Entresto 15 mg/16 mg granulát v kapsulách na otvorenie Granulát v kapsule na otváranie

Farmakoterapeutická skupina: liečivá s účinkom na systém renín-angiotenzín; blokátory receptora angiotenzínu II (ARB), iné kombinácie, ATC kód: C09DX04 Mechanizmus účinku Sakubitril/valsartan má mechanizmus účinku blokátora receptora angiotenzínu a inhibítora neprilyzínu, keď súčasne inhibuje neprilyzín (neutrálna endopeptidáza; NEP) prostredníctvom LBQ657, aktívneho metabolitu prekurzora sakubitrilu, a blokuje typ 1 receptora angiotenzínu II (AT1) prostredníctvom valsartanu. Vzájomne sa dopĺňajúce kardiovaskulárne prínosy sakubitrilu/valsartanu u pacientov so srdcovým zlyhávaním sa pripisujú vzostupu peptidov, ktoré sa odbúravajú neprilyzínom, napr. nátriuretických peptidov (NP), prostredníctvom LBQ657, a simultánnej inhibícii účinkov angiotenzínu II valsartanom. NP účinkujú aktiváciou membránových receptorov spojených s guanylylcyklázou, čo má za následok zvýšenie koncentrácie druhého posla, cyklického guanozínmonofosfátu (cGMP), čo môže spôsobiť vazodilatáciu, nátriurézu a diurézu, zvýšenie glomerulárnej filtrácie a prietoku krvi obličkami, inhibíciu uvoľňovania renínu a aldosterónu, zníženie aktivity sympatikových nervov, ako aj antihypertrofické a antifibrotické účinky. Valsartan inhibuje škodlivé účinky angiotenzínu II na srdce, cievy a obličky selektívnym blokovaním receptora AT1, a tiež inhibuje uvoľňovanie aldosterónu závislé od angiotenzínu II. Tým sa zabráni pretrvávajúcej aktivácii systému renín-angiotenzín-aldosterón, ktorý by mal za následok vazokonstrikciu, retenciu sodíka a vody obličkami, aktiváciu bunkového rastu a proliferácie a následnú maladaptívnu remodeláciu kardiovaskulárneho systému. Farmakodynamické účinky Farmakodynamické účinky sakubitrilu/valsartanu sa vyhodnotili po jednorazových a opakovaných dávkach podaných zdravým osobám a pacientom so zlyhávaním srdca a zodpovedajú simultánnej inhibícii neprilyzínu a blokáde RAAS. V klinickom skúšaní kontrolovanom valsartanom trvajúcom 7 dní u pacientov so zníženou ejekčnou frakciou (HFrEF) vyvolalo podávanie sakubitrilu/valsartanu v porovnaní s valsartanom počiatočné zvýšenie nátriurézy, zvýšenie cGMP v moči a zníženie plazmatickej koncentrácie úseku strednej časti proátriového nátriuretického peptidu (MR-proANP) a N-terminálnej časti prohormónu mozgového nátriuretického peptidu (NT-proBNP). V klinickom skúšaní trvajúcom 21 dní u pacientov s HFrEF sakubitril/valsartan oproti východiskovým hodnotám významne zvýšil ANP a cGMP v moči a cGMP v plazme a znížil NT-proBNP, aldosterón a endotelín-1 v plazme. Receptor AT1 bol tiež blokovaný, čo preukázala zvýšená aktivita plazmatického renínu a koncentrácie renínu v plazme. V klinickom skúšaní PARADIGM-HF sakubitril/valsartan v porovnaní s enalaprilom znížil NT-proBNP v plazme a zvýšil BNP v plazme a cGMP v moči. V klinickom skúšaní PANORAMA-HF sa pozorovalo zníženie NT-proBNP po 4 a 12 týždňoch pri sakubitrile/valsartane (40,2 % a 49,8 %) a enalaprile (18,0 % a 44,9 %) v porovnaní s východiskovými hodnotami. Koncentrácie NT-proBNP sa počas trvania klinického skúšania naďalej znižovali, s poklesom o 65,1 % pri sakubitrile/valsartane a 61,6 % pri enalaprile po 52 týždňoch v porovnaní s východiskovými hodnotami. BNP nie je u pacientov liečených sakubitrilom/valsartanom vhodný biomarker srdcového zlyhávania, pretože BNP je substrát neprilyzínu (pozri časť 4.4 ). NT-proBNP nie je substrát neprilyzínu, preto je vhodnejším biomarkerom. V podrobnom klinickom skúšaní zameranom na QTc u zdravých mužov nemali jednorazové dávky sakubitrilu/valsartanu 194 mg sakubitrilu/206 mg valsartanu a 583 mg sakubitrilu/617 mg valsartanu žiadny vplyv na repolarizáciu srdca. Neprilyzín je jedným z viacerých enzýmov podieľajúcich sa na klírense amyloidu-β (Aβ) z mozgu a mozgovomiechového moku (CSF). Podávanie sakubitrilu/valsartanu 194 mg sakubitrilu/206 mg valsartanu jedenkrát denne počas dvoch týždňov zdravým osobám sa v porovnaní s placebom spájalo so zvýšením Aβ1-38 v CSF; koncentrácie Aβ1-40 a 1-42 v CSF sa nezmenili. Klinický význam tohto zistenia nie je známy (pozri časť 5.3). Klinická účinnosť a bezpečnosť Liekové sily 24 mg/26 mg, 49 mg/51 mg a 97 mg/103 mg sa v niektorých publikáciách uvádzajú ako 50 mg, 100 mg alebo 200 mg. PARADIGM-HF PARADIGM-HF, pivotné skúšanie 3. fázy, bolo medzinárodné, randomizované, dvojito zaslepené klinické skúšanie s 8 442 pacientmi porovnávajúce sakubitril/valsartan s enalaprilom, ktoré sa oba podávali dospelým pacientom s chronickým zlyhávaním srdca triedy II-IV podľa NYHA a zníženou ejekčnou frakciou (ejekčná frakcia ľavej komory [LVEF] ≤40 %, neskôr zmenená na ≤35 %) okrem inej liečby zlyhávania srdca. Primárny cieľový ukazovateľ sa skladal z úmrtia z kardiovaskulárnej (CV) príčiny alebo hospitalizácie pre zlyhávanie srdca (HF). Pacienti s STK <100 mmHg, závažnou poruchou funkcie obličiek (eGFR <30 ml/min/1,73 m 2 ) a závažnou poruchou funkcie pečene boli pri skríningu vylúčení, preto neboli prospektívne sledovaní. Pred účasťou v klinickom skúšaní boli pacienti náležite liečení štandardnou liečbou, ktorá zahŕňala inhibítory ACE alebo ARB (>99 %), betablokátory (94 %), antagonisty mineralokortikoidov (58 %) a diuretiká (82 %). Medián trvania ďalšieho sledovania bol 27 mesiacov a pacienti boli liečení najdlhšie 4,3 roka. Pacienti museli ukončiť dovtedajšiu liečbu inhibítorom ACE alebo ARB a začať sekvenčnú, jednoducho zaslepenú úvodnú fázu, počas ktorej dostali liečbu enalaprilom 10 mg dvakrát denne, po ktorej nasledovala jednoducho zaslepená liečba sakubitrilom/valsartanom 100 mg dvakrát denne a zvýšenie dávky na 200 mg dvakrát denne (údaje o ukončeniach liečby v tomto období pozri v časti 4.8). Potom boli randomizovaní do dvojito zaslepenej fázy klinického skúšania, počas ktorej dostávali buď sakubitril/valsartan 200 mg, alebo enalapril 10 mg dvakrát denne [sakubitril/valsartan (n=4 209); enalapril (n=4 233)]. Priemerný vek skúmanej populácie bol 64 rokov a 19 % bolo vo veku 75 rokov alebo viac. Pri randomizácii malo 70 % pacientov triedu II podľa NYHA, 24 % triedu III a 0,7 % malo triedu IV. Priemerná LVEF bola 29 % a 963 pacientov (11,4 %) malo východiskovú hodnotu LVEF >35 % a ≤40 %. V skupine sakubitrilu/valsartanu ostalo 76 % pacientov na konci klinického skúšania na cieľovej dávke 200 mg dvakrát denne (priemerná denná dávka 375 mg). V skupine enalaprilu ostalo 75 % pacientov na konci klinického skúšania na cieľovej dávke 10 mg dvakrát denne (priemerná denná dávka 18,9 mg). Sakubitril/valsartan bol lepší ako enalapril, keďže v porovnaní s enalaprilom znížil riziko úmrtia z kardiovaskulárnej príčiny alebo hospitalizácie pre zlyhávanie srdca na 21,8 % v porovnaní s 26,5 % pacientov liečených enalaprilom. Absolútne zníženie rizika bolo 4,7 % pri kombinácii úmrtia z CV príčiny alebo hospitalizácie pre HF, 3,1 % pri samotnom úmrtí z CV príčiny a 2,8 % pri samotnej prvej hospitalizácii pre HF. Relatívne zníženie rizika bolo 20 % oproti enalaprilu (pozri tabuľku 3). Tento účinok sa pozoroval skoro a pretrval počas celého trvania klinického skúšania (pozri obrázok 1). Obe zložky prispeli k zníženiu rizika. Náhla smrť predstavovala 45 % úmrtí z kardiovaskulárnej príčiny a u pacientov liečených sakubitrilom/valsartanom v porovnaní s pacientmi liečenými enalaprilom sa znížila o 20 % (pomer rizík [HR] 0,80; p=0,0082). Zlyhanie srdca ako pumpy bolo príčinou 26 % úmrtí z kardiovaskulárnej príčiny a u pacientov liečených sakubitrilom/valsartanom sa v porovnaní s pacientmi liečenými enalaprilom znížilo o 21 % (HR 0,79; p=0,0338). Toto zníženie rizika sa zhodne pozorovalo vo všetkých podskupinách vrátane pohlavia, veku, rasy, zemepisnej polohy, triedy NYHA (II/III), ejekčnej frakcie, funkcie obličiek, diabetu alebo hypertenzie v anamnéze, predchádzajúcej liečby zlyhávania srdca a fibrilácie predsiení. Sakubitril/valsartan zlepšil prežívanie a výrazne znížil mortalitu z akejkoľvek príčiny o 2,8 % (sakubitril/valsartan 17 %, enalapril 19,8 %). Relatívne zníženie rizika bolo 16 % v porovnaní s enalaprilom (pozri tabuľku 3). Tabuľka 3 Účinok liečby na primárny zložený cieľový ukazovateľ, jeho zložky a mortalitu z akejkoľvek príčiny počas mediánu sledovania 27 mesiacov Sakubitril/ valsartan N=4 187 ♯ n (%) Enalapril N=4 212 ♯ n (%) Pomer rizík (95 % IS) Relatívne zníženie rizika Hodnota p*** Primárny zložený cieľový ukazovateľ CV úmrtiaa hospitalizácie pre zlyhávanie srdca* 914 (21,83) 1 117 (26,52) 0,80 (0,73; 0,87) 20 % 0,0000002 Jednotlivé zložky primárneho zloženého cieľového ukazovateľa CV úmrtie** 558 (13,33) 693 (16,45) 0,80 (0,71; 0,89) 20 % 0,00004 Prvá hospitalizácia pre zlyhávanie srdca 537 (12,83) 658 (15,62) 0,79 (0,71; 0,89) 21 % 0,00004 Sekundárny cieľový ukazovateľ Mortalitaz akejkoľvek príčiny 711 (16,98) 835 (19,82) 0,84 (0,76; 0,93) 16 % 0,0005 *Primárny cieľový ukazovateľ bol definovaný ako čas do prvej udalosti úmrtia z CV príčiny alebo hospitalizácie pre HF. **CV úmrtie zahŕňa všetkých pacientov, ktorí zomreli do dátumu ukončenia zberu údajov, bez ohľadu na predošlú hospitalizáciu. ***Jednostranná hodnota p ♯Celkový analyzovaný súbor 0 0 0 180 360 540 720 900 1080 1260 0 180 360 540 720 900 1080 1260 Čas od randomizácie (dni) Čas od randomizácie (dni) Čas do prvého výskytu CV úmrtia alebo hospitalizácie pre zlyhávanie srdca v PARADIGM-HF 40 Čas do výskytu CV úmrtia v PARADIGM-HF 40 30 Enalapril (N=4212) Entresto (N=4187) 30 Enalapril (N=4212) Entresto (N=4187) P<0,0001 HR (95%IS): 0,799 (0,715; 0,893) 20 20 10 P<0,0001 HR (95%IS): 0,798 (0,731; 0,871) 10 KM odhad kumulatívnej miery zlyhávania (%) KM odhad kumulatívnej miery zlyhávania (%) Obrázok 1 Kaplanove-Meierove krivky primárneho zloženého cieľového ukazovateľa a zložky CV úmrtia Počet s rizikom Počet s rizikom Entresto 4187 3922 3663 3018 2257 1544 896 249 Entresto 4187 4056 3891 3282 2478 1716 1005 280 Enalapril 4212 3883 3579 2922 2123 1488 853 236 Enalapril 4212 4051 3860 3231 2410 1726 994 279 TITRATION TITRATION bolo 12 týždňov trvajúce klinické skúšanie skúmajúce bezpečnosť a znášanlivosť u 538 pacientov s chronickým zlyhávaním srdca (trieda II–IV podľa NYHA) a systolickou dysfunkciou (ejekčná frakcia ľavej komory ≤35 %), v minulosti neliečených inhibítorom ACE alebo ARB, alebo liečených rôznymi dávkami inhibítorov ACE alebo ARB pred vstupom do klinického skúšania. Pacienti dostali začiatočnú dávku sakubitrilu/valsartanu 50 mg dvakrát denne a dávka sa titrovala nahor na 100 mg dvakrát denne, a potom na cieľovú dávku 200 mg dvakrát denne, v 3-týždňovom alebo 6-týždňovom režime. Viac pacientov, ktorí v minulosti neboli liečení inhibítorom ACE alebo ARB, alebo dostali liečbu nízkymi dávkami (zodpovedajúcimi <10 mg enalaprilu/deň), dosiahlo a udržalo si dávku sakubitrilu/valsartanu 200 mg, keď sa dávka titrovala nahor počas 6 týždňov (84,8 %) oproti 3 týždňom (73,6 %). Celkovo 76 % pacientov dosiahlo a udržalo si cieľovú dávku sakubitrilu/valsartanu 200 mg dvakrát denne bez prerušenia podávania alebo bez titrácie nadol počas 12 týždňov. Pediatrická populácia PANORAMA-HF PANORAMA-HF, klinické skúšanie 3. fázy, bolo medzinárodné, randomizované, dvojito zaslepené klinické skúšanie porovnávajúce sakubitril/valsartan a enalapril u 375 pediatrických pacientov vo veku od 1 mesiaca do <18 rokov so zlyhávaním srdca spôsobeným systémovou systolickou dysfunkciou ľavej komory (LVEF ≤45 % alebo frakčné skrátenie ≤22,5 %). Primárnym cieľom bolo zistenie, či sakubitril/valsartan bol lepší ako enalapril u pediatrických pacientov s HF počas liečby trvajúcej 52 týždňov na základe globálneho poradia cieľového ukazovateľa. Globálne poradie primárneho cieľového ukazovateľa bolo odvodené zo zoradenia pacientov (od najhoršieho k najlepšiemu výsledku) na základe klinických udalostí, ako boli smrť, zavedenie mechanickej podpory životných funkcií, zaradenie do zoznamu čakateľov na urgentnú transplantáciu srdca, zhoršenie HF, stanovenie funkčnej kapacity (skóre NYHA/ROSS) a príznaky HF hlásené pacientom (Patient Global Impression Scale [PGIS]). Pacienti so systémovými príznakmi stavu pravej komory alebo s jedinou komorou a pacienti s reštriktívnou alebo hypertrofickou kardiomyopatiou boli vylúčení z klinického skúšania. Cieľová udržiavacia dávka sakubitrilu/valsartanu bola 2,3 mg/kg dvakrát denne u pediatrických pacientov vo veku od 1 mesiaca do <1 roka a 3,1 mg/kg dvakrát denne u pacientov vo veku od 1 do <18 rokov, s maximálnou dávkou 200 mg dvakrát denne. Cieľová udržiavacia dávka enalaprilu bola 0,15 mg/kg dvakrát denne u pediatrických pacientov vo veku od 1 mesiaca do <1 roka a 0,2 mg/kg dvakrát denne u pacientov vo veku od 1 do <18 rokov, s maximálnou dávkou 10 mg dvakrát denne. V klinickom skúšaní bolo 9 pacientov vo veku od 1 mesiaca do <1 roka, 61 pacientov bolo vo veku od 1 do <2 roky, 85 pacientov bolo vo veku od 2 do <6 rokov a 220 pacientov bolo vo veku od 6 do <18 rokov. Pri zaradení do klinického skúšania malo 15,7 % pacientov triedu NYHA/ROSS I, 69,3 % triedu II, 14,4 % triedu III a 0,5 % triedu IV. Priemerná hodnota LVEF bola 32 %. Najčastejšie sa vyskytujúce príčiny zlyhávania srdca súviseli s kardiomyopatiou (63,5 %). Pred účasťou v klinickom skúšaní boli pacienti najčastejšie liečení inhibítormi ACE/ARB (93 %), betablokátormi (70 %), antagonistami aldosterónu (70 %) a diuretikami (84 %). Manna-Whitneyho šanca globálneho poradia primárneho cieľového ukazovateľa bola 0,907 (95% IS 0,72; 1,14), číselne v prospech sakubitrilu/valsartanu (pozri tabuľku 4). Sakubitril/valsartan a enalapril vykazovali porovnateľné klinicky významné zlepšenia sekundárnych cieľových ukazovateľov triedy NYHA/ROSS a zmenu skóre PGIS v porovnaní s východiskovými hodnotami. Po 52. týždni boli zmeny funkčnej triedy NYHA/ROSS oproti východiskovým hodnotám: zlepšenie u 37,7 % a 34,0 %; bez zmeny u 50,6 % a 56,6 %; zhoršenie u 11,7 % a 9,4 % pacientov pri sakubitrile/valsartane a enalaprile, v uvedenom poradí. Podobné boli aj zmeny skóre PGIS oproti východiskovým hodnotám: zlepšenie u 35,5 % a 34,8 %; bez zmeny u 48,0 % a 47,5 %; zhoršenie 16,5 % a 17,7 % pacientov pri sakubitrile/valsartane a enalaprile, v uvedenom poradí. NT-proBNP bolo podstatne znížené oproti východiskovej hodnote v oboch skupinách liečby. Miera zníženia NT-proBNP s Entrestom bola podobná, aká sa pozorovala u dospelých pacientov so zlyhávaním srdca v PARADIGM-HF. Sakubitril/valsartan zlepšil výsledky a znížil NT-proBNP v PARADIGM-HF, preto sa považoval pokles NT-proBNP spojený so symptomatickými a funkčnými zlepšeniami oproti východiskovým hodnotám, ktoré sa pozorovali v PANORAMA-HF, za rozumný základ pre odvodenie klinického prínosu pre pediatrických pacientov so zlyhávaním srdca. Pacientov vo veku menej ako 1 rok bolo príliš málo na vyhodnotenie účinnosti sakubitrilu/valsartanu v tejto vekovej skupine. Tabuľka 4 Účinok liečby na globálne poradie primárneho cieľového ukazovateľa v PANORAMA-HF Sakubitril/valsartan N=187 Enalapril N=188 Účinok liečby Globálne poradie primárneho cieľového ukazovateľa Pravdepodobnosť priaznivého výsledku(%)* Pravdepodobnosť priaznivého výsledku(%)* Šanca** (95% IS) 52,4 47,6 0,907 (0,72; 1,14) *Pravdepodobnosť priaznivého výsledku alebo Manna-Whitneyho pravdepodobnosť (MWP) pre danú liečbu sa odhadla na základe percenta výhier v párových porovnaniach skóre globálneho poradia medzi pacientmi liečenými sakubitrilom/valsartanom oproti pacientom liečeným enalaprilom (každé vyššie skóre sa ráta ako jedna výhra a každé rovnaké skóre sa ráta ako polovica výhry). **Manna-Whitneyho šanca sa vyrátala ako odhadovaná MWP pre enalapril vydelená odhadovanou MWP pre sakubitril/valsartan, so šancou <1 v prospech sakubitrilu/valsartanu a >1 v prospech enalaprilu.