrem ACE inhibítorov alebo blokátorov receptorov angiotenzínu. Štúdia ukázala signifikantnú redukciu rizika v čase vzniku mikroalbumínúrie v prospech olmesartanu. Po úprave podľa rozdielu tlaku krvi táto redukcia rizika nebola viac štatisticky významná. Mikroalbumínúria vznikla u 8,2 % pacientov v skupine s olmesartanom (178 z 2160 pacientov) a u 9,8 % pacientov v skupine s placebom 210 z 2 139 pacientov). Sekundárny parameter, kardiovaskulárne príhody, vznikli u 96 pacientov (4,3 %) s olmesartanom a u 94 pacientov (4,2 %) s placebom. Incidencia kardiovaskulárnej mortality bola vyššia s olmesartanom v porovnaní s placebom (15 pacientov (0,7%) vs 3 pacienti (0,1 %)), napriek podobnému pomeru non-fatálnych mozgových príhod (14 pacientov (0,6 %) vs 8 pacientov (0,4 %)), non-fatálnych infarktov myokardu (17 pacientov (0,8 %) vs 26 pacientov (1,2 %)) a non-kardiovaskulárnej mortality (11 pacientov (0,5 %) vs 12 pacientov (0,5 %)). Celková mortalita olmesartanu bola numericky zvýšená (26 pacientov (1,2 %) vs 15 pacientov (0,7 %)) zväčša vyšším počtom fatálnych kardiovaskulárnych príhod. Štúdia vplyvu olmesartanu na zníženie incidencie koncového štádia ochorenia obličiek pri diabetickej nefropatii (ORIENT) skúmala účinok olmesartanu na obličky a kardiovaskulárny systém u 577 randomizovaných pacientov s diabetom typu II so zjavnou nefropatiou v Japonsku a Číne. 3,1 roka bola stredná doba sledovania pacientov, ktorí užívali olmesartan alebo placebo spolu s antihypertenzívami vrátane ACE inhibítorov. Primárny parameter (čas do prvého zdvojnásobenia hladiny sérového kreatinínu, koncové štádium obličkového ochorenia, smrť zo všetkých príčin) sa vyskytol u 116 pacientov v skupine s olmesartanom (41,1 %) a 129 pacientov v skupine s placebom (45,4 %) (HR 0,97 (95 % CI 0,75 – 1,24); p= 0,791). Sekundárny kardiovaskulárny parameter sa vyskytol u 40 pacientov liečených olmesartanom (14,2 %) a 53 pacientov s placebom (18,7 %). Tento kardiovaskulárny parameter vrátane smrti z kardiovaskulárnych príčin bol u 10 (3,5 %) pacientov užívajúcich olmesartan vs 3 (1,1 % ) užívajúcich placebo, celková mortalita 19 (6,7 %) pacientov užívajúcich olmesartan vs 20 (7,0 %) užívajúcich placebo, non-fatálna mozgová príhoda 8 (2,8 %) pacientov užívajúcich olmesartan vs 11 (3,9 %) užívajúcich placebo a non-fatálny infarkt myokardu 3 (1,1 %) pacientov užívajúcich olmesartan vs 7 (2,5 %) užívajúcich placebo. Amlodipín (liečivo Folganu) Amlodipín, liečivo Folganu, je blokátorom kalciových kanálov, ktorý inhibuje transmembránový vstup kalciových iónov cez potenciálovo závislé kanály L-typu do srdca a hladkého svalu. Experimentálne údaje naznačujú, že amlodipín sa viaže na dihydropyridínové, ako aj nedihydropyridínové väzbové miesta. Amlodipín voči cievam vykazuje relatívnu selektivitu, s väčším účinkom na bunky hladkého svalstva ciev ako na svalové bunky srdca. Antihypertenzný účinok amlodipínu pochádza z priameho relaxačného účinku na hladké svalstvo artérií, čo vedie k zníženiu periférnej rezistencie a tým k zníženiu krvného tlaku. U pacientov s hypertenziou vyvoláva amlodipín v závislosti od dávky dlhotrvajúce zníženie krvného tlaku v artériách. Doteraz nebolo dokázané, že by došlo k hypotenzii po prvej dávke, tachyfylaxii počas dlhodobej liečby alebo k prudkému vzostupu krvného tlaku (rebound fenomén) po náhlom vysadení liečby. Po podaní terapeutických dávok pacientom s hypertenziou, amlodipín účinne znižuje krvný tlak v polohe v ľahu, sede i v stoji. Chronické používanie amlodipínu nesúvisí s významnými zmenami srdcovej frekvencie alebo hladín katecholamínov v plazme. U hypertenzných pacientov s normálnou funkciou obličiek terapeutické dávky amlodipínu znižujú vaskulárnu rezistenciu a zvyšujú rýchlosť glomerulárnej filtrácie a efektívny prietok plazmy obličkami, bez zmeny filtračnej frakcie alebo proteinúrie. V hemodynamických skúšaniach u pacientov so srdcovým zlyhaním a v klinických skúšaniach s využitím záťažových testov u pacientov so srdcovým zlyhaním triedy NYHA II-IV sa preukázalo, že amlodipín na základe posúdenia tolerancie záťaže, ejekčnej frakcie ľavej komory a klinickej symptomatológie nespôsobuje zhoršenie klinického stavu. Placebom kontrolovaná štúdia (PRAISE) navrhnutá na hodnotenie pacientov so srdcovým zlyhaním triedy NYHA III-IV užívajúcich digoxín, diuretiká a inhibítory angiotenzín konvertujúceho enzýmu (ACE) ukázala, že podávanie amlodipínu nezvyšuje riziko úmrtia alebo kombinovaného rizika mortality a morbidity u pacientov so srdcovým zlyhaním. V nadväzujúcej dlhodobej, placebom kontrolovanej štúdii (PRAISE-2) sa ukázalo, že amlodipín nemal vplyv na celkovú alebo kardiovaskulárnu mortalitu u pacientov so srdcovým zlyhaním NYHA III-IV neischemického pôvodu bez klinických symptómov, na stabilných dávkach ACE inhibítorov, digitálisu, diuretík. V tejto istej štúdii bola liečba amlodipínom spojená s vyšším výskytom pľúcneho edému, napriek nesignifikantnému rozdielu v incidencii zhoršenia srdcového zlyhania v porovnaní s placebom. Štúdia liečby na prevenciu infarktu (ALLHAT) Randomizovaná dvojito zaslepená štúdia morbidity-mortality nazvaná Štúdia antihypertenznej a tuky znižujúcej liečby na prevenciu srdcového infarktu (ALLHAT) porovnávala nové liekové terapie: amlodipín 2,5 – 10 mg/deň (blokátor kalciových kanálov) alebo lizinopril 10 – 40 mg/deň (ACE inhibítor) ako prvá línia terapie spolu s tiazidovými diuretikami, chlortalidónom 12,5 – 25 mg/deň pri stredne ťažkej až ťažkej hypertenzii. 33 357 pacientov s hypertenziou vo veku 55 a viac rokov bolo randomizovaných a sledovaných v priemere 4,9 roka. Pacienti mali najmenej jeden rizikový faktor pre ochorenie srdcových ciev vrátane prechádzajúceho infarktu myokardu alebo mozgovej príhody (viac ako 6 mesiacov pred zaradením) alebo diagnostikované iné aterosklerotické kardiovaskulárne ochorenie (51,5 %), diabetes mellitus typu II (36,1 %), HDL-C < 35 mg/dl (11,6 %), hypertrofiu ľavej srdcovej komory diagnostikovanú EKG alebo echokardiografiou (20,9 %), fajčenie (21,9 %). Primárny parameter bol fatálne ochorenie srdcových ciev alebo nefatálny infarkt myokardu. V primárnom parametri nebol signifikantný rozdiel medzi liečbou na báze amlodipínu a chlortalidónu: RR 0,98 95% CI (0,90 – 1,07), p=0,65. Spomedzi sekundárnych parametrov bol signifikantne vyšší výskyt zlyhania srdca (komponentu zmiešaného kardiovaskulárneho parametra) v skupine s amlodipínom v porovnaní s chlortalidónom (10,2 % vs 7,7%, RR 1,38, 95 % CI (1,25-1,52), p<0,001). Avšak v mortalite zo všetkých príčin medzi amlodipínom a chlortalidónom nebol signifikantný rozdiel (RR 0,96 % 95% CI [0,89-1,02] p=0,20). Ďalšie informácie: Dve rozsiahle randomizované, kontrolované klinické skúšania (ONTARGET (ONgoing Telmisartan Alone and in combination with Ramipril Global Endpoint Trial) a VA NEPHRON-D (The Veterans Affairs Nephropathy in Diabetes)) skúmali použitie kombinácie inhibítora ACE a blokátora receptorov angiotenzínu II. Skúšanie ONTARGET sa vykonalo u pacientov s kardiovaskulárnym alebo cerebrovaskulárnym ochorením v anamnéze, alebo u pacientov s diabetes mellitus 2. typu, u ktorých sa preukázalo poškodenie cieľových orgánov. Skúšanie VA NEPHRON-D sa vykonalo u pacientov s diabetes mellitus 2. typu a diabetickou nefropatiou. Tieto skúšania neukázali významný priaznivý účinok na renálne a/alebo kardiovaskulárne ukazovatele a mortalitu, zatiaľ čo v porovnaní s monoterapiou sa pozorovalo zvýšené riziko hyperkaliémie, akútneho poškodenia obličiek a/alebo hypotenzie. Vzhľadom na podobné farmakodynamické vlastnosti sú tieto výsledky relevantné aj pre ostatné inhibítory ACE a blokátory receptorov angiotenzínu II. Inhibítory ACE a blokátory receptorov angiotenzínu II sa preto nemajú používať súbežne u pacientov s diabetickou nefropatiou. Skúšanie ALTITUDE (Aliskiren Trial in Type 2 Diabetes Using Cardiovascular and Renal Disease Endpoints) bolo navrhnuté na otestovanie prínosu pridania aliskirenu k štandardnej liečbe inhibítorom ACE alebo blokátorom receptorov angiotenzínu II u pacientov s diabetes mellitus 2. typu a chronickým ochorením obličiek, kardiovaskulárnym ochorením, alebo oboma ochoreniami. Skúšanie bolo predčasne ukončené pre zvýšené riziko nežiaducich udalostí. V skupine aliskirenu bolo viac úmrtí z kardiovaskulárnej príčiny a cievnych mozgových príhod ako v skupine placeba a v skupine aliskirenu boli častejšie hlásené sledované nežiaduce udalosti a závažné nežiaduce udalosti (hyperkaliémia, hypotenzia a renálna dysfunkcia) ako v skupine placeba.