Evrysdi 0,75 mg/ml Prášok na perorálny roztok

Farmakoterapeutická skupina: Iné liečivá na poruchy muskuloskeletálnej sústavy, ATC kód: M09AX10 Mechanizmus účinku Risdiplam je modifikátor zostrihu („splicingu“) pre-mRNA génu SMN2 (survival of motor neuron 2, t.​‍​​​​​‍​‍‍‍‍​‍‍ j. génu kódujúceho proteín SMN, ktorý je nevyhnutný pre prežívanie motorických neurónov), ktorý bol vyvinutý na liečbu SMA spôsobenej mutáciami génu SMN1 5. chromozómu (5q), ktoré vedú k nedostatku proteínu SMN. Nedostatok funkčného proteínu SMN priamo súvisí s patofyziológiou SMA, ktorá zahŕňa progresívnu stratu motorických neurónov a svalovú slabosť. Risdiplam koriguje zostrih („splicing“) génu SMN2 tak, že posúva rovnováhu smerom od exklúzie exónu 7 z transkriptu mRNA k inklúzii exónu 7 do transkriptu mRNA, čo vedie k zvýšenej produkcii funkčného a stabilného proteínu SMN. Risdiplam preto lieči SMA zvyšovaním a udržiavaním hladiny funkčného proteínu SMN. Farmakodynamické účinky V štúdiách FIREFISH (pacienti vo veku 2 - 7 mesiacov v čase zaradenia do štúdie), SUNFISH (pacienti vo veku 2 - 25 rokov v čase zaradenia do štúdie) a JEWELFISH (pacienti vo veku 1 - 60 rokov v čase zaradenia do štúdie) u pacientov so SMA s nástupom v dojčenskom veku a u pacientov so SMA s neskorším nástupom viedla liečba risdiplamom k zvýšeniu hladiny proteínu SMN v krvi, pričom do 4 týždňov od začiatku liečby sa dosiahlo viac ako 2-násobné zvýšenie (medián zmeny) oproti východiskovej hladine vo všetkých sledovaných typoch SMA. Uvedené zvýšenie sa udržalo počas celého obdobia liečby (trvajúceho aspoň 24 mesiacov). Elektrofyziológia srdca Účinok risdiplamu na QTc interval sa hodnotil v štúdii u 47 zdravých dospelých jedincov. Pri terapeutickej expozícii risdiplam nepredĺžil QTc interval. Klinická účinnosť a bezpečnosť Účinnosť risdiplamu v liečbe pacientov so SMA s nástupom v dojčenskom veku (SMA typu 1) a pacientov so SMA s neskorším nástupom (SMA typu 2 a 3) bola hodnotená v 2 pivotných klinických štúdiách, FIREFISH a SUNFISH. Údaje o účinnosti risdiplamu v liečbe presymptomatických pacientov so SMA boli hodnotené v klinickej štúdii RAINBOWFISH. Pacienti s klinickou diagnózou SMA typu 4 neboli skúmaní v klinických skúšaniach. SMA s nástupom v dojčenskom veku Štúdia BP39056 (FIREFISH) je otvorená štúdia pozostávajúca z 2 častí, ktorej cieľom bolo preskúmať účinnosť, bezpečnosť, PK a farmakodynamiku (pharmacodynamics, PD) risdiplamu u symptomatických pacientov so SMA typu 1 (všetci pacienti mali geneticky potvrdené ochorenie s 2 kópiami génu SMN2). 1. časť štúdie FIREFISH bola navrhnutá ako časť štúdie zameraná na stanovenie dávky. Potvrdzujúca 2. časť štúdie FIREFISH hodnotila účinnosť risdiplamu. Pacienti z 1. časti sa nezúčastnili na 2. časti. Kľúčovým cieľovým ukazovateľom účinnosti bola schopnosť sedieť bez opory počas aspoň 5 sekúnd, čo sa hodnotilo pomocou 22. položky škály hrubej motoriky, ktorá je súčasťou vývinových škál dojčiat a batoliat podľa Bayleyovej, tretie vydanie (Bayley Scales of Infant and Toddler Development - Third Edition, BSID-III), po 12 mesiacoch liečby. 2. časť štúdie FIREFISH Do 2. časti štúdie FIREFISH bolo zaradených 41 pacientov so SMA typu 1. Medián veku v čase nástupu klinických prejavov a príznakov SMA typu 1 bol 1,5 mesiaca (rozmedzie: 1,0 - 3,0 mesiace), 54 % pacientov bolo ženského pohlavia, 54 % pacientov bolo belošského (kaukazského) pôvodu a 34 % pacientov bolo ázijského pôvodu. Medián veku v čase zaradenia do štúdie bol 5,3 mesiaca (rozmedzie: 2,2 - 6,9 mesiaca) a medián času medzi nástupom príznakov a podaním prvej dávky bol 3,4 mesiaca (rozmedzie: 1,0 - 6,0 mesiacov). V čase zaradenia do štúdie bol medián skóre CHOP-INTEND (Children’s Hospital of Philadelphia Infant Test of Neuromuscular Disorders; nástroj na hodnotenie motorických zručností dojčiat s neuromuskulárnymi ochoreniami) 22,0 bodov (rozmedzie: 8,0 - 37,0) a medián skóre HINE-2 (Module 2 of Hammersmith Infant Neurological Examination; nástroj na hodnotenie motorických zručností dojčiat neurologickým vyšetrením) bol 1,0 bod (rozmedzie: 0,0 - 5,0). Primárnym cieľovým ukazovateľom bol percentuálny podiel pacientov so schopnosťou sedieť bez opory počas aspoň 5 sekúnd po 12 mesiacoch liečby (BSID-III, škála hrubej motoriky, 22. položka). Kľúčové ukazovatele účinnosti u pacientov liečených risdiplamom sú uvedené v tabuľke 3. Tabuľka 3. Súhrn kľúčových výsledkov účinnosti v 12. mesiaci a 24. mesiaci (2. časť štúdie FIREFISH) Cieľové ukazovatele účinnosti Percentuálny podiel pacientov n = 41 (90 % IS) 12. mesiac 24. mesiac Motorické funkcie a vývinové míľniky BSID-III: sedenie bez opory počas aspoň 5 sekúnd 29,3 % 61,0 % (17,8 %, 43,1 %) (46,9 %, 73,8 %) p < 0,0001 a CHOP-INTEND: skóre 40 alebo vyššie 56,1 % 75,6 % (42,1 %, 69,4 %) (62,2 %, 86,1 %) CHOP-INTEND: zvýšenie o ≥ 4 body oproti 90,2 % 90,2 % východiskovému skóre (79,1 %, 96,6 %) (79,1 %, 96,6 %) HINE-2: respondéri v zmysle motorických 78,0 % 85,4 % míľnikov b (64,8 %, 88,0 %) (73,2 %, 93,4 %) HINE-2: sedenie bez opory c 24,4 % 53,7 % (13,9 %, 37,9%) (39,8 %, 67,1 %) Prežívanie a prežívanie bez udalosti Prežívanie bez udalosti d 85,4 % 82,9 % (73,4 %, 92,2 %) (70,5 %, 90,4 %) Preživší 92,7 % 92,7 % (82,2 %, 97,1 %) (82,2 %, 97,1 %) Prijímanie potravy Schopnosť prijímať potravu ústami e 82,9 % 85,4 % (70,3 %, 91,7 %) (73,2 %, 93,4 %) Skratky: CHOP-INTEND = Children’s Hospital of Philadelphia Infant Test of Neuromuscular Disorders; HINE-2 = Module 2 of the Hammersmith Infant Neurological Examination. a p-hodnota je založená na jednostrannom exaktnom binomickom teste. Výsledok je porovnaný s hraničnou hodnotou na úrovni 5 %. b Podľa HINE-2: v tejto analýze je respondér (t. j. pacient odpovedajúci na liečbu) definovaný ako pacient s ≥ 2-bodovým zvýšením skóre [alebo s maximálnym skóre] schopnosti kopať, ALEBO s ≥ 1-bodovým zvýšením skóre týchto motorických míľnikov: kontrola hlavy, pretáčanie, sedenie, lezenie, státie alebo chôdza A u ktorého je počet motorických míľnikov, v ktorých došlo k zlepšeniu, vyšší ako počet tých, v ktorých došlo k zhoršeniu. c Sedenie bez opory zahŕňa pacientov, ktorí dosiahli míľniky „stabilné sedenie“ (24 %, 10/41) a „krúti sa (otáča sa)“ (29 %, 12/41), hodnotené pomocou HINE-2 v 24. mesiaci. d Udalosť znamená splnenie cieľového ukazovateľa, ktorým je trvalá umelá pľúcna ventilácia definovaná ako tracheostómia alebo potreba neinvazívnej pľúcnej ventilácie počas ≥ 16 hodín denne alebo potreba intubácie počas > 21 po sebe nasledujúcich dní, a to pri neprítomnosti alebo po odznení akútnej reverzibilnej udalosti. Traja pacienti zomreli počas prvých 3 mesiacov po zaradení do štúdie a 4 pacienti splnili cieľový ukazovateľ, ktorým bola trvalá umelá pľúcna ventilácia, pred 24. mesiacom. Títo 4 pacienti dosiahli zvýšenie skóre CHOP-INTEND aspoň o 4 body oproti východiskovému skóre. e Zahŕňa pacientov, ktorí prijímali potravu výlučne ústami (celkovo 29 pacientov), a pacientov, ktorí prijímali potravu ústami v kombinácii s prijímaním potravy sondou (celkovo 6 pacientov) v 24. mesiaci. V 24. mesiaci 44 % pacientov dosiahlo sedenie bez opory počas 30 sekúnd (BSID-III, 26. položka). Pacienti naďalej dosahovali ďalšie motorické míľniky, merané pomocou HINE-2; 80,5 % sa dokázalo pretočiť a 27 % pacientov dosiahlo schopnosť stáť (12 % udrží svoju váhu a 15 % stojí s oporou). Neliečení pacienti so SMA s nástupom v dojčenskom veku by nikdy neboli schopní sedieť bez opory a predpokladá sa, že iba 25 % z nich by žilo bez potreby trvalej umelej pľúcnej ventilácie po 14. mesiaci života. Graf 1. Kaplanova-Meierova krivka prežívania bez udalosti (1. časť a 2. časť štúdie FIREFISH) + Cenzurované: dvaja pacienti v 2. časti boli cenzurovaní, pretože sa predčasne dostavili na návštevu v 24. mesiaci, jeden pacient v 1. časti bol cenzurovaný po predčasnom ukončení liečby a o 3,5 mesiaca neskôr zomrel Graf 2. Priemerná zmena celkového skóre CHOP-INTEND oproti východiskovému skóre (2. časť štúdie FIREFISH) časť štúdie FIREFISH Účinnosť risdiplamu u pacientov so SMA typu 1 podporujú aj výsledky 1. časti štúdie FIREFISH. Východiskové charakteristiky 21 pacientov z 1. časti sa zhodovali s charakteristikami symptomatických pacientov so SMA typu 1. Medián veku v čase zaradenia do štúdie bol 6,7 mesiaca (rozmedzie: 3,3 - 6,9 mesiaca) a medián času medzi nástupom príznakov a podaním prvej dávky bol 4,0 mesiace (rozmedzie: 2,0 - 5,8 mesiaca). Celkovo 17 pacientov dostávalo terapeutickú dávku risdiplamu (dávku zvolenú pre 2. časť). Po 12 mesiacoch liečby bolo 41 % (7/17) pacientov schopných samostatne sedieť počas aspoň 5 sekúnd (BSID-III, 22. položka). Po 24 mesiacoch liečby boli ďalší 3 pacienti, ktorí dostávali terapeutickú dávku, schopní samostatne sedieť počas aspoň 5 sekúnd, výsledkom čoho je celkovo 10 pacientov (59 %), ktorí dosiahli tento motorický míľnik. Po 12 mesiacoch liečby bolo 90 % (19/21) pacientov nažive a bez udalosti (bez potreby trvalej umelej pľúcnej ventilácie) a dosiahli vek 15 alebo viac mesiacov. Po minimálne 33 mesiacoch liečby bolo 81 % (17/21) pacientov nažive a bez udalosti a dosiahli vek 37 alebo viac mesiacov (medián 41 mesiacov; rozmedzie 37 až 53 mesiacov), pozri graf 1. Traja pacienti zomreli počas liečby a jeden pacient zomrel 3,5 mesiaca po predčasnom ukončení liečby. SMA s neskorším nástupom Štúdia BP39055 (SUNFISH) je multicentrická štúdia pozostávajúca z 2 častí, ktorej cieľom bolo preskúmať účinnosť, bezpečnosť, PK a PD risdiplamu u pacientov so SMA typu 2 alebo typu 3, ktorí boli vo veku medzi 2 - 25 rokmi. 1. časť bola exploračná časť zameraná na stanovenie dávky a 2. časť bola randomizovaná, dvojito zaslepená, placebom kontrolovaná potvrdzujúca časť. Pacienti z 1. časti sa nezúčastnili na 2. časti. Primárnym cieľovým ukazovateľom bola zmena skóre MFM32 (Motor Function Measure-32; nástroj na hodnotenie motorických funkcií) v 12. mesiaci oproti východiskovému skóre. Pomocou MFM32 je možné hodnotiť rozsiahlu škálu motorických funkcií u širokej škály pacientov so SMA. Celkové skóre MFM32 je vyjadrené ako percento (rozmedzie: 0 - 100) z maximálneho možného skóre, pričom vyššie skóre znamená lepšie motorické funkcie. časť štúdie SUNFISH 2. časť štúdie SUNFISH je randomizovaná, dvojito zaslepená, placebom kontrolovaná časť štúdie SUNFISH vykonaná u 180 pacientov so SMA typu 2 (71 %) alebo typu 3 (29 %), neschopných chôdze. Pacienti boli randomizovaní v pomere 2:1 na podávanie buď risdiplamu v terapeutickej dávke (pozri časť 4.2 ), alebo placeba. Randomizácia bola stratifikovaná podľa vekovej skupiny (2 až 5 rokov, 6 až 11 rokov, 12 až 17 rokov, 18 až 25 rokov). Medián veku pacientov na začiatku liečby bol 9,0 rokov (rozmedzie: 2 - 25 rokov), medián času medzi nástupom prvých príznakov SMA a podaním prvej dávky lieku bol 102,6 (1 - 275) mesiaca. V čase zaradenia do štúdie bolo celkovo 30 % pacientov vo veku 2 až 5 rokov, 32 % bolo vo veku 6 až 11 rokov, 26 % bolo vo veku 12 až 17 rokov a 12 % bolo vo veku 18 až 25 rokov. Zo 180 pacientov zahrnutých v štúdii bolo 51 % ženského pohlavia, 67 % bolo belošského (kaukazského) pôvodu a 19 % bolo ázijského pôvodu. Na začiatku štúdie bola u 67 % pacientov prítomná skolióza (32 % pacientov malo závažnú skoliózu). Pacienti mali priemerné východiskové skóre MFM32 rovné 46,1 a skóre RULM (Revised Upper Limb Module, nástroj na hodnotenie funkcie horných končatín) rovné 20,1. Demografické charakteristiky na začiatku štúdie boli medzi skupinou s risdiplamom a skupinou s placebom vyvážené s výnimkou skoliózy (63 % pacientov v skupine s risdiplamom a 73 % pacientov v kontrolnej skupine s placebom). Primárna analýza 2. časti štúdie SUNFISH, zameraná na zmenu celkového skóre MFM32 v 12. mesiaci oproti východiskovému skóre, ukázala klinicky významný a štatisticky signifikantný rozdiel medzi pacientmi liečenými risdiplamom a pacientmi dostávajúcimi placebo. Výsledky primárnej analýzy a kľúčových sekundárnych cieľových ukazovateľov sú zobrazené v tabuľke 4, v grafe 3 a v grafe 4. Tabuľka 4 Súhrn účinnosti u pacientov so SMA s neskorším nástupom v 12. mesiaci liečby (2. časť štúdie SUNFISH) Cieľový ukazovateľ Risdiplam (n = 120) Placebo (n = 60) Primárny cieľový ukazovateľ: Zmena celkového skóre MFM32 1 v 12. mesiaci oproti východiskovému skórePriemer vypočítaný metódou LS (95 % IS) 1,36(0,61; 2,11) -0,19(-1,22; 0,84) Rozdiel oproti placebu 1,55 Odhad (95 % IS) (0,30; 2,81) p-hodnota 2 0,0156 Sekundárne cieľové ukazovatele: Percentuálny podiel pacientov so zmenou celkového skóreMFM32 1 o 3 alebo viac bodov v 12. mesiaci oproti východiskovému skóre (95 % IS) 1 38,3 %(28,9; 47,6) 23,7 %(12,0; 35,4) Pomer pravdepodobnosti („odds ratio“) pre celkovú odpoveď na liečbu (95 % IS)Upravená (neupravená) p-hodnota 3,4 2,35 (1,01; 5,44)0,0469 (0,0469) Zmena celkového skóre RULM 5 v 12. mesiaci oproti východiskovému skórePriemer vypočítaný metódou LS (95 % IS) 1,61(1,00; 2,22) 0,02(-0,83; 0,87) Odhad rozdielu oproti placebu (95 % IS) 1,59 (0,55; 2,62) Upravená (neupravená) p-hodnota 2,4 0,0469 (0,0028) Metóda LS = metóda najmenších štvorcov („least squares“) 1 Na základe pravidla pre chýbajúce údaje pre MFM32 bolo 6 pacientov vylúčených z analýzy (risdiplam n = 115; kontrolné placebo n = 59). 2 Údaje boli analyzované pomocou analýzy opakovaných meraní modelovaním zmiešaných efektov („mixed model repeated measure“), ktoré zahŕňali východiskové celkové skóre, liečbu, návštevu, vekovú skupinu, interakčný efekt medzi liečbou a návštevou a interakčný efekt medzi východiskovým skóre a návštevou. 3 Údaje boli analyzované pomocou modelu logistickej regresie, ktorý zahŕňal východiskové celkové skóre, liečbu a vekovú skupinu. 4 Upravená p-hodnota bola získaná pre cieľové ukazovatele, ktoré boli zahrnuté do hierarchického testovania, a bola odvodená na základe všetkých p-hodnôt vypočítaných pre cieľové ukazovatele zoradené hierarchicky až po konkrétny cieľový ukazovateľ. 5 Na základe pravidla pre chýbajúce údaje pre RULM boli 3 pacienti vylúčení z analýzy (risdiplam n = 119; kontrolné placebo n = 58). Po dokončení 12 mesiacov liečby sa u 117 pacientov pokračovalo v podávaní risdiplamu. Analýza vykonaná v 24. mesiaci ukázala, že u týchto pacientov, ktorí boli liečení risdiplamom počas 24 mesiacov, sa celkovo udržalo zlepšenie motorických funkcií medzi 12. mesiacom a 24. mesiacom. Priemerná zmena skóre v porovnaní s východiskovým skóre bola 1,83 (95 % IS: 0,74; 2,92) pre MFM32 a 2,79 (95 % IS: 1,94; 3,64) pre RULM. Graf 3. Priemerná zmena celkového skóre MFM32 počas 12 mesiacov oproti východiskovému skóre v 2. časti štúdie SUNFISH 1 1 Metódou najmenších štvorcov (least squares, LS) vypočítaný priemerný rozdiel pre zmenu skóre MFM32 oproti východiskovému skóre [95 % IS] Graf 4. Priemerná zmena celkového skóre RULM počas 12 mesiacov oproti východiskovému skóre v 2. časti štúdie SUNFISH 1 1 Metódou najmenších štvorcov (least squares, LS) vypočítaný priemerný rozdiel pre zmenu skóre RULM oproti východiskovému skóre [95 % IS] časť štúdie SUNFISH Účinnosť u pacientov so SMA s neskorším nástupom podporujú aj výsledky 1. časti štúdie SUNFISH zameranej na stanovenie dávky. Do 1. časti bolo zaradených 51 pacientov so SMA typu 2 a SMA typu 3 (vrátane 7 pacientov schopných chôdze) vo veku medzi 2 a 25 rokmi. Po 1 roku liečby sa preukázalo klinicky významné zlepšenie motorických funkcií hodnotených pomocou skóre MFM32, s priemernou zmenou o 2,7 bodu oproti východiskovému skóre (95 % IS: 1,5; 3,8). Zlepšenie skóre MFM32 sa udržalo počas až 2 rokov liečby (priemerná zmena o 2,7 bodu [95 % IS: 1,2; 4,2]). Použitie u pacientov, ktorí boli predtým liečení inými terapiami modifikujúcimi SMA (JEWELFISH) Štúdia BP39054 (JEWELFISH, n = 174) je otvorená štúdia s jednou liečebnou skupinou, ktorej cieľom je preskúmať bezpečnosť, znášanlivosť, PK a PD risdiplamu u pacientov so SMA s nástupom v dojčenskom veku a pacientov so SMA s neskorším nástupom (medián veku 14 rokov [rozmedzie 1 - 60 rokov]), ktorí boli predtým liečení inými schválenými (nusinersen n = 76, onasemnogén abeparvovek n = 14) alebo skúšanými terapiami modifikujúcimi SMA. V čase zaradenia do štúdie bola u 83 % zo 168 pacientov, ktorí boli vo veku 2 - 60 rokov, prítomná skolióza a 63 % z nich malo skóre rozšírenej Hammersmithovej funkčnej motorickej škály (Hammersmith Functional Motor Scale Expanded, HFMSE) < 10 bodov. Analýza vykonaná v 24. mesiaci liečby ukázala, že pacienti vo veku 2 - 60 rokov dosiahli celkovú stabilizáciu motorických funkcií hodnotených pomocou MFM-32 a RULM (n = 137 a n = 133 v uvedenom poradí). Pacienti mladší ako 2 roky (n = 6) si udržali alebo dosiahli motorické míľniky, akými sú napríklad kontrola hlavy, pretáčanie a samostatné sedenie. Všetci pacienti schopní chôdze (vo veku 5 - 46 rokov, n = 15) si zachovali schopnosť chôdze. SMA v presymptomatickom štádiu (RAINBOWFISH) Štúdia BN40703 (RAINBOWFISH) je otvorená, multicentrická klinická štúdia s jednou skupinou, ktorej cieľom je preskúmať účinnosť, bezpečnosť, farmakokinetiku a farmakodynamiku risdiplamu u dojčiat vo veku od narodenia do 6 týždňov (v čase podania prvej dávky), ktoré majú geneticky potvrdenú diagnózu SMA, ale ešte sa u nich neobjavili príznaky. Účinnosť u presymptomatických pacientov so SMA bola hodnotená v 12. mesiaci u 26 pacientov [populácia všetkých randomizovaných pacientov (intent-to-treat, ITT)] liečených risdiplamom: osem pacientov malo 2 kópie génu SMN2, 13 pacientov malo 3 kópie génu SMN2 a 5 pacientov malo ≥ 4 kópie génu SMN2. Medián veku týchto pacientov v čase podania prvej dávky bol 25 dní (rozmedzie: 16 až 41 dní), 62 % pacientov bolo ženského pohlavia a 85 % pacientov bolo belošského (kaukazského) pôvodu. V čase zaradenia do štúdie bol medián skóre CHOP-INTEND 51,5 (rozmedzie: 35,0 až 62,0), medián skóre HINE-2 bol 2,5 (rozmedzie: 0 až 6,0) a medián amplitúdy sumačného svalového akčného potenciálu (compound muscle action potential, CMAP) pri stimulácii lakťového nervu bol 3,6 mV (rozmedzie: 0,5 až 6,7 mV). Populácia pre analýzu primárnej účinnosti (n = 5) zahŕňala pacientov s 2 kópiami SMN2 a východiskovou amplitúdou CMAP ≥ 1,5 mV. U týchto pacientov bol medián skóre CHOP-INTEND 48,0 (rozmedzie: 36,0 až 52,0), medián skóre HINE-2 bol 2,0 (rozmedzie: 1,0 až 3,0) a medián amplitúdy CMAP bol 2,6 mV (rozmedzie: 1,6 až 3,8 mV) v čase zaradenia do štúdie. Primárnym cieľovým ukazovateľom bol percentuálny podiel pacientov v populácii pre analýzu primárnej účinnosti, ktorí boli schopní sedieť bez opory počas aspoň 5 sekúnd (BSID-III, škála hrubej motoriky, 22. položka) v 12. mesiaci; štatisticky signifikantný a klinicky významný percentuálny podiel pacientov dosiahol tento míľnik v porovnaní s vopred definovaným kritériom výkonnosti na úrovni 5 %. Kľúčové cieľové ukazovatele účinnosti u pacientov liečených risdiplamom sú uvedené v tabuľkách 5 a 6 a v grafe 5. Tabuľka 5. Schopnosť sedieť definovaná pomocou 22. položky BSID-III u presymptomatických pacientov v 12. mesiaci Cieľový ukazovateľ účinnosti Populácia Primárna účinnosť(n = 5) Pacientis 2 kópiami SMN2 a (n = 8) ITT (n = 26) Percentuálny podiel pacientov schopných sedieť bez opory počas aspoň 5 sekúnd (BSID-III,22. položka); (90 % IS) 80 %(34,3 %, 99,0 %) p < 0,0001 b 87,5 %(52,9 %, 99,4 %) 96,2 %(83,0 %, 99,8 %) Skratky: BSID-III = vývinové škály dojčiat a batoliat podľa Bayleyovej, tretie vydanie (Bayley Scales of Infant and Toddler Development – Third Edition); IS = interval spoľahlivosti; ITT = všetci randomizovaní pacienti (intent-to-treat). a Pacienti s 2 kópiami SMN2 mali medián amplitúdy CMAP 2,0 (rozmedzie 0,5 – 3,8) v čase zaradenia do štúdie. b p-hodnota je založená na jednostrannom exaktnom binomickom teste. Výsledok je porovnaný s hraničnou hodnotou na úrovni 5 %. Okrem toho 80 % (4/5) pacientov v populácii pre analýzu primárnej účinnosti, 87,5 % (7/8) pacientov s 2 kópiami SMN2 a 80,8 % (21/26) pacientov v ITT populácii bolo schopných sedieť bez opory počas 30 sekúnd (BSID-III, 26. položka). Pacienti v ITT populácii dosiahli aj motorické míľniky merané pomocou HINE-2 v 12. mesiaci (n = 25). V tejto populácii 96,0 % pacientov dokázalo sedieť [1 pacient (1/8 pacientov s 2 kópiami SMN2) dosiahol stabilné sedenie a 23 pacientov (6/8, 13/13, 4/4 pacientov s 2, 3 a ≥ 4 kópiami SMN2 v uvedenom poradí) sa dokázalo krútiť/otáčať sa]. Okrem toho 84 % pacientov dokázalo stáť; 32 % (n = 8) pacientov dokázalo stáť s oporou (3/8, 3/13 a 2/4 pacientov s 2, 3 a ≥ 4 kópiami SMN2 v uvedenom poradí) a 52 % (n = 13) pacientov dokázalo stáť bez opory (1/8, 10/13 a 2/4 pacientov s 2, 3 a ≥ 4 kópiami SMN2 v uvedenom poradí). Navyše, 72 % pacientov sa dokázalo odrážať nohami, chodiť popri nábytku či stene alebo chodiť; 8 % (n = 2) pacientov sa dokážalo odrážať nohami (2/8 pacientov s 2 kópiami SMN2), 16 % (n = 4) pacientov dokázalo chodiť popri nábytku či stene (3/13 a 1/4 pacientov s 3 a ≥ 4 kópiami SMN2 v uvedenom poradí) a 48 % (n = 12) pacientov dokázalo samostatne chodiť (1/8, 9/13 a 2/4 pacientov s 2, 3 a ≥ 4 kópiami SMN2 v uvedenom poradí). U siedmich pacientov sa v 12. mesiaci chôdza netestovala. Tabuľka 6. Súhrn kľúčových cieľových ukazovateľov účinnosti u presymptomatických pacientov v 12. mesiaci Cieľové ukazovatele ITT populácia (N = 26) Motorické funkcie Percentuálny podiel pacientov, ktorí dosiahli celkové skóre CHOP-INTEND 50 alebo vyššie (90 IS %) 92 % a (76,9 %, 98,6 %) Percentuálny podiel pacientov, ktorí dosiahli celkové skóre CHOP-INTEND 60 alebo vyššie (90 IS %) 80 % a (62,5 %, 91,8 %) Prijímanie potravy Percentuálny podiel pacientov, ktorí boli schopní prijímaťpotravu ústami (90 IS %) 96,2% b (83,0 %, 99,8 %) Utilizácia (využívanie) zdravotnej starostlivosti Percentuálny podiel pacientov bez potreby hospitalizácií c (90 IS %) 92,3 %(77,7 %, 98,6 %) Prežívanie bez udalosti d Percentuálny podiel pacientov s prežívaním bez udalosti (90 IS %) 100 %(100 %, 100 %) Skratky: CHOP-INTEND = Children’s Hospital of Philadelphia Infant Test of Neuromuscular Disorders a Na základe N = 25 b Jeden pacient nebol hodnotený. c Hospitalizácie zahŕňajú všetky prípady hospitalizácií, ktoré trvajú aspoň dva dni a ktorých dôvodom nie sú požiadavky štúdie. d Udalosť znamená úmrtie alebo trvalú umelú pľúcnu ventiláciu; trvalá umelá pľúcna ventilácia je definovaná ako tracheostómia alebo potreba neinvazívnej pľúcnej ventilácie počas ≥ 16 hodín denne alebo potreba intubácie počas > 21 po sebe nasledujúcich dní, a to pri neprítomnosti alebo po odznení akútnej reverzibilnej udalosti. Graf 5. Medián celkového skóre CHOP-INTEND podľa návštevy a počtu kópií SMN2 (ITT populácia)