Tevimbra 100 mg Koncentrát na infúzny roztok

Farmakoterapeutická skupina: antineoplastické činidlá, monoklonové protilátky a konjugáty protilátky s liečivom, ATC kód: L01FF09 Mechanizmus účinku Tislelizumab je variant monoklonovej protilátky humanizovaného imunoglobulínu G4 proti PD-1, viažuci sa na extracelulárnu doménu ľudského PD-1.‍‍‍‍‍‍​​​‍​​​​​​ Kompetitívne blokuje väzbu PD-L1 aj PD-L2, inhibuje negatívny signál sprostredkovaný PD-1 a zvyšuje funkčnú aktivitu v T bunkách v in vitro bunkových testoch. Klinická účinnosť a bezpečnosť Na základe modelovania a simulácie súvisov medzi expozíciou a odpoveďou pri účinnosti a bezpečnosti tislelizumabu nie sú žiadne klinicky významné rozdiely v účinnosti alebo bezpečnosti medzi dávkami 200 mg raz za 3 týždne a 400 mg raz za 6 týždňov. Nemalobunkový karcinóm pľúc Neoadjuvantná a adjuvantná liečba resekovateľného NSCLC: BGB-A317-315 BGB-A317-315 bola randomizovaná, placebom kontrolovaná, dvojito zaslepená štúdia 3. fázy, v ktorej sa porovnávali účinnosť a bezpečnosť neoadjuvantnej liečby tislelizumabom plus chemoterapie s dubletom na báze platiny, po ktorých nasledoval adjuvantný tislelizumab, s neoadjuvantnou liečbou placebom plus chemoterapiou s dubletom na báze platiny, po ktorých nasledovalo adjuvantné placebo, u pacientov s resekovateľným NSCLC v štádiu II alebo IIIA. Štúdia zahŕňala pacientov, ktorí mali histologicky potvrdený NSCLC v štádiu II alebo IIIA (podľa 8. vydania systému hodnotenia AJCC) s ECOG PS 0 alebo 1 a bez známych mutácií EGFR alebo translokácií génu ALK a s potvrdenou spôsobilosťou na resekciou R0 s liečebným zámerom. Pacienti so štádiom IIIB neboli zahrnutí do štúdie. Nasledujúce výberové kritériá definujú pacientov s vysokým rizikom rekurencie, ktorí sú zahrnutí do terapeutickej indikácie, a zohľadňujú populáciu pacientov so štádiom II – IIIA podľa 8. vydania systému hodnotenia AJCC): veľkosť tumoru > 4 cm alebo tumory akejkoľvek veľkosti, ktoré sú sprevádzané stavom N1 alebo N2, tumory, ktoré napadli hrudníkové štruktúry (priamo napadli viscerálnu pleuru, parietálnu pleuru, stenu hrudníka, hlavnú priedušku, frenický nerv, pleuru mediastína, parietálne perikardium), tumory > 4 cm, ktoré môžu spôsobiť obštrukčnú atelektázu siahajúcu do hilárnej oblasti a ktoré zahŕňajú časť pľúc alebo celé pľúca alebo priedušku hlavnej vetvy bez ohľadu na vzdialenosti od cariny, alebo ktoré napadli viscerálnu pleuru (PL1 alebo PL2) so stavom N0, tumory so samostatným nodulom (nodulmi) v rovnakom laloku ako hlavný karcinóm pľúc. Spolu 453 pacientov bolo randomizovaných (1:1), aby dostávali: skupina s tislelizumabom: neoadjuvantný tislelizumab 200 mg v 1. deň v kombinácii s cisplatinou 75 mg/m 2 alebo karboplatinou s AUC 5 mg/ml/min., a s pemetrexedom 500 mg/m 2 alebo paklitaxelom 175 mg/m 2 v 1. deň každého 21-dňového cyklu počas 3 alebo 4 cyklov. Po chirurgickom zákroku sa podával adjuvantný tislelizumab 400 mg raz za 6 týždňov počas 8 cyklov, skupina s placebom: neoadjuvantné placebo v 1. deň v kombinácii s cisplatinou 75 mg/m 2 alebo karboplatinou s AUC 5 mg/ml/min., a s pemetrexedom 500 mg/m 2 alebo paklitaxelom 175 mg/m 2 v 1. deň každého 21-dňového cyklu počas 3 alebo 4 cyklov. Po chirurgickom zákroku sa podávalo adjuvantné placebo každých 6 týždňov počas 8 cyklov. Pacienti s neskvamóznou histológiou dostávali pemetrexed, kým pacienti so skvamóznou histológiou dostávali paklitaxel, zatiaľ čo o voľbe cisplatiny alebo karboplatiny rozhodovali u všetkých pacientov skúšajúci. Ak to bolo indikované, pacienti dostali pooperačnú adjuvantnú rádioterapiu pred adjuvantným tislelizumabom alebo placebom. Podávanie tislelizumabu a chemoterapie pokračovalo až do dokončenia liečby, progresie ochorenia, neprijateľnej nežiaducej udalosti, smrti alebo rozhodnutia pacienta a/alebo skúšajúceho ukončiť skúšanú liečbu. Dvojité primárne koncové ukazovatele boli prežívanie bez udalostí (event-free survival, EFS) podľa zaslepeného nezávislého centrálneho preskúmania (blinded independent central review, BICR) a miera významných patologických odpovedí (major pathological response, MPR) podľa zaslepeného nezávislého patologického preskúmania (blinded independent pathological review, BIPR). Sekundárne koncové ukazovatele účinnosti zahŕňali mieru patologickej úplnej odpovede (pathological complete response, pCR) podľa BIPR a celkové prežívanie (overall survival, OS). Demografické a východiskové charakteristiky boli vo všeobecnosti medzi 2 liečebnými skupinami vyvážené. Východiskové charakteristiky pre všetkých 453 randomizovaných pacientov boli: medián veku 62 rokov (rozsah 30 až 80 rokov), 40 % pacientov malo ≥ 65 rokov, 3,3 % pacientov malo ≥ 75 rokov, 90,5 % pacientov boli muži, 100 % Ázijci (všetci zaradení v Číne), 65,3 % malo skóre ECOG PS 0, 84,5 % boli súčasní alebo bývalí fajčiari, 78,1 % malo diagnostikovanú skvamóznu histológiu, 58,5 % malo ochorenie v štádiu IIIA a 57,8 % malo expresiu PD-L1 ≥ 1 %. V skupine s tislelizumabom v kombinácii s chemoterapiou obsahujúcou platinu bolo 84,1 % pacientov, ktorí mali definitívny chirurgický zákrok, v porovnaní so 76,2 % pacientov v skupine s chemoterapiou obsahujúcou platinu. V štúdii sa preukázalo štatisticky významné zlepšenie v hodnotách MPR, EFS, pCR a OS u pacientov randomizovaných do skupiny s tislelizumabom v porovnaní so skupinou s placebom. Vo vopred stanovenej predbežnej analýze EFS (dátum ukončenia zberu údajov 21. augusta 2023) bola hodnota EFS HR 0,56 (95 % IS: 0,40; 0,79; 1-stranná hodnota p = 0,0003) a medián dĺžky sledovania OS podľa reverznej Kaplanovej-Meierovej metodológie bol 24,6 mesiaca v skupine s tislelizumabom a 22,7 mesiaca v skupine s placebom. V tabuľke 3, na obrázku 1 a obrázku 2 sú zhrnuté výsledky účinnosti. Vo vopred stanovenej záverečnej analýze (dátum ukončenia zberu údajov 7. marca 2025) bol medián dĺžky sledovania OS podľa reverznej Kaplanovej-Meierovej metodológie 43,3 mesiaca (95 % IS: 41,2; 44,6) v skupine s tislelizumabom a 41,6 mesiaca (95 % IS: 39,9; 43,8) v skupine s placebom. Tabuľka 3 Výsledky účinnosti v štúdii BGB-A317-315 1 Skupinas tislelizumabom (n = 226) Skupina s placebom (n = 227) Prežívanie bez udalostí Udalosti, n (%) 72 (31,9) 98 (43,2) Medián (mesiace) (95 % IS) NR (50,3; NE) 30,6 (16,6; 45,3) HR (95 % IS) a 0,58 (0,43; 0,79) Závažná patologická odpoveď n (%) 127 (56,2) 34 (15) 95 % IS c (49,5; 62,8) (10,6; 20,3) Rozdiel (95 % IS) d 41,1 (33,2; 49,1) Hodnota p e < 0,0001 Celkové prežívanie Úmrtia, n (%) 52 (23,0) 70 (30,8) Medián (mesiace) (95 % IS) NR (NE; NE) NR (NE; NE) HR (95 % IS) a 0,65 (0,45; 0,93) Hodnota p b 0,0093 IS = interval spoľahlivosti; HR = pomer rizík; NE = nehodnotiteľné; NR = nedosiahnuté.Pacienti bez chirurgického zákroku alebo patologických výsledkov sa považovali za pacientov bez odpovede.1 Vopred stanovená záverečná analýza MPR bola založená na údajoch s dátumom ukončenia zberu 20. februára 2023 a vopred stanovená záverečná analýza EFS a OS bola založená na údajoch s dátumom ukončenia zberu7. marca 2025. a Pomer rizík a 95 % IS sa odhadli zo stratifikovaného Coxovho regresného modelu so stratifikáciou podľa histológie, štádia ochorenia a expresie PD-L1 zo systému Interactive Response Technology (IRT).b Hodnota p sa vypočítala pomocou log-rang testu so stratifikáciou podľa histológie, štádia ochorenia a expresie PD-L1 z IRT.c 95 % IS sa vypočítal pomocou Clopperovej-Pearsonovej metódy.d Odhadol sa Mantelov-Haenszelov spoločný rozdiel rizík spolu so svojimi 95 % IS; bol vytvorený normálnou aproximáciou a Satovým odhadom variancie so stratifikáciou podľa histológie, štádia ochorenia a expresie PD-L1 z IRT.e Hodnota p sa získala pomocou Cochranovej-Mantelovej- Haenszelovej metódy so stratifikáciou podľa histológie, štádia ochorenia a expresie PD-L1 z IRT. Udalosti (%) skupina s tislelizumabom 72 (31,9) skupina s placebom 98 (43,2) Medián (95 % IS) NR (50,3; NE) 30, 6 (16,6; 45,3) Pomer rizík (95 % IS) 0,58 (0,43; 0,79) skupina s tislelizumabom skupina s placebom Pravdepodobnosť prežívania bez udalostí (%) Obrázok 1 Kaplanov-Meierov graf prežívania bez udalostí v štúdii BGB-A317-315 Čas (mesiace) Počet rizikových prípadov skupina s tislelizu mabom 226 196 176 161 152 143 136 128 123 121 117 101 92 69 49 39 21 17 2 0 skupinas placebom 227 187 149 128 117 105 98 91 88 83 79 69 59 47 29 22 11 11 0 0 skupina s tislelizumabom skupina s placebom Udalosti Medián (%) (95% CI) Pomer rizík Hodnota p (95 % IS) skupina s tislelizumabom 52 (23,0) skupina s placebom 70 (30,8) NR (NE, NE) NR (NE, NE) 0,65 (0,45; 0,93) 0,0093 Pravdepodobnosť celkového prežívania (%) Obrázok 2 Kaplanov-Meierov graf celkového prežívania v štúdii BGB-A317-315 Čas (mesiace) Počet rizikových prípadov skupina s tislelizu mabom 226 218 212 209 206 202 195 189 188 183 176 163 143 121 91 69 47 36 15 0 skupinas placebom 227 214 207 199 186 180 172 165 161 157 148 131 117 98 73 51 34 26 9 0 V štúdii BGB-A317-315 sa vykonala analýza podskupín u pacientov, ktorí mali PD-L1 ≥ 1 % (skupina s tislelizumabom [n = 130; 58 %], v porovnaní so skupinou s placebom [n = 132; 58 %]), a PD-L1 < 1 % (nehodnotiteľní/neurčení pacienti boli vylúčení) (skupina s tislelizumabom [n = 89; 39 %] v porovnaní so skupinou s placebom [n = 84; 37 %]). Hodnota EFS HR bola 0,53 (95 % IS: 0,35; 0,79) u pacientov s PD-L1 ≥ 1 % a 0,70 (95 % IS: 0,43; 1,14) u pacientov s PD-L1 < 1 %. Hodnota OS HR bola 0,61 (95 % IS: 0,38; 0,98) u pacientov s PD-L1 ≥ 1 % a 0,91 (95 % IS: 0,50; 1,64) u pacientov s PD-L1 < 1 %. Prvolíniová liečba neskvamózneho NSCLC: BGB-A317-304 BGB-A317-304 bola randomizovaná, otvorená, multicentrická štúdia III. fázy, ktorá skúmala účinnosť a bezpečnosť tislelizumabu v kombinácii s platinou-pemetrexedom v porovnaní so samotnou platinou- pemetrexedom ako prvolíniovej liečby u pacientov bez predchádzajúcej chemoterapie s lokálne pokročilým neskvamóznym NSCLC, ktorí neboli kandidátmi na chirurgickú resekciu alebo chemorádioterapiu na báze platiny alebo ktorí mali metastatický neskvamózny NSCLC. Štúdia nezahŕňala pacientov s aktívnymi mozgovými alebo leptomeningeálnymi metastázami, známymi mutáciami EGFR alebo translokáciami ALK senzitívnymi na dostupnú cielenú liečbu inhibítormi, aktívnym autoimunitným ochorením alebo akýmkoľvek stavom vyžadujúcim systémovú liečbu buď kortikosteroidmi (> 10 mg denne prednizónu alebo ekvivalentu) alebo inými imunosupresívami. Celkovo bolo randomizovaných 334 pacientov (2:1), ktorí dostávali tislelizumab 200 mg v kombinácii pemetrexedom 500 mg/m 2 a karboplatinou AUC 5 mg/ml/min alebo cisplatinou 75 mg/m 2 (skupina T+PP, N = 223) alebo pemetrexed 500 mg/m 2 a karboplatinu AUC 5 mg/ml/min alebo cisplatinu 75 mg/m 2 (skupina PP, N = 111). Voľba platiny (cisplatiny alebo karboplatiny) bola na zvážení skúšajúceho. Liečba sa podávala v 3-týždňovom cykle. Po podaní 4, 5 alebo 6 cyklov chemoterapie alebo tislelizumabu v kombinácii s chemoterapiou podľa uváženia skúšajúceho, pacienti v skupine T+PP dostávali tislelizumab 200 mg v kombinácii s pemetrexedom 500 mg/m 2 v 3-týždňovom cykle až do progresie ochorenia alebo do neprijateľnej toxicity; pacienti v skupine PP dostávali samotný pemetrexed 500 mg/m 2 až do progresie ochorenia alebo neprijateľnej toxicity a pacienti s progresiou ochorenia potvrdenou nezávislým kontrolným výborom (Independent Review Committee, IRC) dostali možnosť prejsť na monoterapiu tislelizumabom v 3-týždňovom cykle. Randomizácia bola stratifikovaná podľa expresie PD-L1 v nádorových bunkách (tumour cells, TC) (< 1 % oproti 1 % až 49 % oproti ≥ 50 %) a štádia ochorenia (IIIB oproti IV), ako je klasifikované podľa American Joint Committee on Cancer (AJCC), 7. vydanie Cancer Staging Manual. Expresia PD-L1 sa hodnotila v centrálnom laboratóriu pomocou testu Ventana PD-L1 (SP263), ktorý identifikoval sfarbenie PD-L1 na nádorových bunkách. Nádor sa hodnotil každých 6 týždňov počas prvých 6 mesiacov, potom každých 9 týždňov počas ďalších 6 mesiacov, a potom každých 12 týždňov. Charakteristiky pacientov v štúdii BGB-A317-304 pri zaradení boli: priemerný vek 61 rokov (rozmedzie: 25 až 75), 29 % vek 65 rokov alebo starší; 74 % mužov; 100 % ázijská rasa (všetci zaradení v Číne); 23,4 % s ECOG PS 0 a 76,6 % s ECOG PS 1; 18,3 % so štádiom IIIB; 26,6 % s neznámym stavom translokácie ALK a 73,4 % s negatívnou translokáciou ALK; 36,2 % neboli nikdy fajčiarmi; 5,4 % s metastázami v mozgu. Charakteristiky veku, pohlavia, ECOG PS, štádia ochorenia, fajčenia, skóre PD-L1 TC a predchádzajúcej protinádorovej liečby boli medzi liečebnými skupinami vyvážené. Primárnym koncovým ukazovateľom účinnosti bolo prežívanie bez progresie (progression free survival, PFS) hodnotené IRC podľa RECIST v1.1 v analýze podľa zámeru liečiť (intent to treat, ITT). Sekundárne koncové ukazovatele účinnosti zahŕňali celkové prežívanie (overall survival, OS), objektívnu mieru odpovede (objective response rate, ORR) a trvanie odpovede (duration of response, DoR) podľa IRC a podľa skúšajúceho. Štúdia splnila svoj primárny koncový ukazovateľ v predbežnej analýze (dátum ukončenia zberu údajov 23. januára 2020), čo ukazuje na štatisticky významné zlepšenie PFS s T+PP v porovnaní s PP. Stratifikovaný pomer rizika bol 0,65 (95 % IS: 0,47; 0,91; p = 0,0054) s mediánom PFS 9,7 mesiacov s T+PP a 7,6 mesiacov s PP. Medián dĺžky sledovania OS podľa reverznej Kaplanovej-Meierovej metodológie bol 9,9 mesiacov v skupine T+PP a 9,7 mesiacov v skupine PP. Výsledky účinnosti zo záverečnej analýzy (dátum ukončenia zberu údajov 26. októbra 2020) boli v súlade s výsledkami predbežnej analýzy. V záverečnej analýze bol medián dĺžky sledovania OS podľa reverznej Kaplanovej-Meierovej metodológie 18,4 mesiacov v skupine T+PP a 18,0 mesiacov v skupine PP. Spomedzi 334 pacientov v štúdii BGB-A317-304 malo 110 (33 %) pacientov expresiu PD-L1 v nádorových bunkách ≥ 50 %. Z nich 74 pacientov bolo v skupine s tislelizumabom plus chemoterapiou a 36 pacientov bolo v skupine s placebom plus chemoterapiou. Výsledky účinnosti u pacientov s expresiou PD-L1 v nádorových bunkách ≥ 50 % zo záverečnej analýzy sú uvedené v tabuľke 4 a Kaplanove-Meierove krivky pre PFS a OS sú uvedené na obrázkoch 3 a 4. Tabuľka 4 Výsledky účinnosti v BGB-A317-304 u pacientov s expresiou PD-L1 ≥ 50 % Koncový ukazovateľ Tislelizumab plus emetrexed plus latina(n = 74) Pemetrexed plus latina (n = 36) PFS Udalosti, n (%) 33 (44,6) 22 (61,1) Medián PFS (mesiace) (95 % IS) 14,6 (11,5; NE) 4,6 (3,5; 9,7) Stratifikovaný pomer rizík a (95 % IS) 0,31 (0,18; 0,55) OS Úmrtia, n (%) 24 (32,4) 20 (55,6) Medián OS (mesiace) (95 % IS) NE (NE; NE) 13,1 (5,6; NE) Stratifikovaný pomer rizík a (95 % IS) 0,39 (0,22; 0,71) Najlepšia celková odpoveď, n (%) b ORR b , n (%) 52 (70,3) 11 (30,6) 95 % IS c (58,5; 80,3) (16,3; 48,1) DoR b Medián DoR (mesiace) (95 % IS) NE (13,2; NE) 8,5 (3,3; NE) PFS = prežívanie bez progresie; IS = interval spoľahlivosti; OS = celkové prežívanie; ORR = celková odpoveď; DoR = trvanie odpovede; NE = nehodnotiteľné.Mediány boli odhadnuté Kaplanovou-Meierovou metódou s 95 % IS odhadnutou pomocou metódy Brookmeyera a Crowleyho.a Pomer rizík sa odhadol zo stratifikovaného Coxovho modelu so skupinou pemetrexed+platina ako referenčnou skupinou a so stratifikáciou podľa štádia ochorenia (IIIB oproti IV).b Hodnota PFS bola založená na hodnotení IRC a hodnoty ORR/DoR boli založené na odpovedi potvrdenej IRC.c 95 % IS sa vypočítal pomocou Clopperovej-Pearsonovej metódy. Obrázok 3 Kaplanov-Meierov graf PFS v BGB-A317-304 u pacientov s expresiou PD-L1 T+PP PP T+PP PP Progression-Free Survival Probability(%) Time (M onths) Events Median H azard ratio (%) (95% CI) (95% CI) T+PP 33(44.6) 14.6(11.5-NE) 0.313[ 0.178- 0.547] PP 22(61.1) 4.6(3.5-9.7) No. at Risk 100 90 Udalosti (%) T+PP 33 (44,6) PP 22 (61,1) Medián Pomer rizík (95 % IS) (95 % IS) 14,6 (11,5 – NE) 0,31 (0,18 – 0,55) 4,6 (3,5 – 9,7) 80 70 60 50 40 30 20 10 T+PP 0 PP 0 3 6 9 12 15 Čas (mesiace) 18 21 24 27 Počet pacientov v riziku: T+PP 74 64 53 45 36 21 9 3 2 0 PP 36 18 9 7 4 1 1 0 0 0 Pravdepodobnosť prežívania bez progresie (%) ≥ 50 % Udalosti (%) T+PP 24 (32,4) PP 20 (55,6) Medián Pomer rizík (95 % IS) (95 % IS) NE (NE – NE) 0,39 (0,22 – 0,71) 13,1 (5,6 – NE) Počet pacientov v riziku: Čas (mesiace) Pravdepodobnosť celkového prežívania (%) Obrázok 4 Kaplanov-Meierov graf OS v BGB-A317-304 u pacientov s expresiou PD-L1 ≥ 50 % Prvolíniová liečba skvamózneho NSCLC: BGB-A317-307 BGB-A317-307 bola randomizovaná, otvorená, multicentrická štúdia III. fázy na porovnanie účinnosti a bezpečnosti tislelizumabu v kombinácii s paklitaxelom + karboplatinou alebo nab-paklitaxelom + karboplatinou so samotným paklitaxelom a karboplatinou ako prvolíniová liečba u pacientov bez predchádzajúcej chemoterapie s lokálnym pokročilým skvamóznym NSCLC, ktorí neboli kandidátmi na chirurgickú resekciu alebo chemorádioterapiu na báze platiny alebo mali metastatický skvamózny NSCLC. Štúdia vylúčila pacientov s aktívnymi mozgovými alebo leptomeningeálnymi metastázami, známymi mutáciami EGFR alebo translokáciami ALK senzitívnymi na dostupnú cielenú liečbu inhibítormi, aktívnym autoimunitným ochorením alebo akýmkoľvek stavom vyžadujúcim systémovú liečbu buď kortikosteroidmi (> 10 mg denne prednizónu alebo ekvivalentu) alebo inými imunosupresívami. Celkovo bolo randomizovaných 360 pacientov (1:1:1), ktorí dostávali tislelizumab 200 mg v kombinácii s paklitaxelom 175 mg/m 2 a karboplatinou AUC 5 mg/ml/min (skupina T+PC, N = 120) alebo tislelizumab 200 mg v kombinácii s nab-paklitaxelom 100 mg/m 2 a karboplatinou AUC 5 mg/ml/min (skupina T+nPC, N = 119) alebo paklitaxelom 175 mg/m 2 a karboplatinou AUC 5 mg/ml/min (skupina PC, N = 121). Liečba sa podávala v 3-týždňovom cykle, kým pacient nedokončil 4 až 6 cyklov liečby chemoterapiou alebo tislelizumabom v kombinácii s chemoterapiou podľa uváženia skúšajúceho. Pacienti v skupinách T+nPC a T+PC dostávali tislelizumab až do progresie ochorenia alebo neprijateľnej toxicity. Pacienti v skupine PC s progresiou ochorenia dostali možnosť prejsť na monoterapiu tislelizumabom v 3- týždňovom cykle. Randomizácia bola stratifikovaná podľa expresie PD-L1 v nádorových bunkách (TC) (< 1 % oproti 1 % až 49 % oproti ≥50 %) a štádia choroby (IIIB oproti IV), ako je klasifikované podľa American Joint Committee on Cancer (AJCC), 7. vydanie Cancer Staging Manual. Expresia PD-L1 sa hodnotila v centrálnom laboratóriu pomocou testu Ventana PD-L1 (SP263), ktorý identifikoval sfarbenie PD-L1 na nádorových bunkách. Nádor sa hodnotil každých 6 týždňov počas prvých 6 mesiacov, potom každých 9 týždňov počas zvyšku prvého roka a potom každých 12 týždňov až do progresie ochorenia. Charakteristiky študovanej populácie pri zaradení boli: priemerný vek 62,0 rokov (rozmedzie: 34 až 74), 35,3 % vek 65 rokov alebo starší; 91,7 % mužov; 100 % ázijská rasa (všetci zaradení v Číne), 23,6 % s ECOG PS 0 a 76,4 % s ECOG PS 1; 33,9 % s diagnózou štádia IIIB a 66,1 % so štádiom IV na začiatku liečby; 16,4 % neboli nikdy fajčiarmi; 38,3 % so skóre PD-L1 TC <1 %, 25,3 % so skóre PD-L1 TC ≥1 % a ≤49 %, 34,7 % so skóre PD-L1 TC ≥50 %. Charakteristiky veku, pohlavia, ECOG PS, štádia ochorenia, fajčenia, skóre PD-L1 TC a predchádzajúcej protinádorovej liečby boli medzi liečebnými skupinami vyvážené. Primárnym koncovým ukazovateľom účinnosti bolo prežívanie bez progresie (PFS) hodnotené IRC podľa RECIST v1.1 v analýze ITT, ktorá sa mala testovať postupne v skupinách T+PC oproti PC a v skupinách T+nPC oproti PC. Sekundárne koncové ukazovatele účinnosti zahŕňali celkové prežívanie (OS), celkovú odpoveď (ORR) a trvanie odpovede (DoR) podľa IRC a podľa skúšajúceho. Štúdia splnila svoj primárny koncový ukazovateľ pri predbežnej analýze (dátum ukončenia zberu údajov 6. decembra 2019), čo ukazuje štatisticky významné zlepšenie PFS s tislelizumabom v kombinácii s paklitaxelom a karboplatinou (skupina T+PC) a tislelizumabom v kombinácii s nab- paklitaxelom a karboplatinou (skupina T+nPC) v porovnaní so samotnými paklitaxelom a karboplatinou (skupina PC). Stratifikovaný HR (skupina T+PC oproti skupine PC) bol 0,48 (95 % IS: 0,34; 0,69; p <0,0001. Stratifikovaný HR (skupina T+nPC oproti skupine PC) bol 0,45 (95 % IS: 0,32; 0,64; p <0,0001). Medián PFS bol 7,6 mesiacov v skupine T+PC, 7,6 mesiacov v skupine T+nPC a 5,4 mesiacov v skupine PC. Medián dĺžky sledovania OS podľa reverznej Kaplanovej-Meierovej metodológie bol 8,8 mesiacov v skupine T+PC, 8,8 mesiacov v skupine T+nPC a 8 mesiacov v skupine PC. Záverečná analýza (dátum ukončenia zberu údajov 30. septembra 2020) ukázala výsledky v súlade s predbežnou analýzou. V záverečnej analýze bol medián dĺžky sledovania OS podľa reverznej Kaplanovej-Meierovej metodológie 18,8 mesiacov v skupine T+PC, 18,9 mesiacov v skupine T+nPC a 18,1 mesiacov v skupine PC. Výsledky účinnosti pre záverečnú analýzu sú uvedené v tabuľke 5, na obrázku 5 a na obrázku 6. Tabuľka 5 Výsledky účinnosti v BGB-A317-307 Koncový ukazovateľ Tislelizumab plus paklitaxel plus karboplatina(N = 120) Tislelizumab plus nab-aklitaxel plus arboplatina(N = 119) Paklitaxel plus arboplatina (N = 121) PFS Udalosti, n (%) 80 (66,7) 79 (66,4) 86 (71,1) Medián PFS (mesiace) (95 % IS) 7,7 (6,7; 10,4) 9,6 (7,4; 10,8) 5,5 (4,2; 5,6) Stratifikovaný pomer rizík a (95 % IS) 0,45 (0,33; 0,62) 0,43 (0,31; 0,60) - OS Úmrtia, n (%) 48 (40,0) 47 (39,5) 52 (43,0) Medián OS (mesiace) (95 % IS) 22,8 (19,1; NE) NE (18,6; NE) 20,2 (16,0; NE) Stratifikovaný pomer rizíka (95 %IS) 0,68 (0,45; 1,01) 0,75 (0,50; 1,12) - ORR b ORR, n (%) 74 (61,7) 74 (62,2) 45 (37,2) 95 % IS (52,4; 70,4) (52,8; 70,9) (28,6; 46,4) DoR b Medián DoR (mesiace) (95 % IS) 13,2 (7,85; 18,79) 10,4 (8,34; 17,15) 4,8 (4,04; 5,72) PFS = prežívanie bez progresie; IS = interval spoľahlivosti; OS = celkové prežívanie; ORR = celková odpoveď; DoR = trvanie odpovede; NE = nehodnotiteľné.a Stratifikovaný podľa stratifikačných faktorov: štádium ochorenia (IIIB oproti IV) a expresia PD-L1 v nádorových bunkách (≥ 50 % TC oproti 1 % až 49 % TC oproti < 1 % TC).b Hodnota PFS bola založená na hodnotení IRC a hodnoty ORR/DoR boli založené na odpovedi potvrdenej IRC. Obrázok 5 Kaplanov-Meierov graf PFS v BGB-A317-307 podľa IRC Skupina T+PC oproti skupine T+nPC oproti skupine PC T+PC: Udalosti (%) = 80 (66,7) Medián (95 % IS): 7,7 (6,7; 10,4) T+nPC: Udalosti (%) = 79 (66,4) Medián (95 % IS): 9,6 (7,4; 10,8) PC: Udalosti (%) = 86 (71.1) Median (95% CI): 5.5 (4.2; 5.6) HR (95 % IS) T+PC oproti PC = 0,45 [0,33-0,62] HR (95 % IS) T+nPC oproti PC = 0,43 [0,31-0,60] 100 Progression-free survival probability (%) T+PC: Events(%) = 80(66.7) M edian(95% CI): 7.7(6.7-10.4) T+nPC: Events(%) = 79(66.4) M edian(95% CI): 9.6(7.4-10.8) PC: Events(%) = 86(71.1) M edian(95% CI): 5.5(4.2-5.6) Pravdepodobnosť prežívania bez progresie (%) 90 Progression-Free Survival Probability(%) 80 70 HR(95 % CI)T+PC vs. PC= 0.450 [0.326- 0.619] HR(95 % CI)T+nPC vs. PC= 0.428 [0.308- 0.595] 60 50 40 30 20 10 0 Time T+PC T+nPC PC Number of patients still at risk Time (M onths) Počet pacientov v riziku Čas (mesiace) 0 3 6 9 12 15 18 21 24 Čas 0 3 6 9 12 15 18 21 24 T+PC 120 97 66 51 37 27 13 2 0 T+nPC 119 99 66 55 31 20 15 3 0 PC 121 74 31 13 8 5 4 1 0 IS = interval spoľahlivosti; T+PC = tislelizumab+paklitaxel+karboplatina; T+nPC = tislelizumab+nab- paklitaxel+karboplatina; PC = paklitaxel+ karboplatina Obrázok 6 Kaplanov-Meierov graf OS v BGB-A317-307 Počet pacientov v riziku Čas T+PC T+nPC PC Čas (mesiace) T+PC: Udalosti (%) = 48 (40,0) Medián (95 % IS): 22,8 (19,1,NE) T+nPC: Udalosti (%) = 47 (39,5) Medián (95 % IS): NE (18,6,NE) PC: Udalosti (%) = 52 (43,0) Medián (95 % IS): 20,2 (16,0,NE) HR (95 % IS) T+PC oproti PC = 0,68 [0,46-1,01] HR (95 % IS) T+nPC oproti PC = 0,75 [0,50-1,12] Celková pravdepodobnosť prežívania (%) Skupina T+PC oproti skupine T+nPC oproti skupine PC IS = interval spoľahlivosti; T+PC = tislelizumab+paklitaxel+karboplatina; T+nPC = tislelizumab+nab- paklitaxel+karboplatina; PC = paklitaxel+karboplatina; NE = nemožno odhadnúť Analýzy podskupín preukázali konzistentný účinok liečby na PFS naprieč hlavnými demografickými a prognostickými podskupinami, vrátane expresie PD-L1 < 1 %, 1 až 49 % a ≥ 50 % a štádií IIIB a IV ochorenia: pre T+PC, s PFS HR 0,57 (95 % IS, HR = 0,34; 0,94) pre PD-L1 < 1 %, 0,40 (95 % IS, HR = 0,21; 0,76) pre 1 až 49 % a 0,44 (95 % IS, HR = 0,26; 0,75) pre ≥ 50 %. pre T+nPC, s PFS HR 0,65 (95 % IS, HR = 0,40; 1,06) pre PD-L1 < 1 %, 0,40 (95 % IS, HR = 0,22; 0,74) pre 1 až 49 % a 0,33 (95 % IS, HR = 0,18; 0,59) pre ≥ 50 %. Predtým liečený NSCLC: BGB-A317-303 BGB-A317-303 bola randomizovaná, otvorená, multicentrická štúdia III. fázy, ktorá skúmala účinnosť a bezpečnosť tislelizumabu v porovnaní s docetaxelom u pacientov s lokálne pokročilým alebo metastatickým NSCLC (skvamóznym alebo neskvamóznym), ktorí mali progresiu ochorenia pri alebo po predchádzajúcom režime na báze platiny. Štúdia vylúčila pacientov so známou mutáciou EGFR alebo translokáciou ALK, predchádzajúcou liečbou inhibítorom PD-(L)1 alebo inhibítorom CTLA-4, aktívnym autoimunitným ochorením alebo akýmkoľvek stavom vyžadujúcim systémovú liečbu buď kortikosteroidmi (>10 mg denne prednizónu alebo ekvivalentu) alebo inými imunosupresívnymi liečbami. Celkovo 805 pacientov bolo randomizovaných (2:1) na podávanie tislelizumabu 200 mg intravenózne každé 3 týždne (N = 535) alebo docetaxelu 75 mg/m 2 intravenózne každé 3 týždne (N = 270). Randomizácia bola stratifikovaná podľa histológie (skvamózna oproti neskvamóznej), línií liečby (druhá oproti tretej línii) a expresie PD-L1 v nádorových bunkách (TC) (≥25 % oproti <25 %). Podávanie docetaxelu a tislelizumabu pokračovalo až do progresie ochorenia podľa hodnotenia skúšajúceho podľa RECIST v1.1 alebo do neprijateľnej toxicity. Expresia PD-L1 sa hodnotila v centrálnom laboratóriu pomocou testu Ventana PD-L1 (SP263), ktorý identifikoval sfarbenie PD-L1 na nádorových bunkách. Hodnotenie nádorov sa uskutočňovalo každých 9 týždňov počas 52 týždňov po randomizácii a potom pokračovalo každých 12 týždňov. Stav prežívania sa sledoval každé 3 mesiace po ukončení skúšanej liečby. Charakteristiky pre študovanú populáciu pri zaradení boli: priemerný vek 61 rokov (rozmedzie: 28 až 88), 32,4 % vek 65 rokov alebo starší, 3,2 % vek 75 rokov alebo starší; 77,3 % mužov; 17,0 % belochov a 79,9 % ázijskej rasy; 20,6 % s ECOG PS 0 a 79,4 % s ECOG PS 1; 85,5 % s metastatickým ochorením; 30,3 % nikdy neboli fajčiarmi; 46,0 % so skvamóznou a 54,0 % s neskvamóznou histológiou; 65,8 % s divokým typom a 34 % s neznámym stavom EGFR; 46,1 % s divokým typom a 53,9 % s neznámym stavom ALK; 7,1 % s predtým liečenými mozgovými metastázami. 57,0 % pacientov malo PD-L1 TC so skóre <25 % a 42,5 % malo PD-L1 TC so skóre ≥25 %. Všetci pacienti dostali predchádzajúcu liečbu režimom platinového dubletu: 84,7 % pacientov dostalo jednu predchádzajúcu liečbu, 15,3 % dostalo dve predchádzajúce liečby. Duálne primárne koncové ukazovatele účinnosti boli OS v súboroch analýzy ITT a PD-L1 TC ≥25 %. Ďalšie koncové ukazovatele účinnosti zahŕňali PFS, ORR a DoR hodnotené skúšajúcim. BGB-A317-303 splnil oba duálne primárne koncové ukazovatele OS v súboroch analýzy ITT a analýzy PD-L1 ≥25 %. Vo vopred špecifikovanej predbežnej analýze (dátum ukončenia zberu údajov 10. augusta 2020) sa v ITT populácii pozorovalo štatisticky významné zlepšenie OS. Výsledky uprednostňovali skupinu s tislelizumabom (HR = 0,64; 95 % IS: 0,53, 0,78; p <0,0001). Medián OS bol 17,2 mesiacov v skupine s tislelizumabom a 11,9 mesiacov v skupine s docetaxelom. Medián dĺžky sledovania podľa reverznej Kaplanovej-Meierovej metodológie bol 19,5 mesiacov v skupine s tislelizumabom a 17,0 mesiacov v skupine s docetaxelom. V záverečnej analýze (dátum ukončenia zberu údajov 15. júla 2021) sa v súbore analýzy s PD-L1 ≥ 25 % pozorovalo štatisticky významné zlepšenie OS uprednostňujúce skupinu s tislelizumabom (stratifikované HR = 0,53; 95 % IS: 0,41; 0,70; p < 0,0001) s mediánom OS 19,3 mesiacov v skupine s tislelizumabom a 11,5 mesiacov v skupine s docetaxelom. Medián dĺžky sledovania podľa reverznej Kaplanovej-Meierovej metodológie bol 31,1 mesiacov v skupine s tislelizumabom a 27,9 mesiacov v skupine s docetaxelom. Záverečná analýza (dátum ukončenia zberu údajov 15. júla 2021) preukázala konzistentné výsledky účinnosti v ITT populácii v porovnaní s predbežnou analýzou. Tabuľka 6 a obrázok 7 sumarizujú výsledky účinnosti pre BGB-A317-303 (súbor analýz ITT) pri záverečnej analýze. Tabuľka 6 Výsledky účinnosti v BGB-A317-303 Koncový ukazovateľ Tislelizumab (N = 535) Docetaxel (N = 270) OS Úmrtia, n (%) 365 (68,2) 206 (76,3) Medián OS (mesiace) (95 % IS) 16,9 (15,24; 19,09) 11,9 (9,63; 13,54) Pomer rizík (95 % IS) a, b 0,66 (0,56; 0,79) PFS Udalosti, n (%) 451 (84,3) 208 (77,0) Medián PFS (mesiace) (95 % IS) 4,2 (3,88; 5,52) 2,6 (2,17; 3,78) Pomer rizík a (95 % IS) 0,63 (0,53; 0,75) ORR (%) (95 % IS) c 20,9 (17,56; 24,63) 3,7 (1,79; 6,71) DoR c Medián DoR (mesiace) (95 % IS) 14,7 (10,55; 21,78) 6,2 (4,11; 8,31) OS = celkové prežívanie; IS = interval spoľahlivosti; PFS = prežívanie bez progresie; ORR = celková odpoveď; DoR = trvanie odpovede.Mediány boli odhadnuté Kaplanovou-Meierovou metódou s 95 % IS odhadnutou pomocou metódy Brookmeyera a Crowleyho.a Pomer rizika sa odhadol zo stratifikovaného Coxovho modelu so skupinou docetaxelu ako referenčnou skupinou.b Stratifikovaný podľa stratifikačných faktorov: histológia (skvamózna oproti neskvamóznej), línie liečby (druhá oproti tretej) a expresia PD-L1 v nádorových bunkách (≥ 25 % skóre PD-L1 oproti < 25% skóre PD- L1).c Potvrdené skúšajúcim. Čas: Skupina A Skupina B Počet pacientov v riziku Čas (mesiace) Skupina A (tislelizumab): n= 535, udalosti = 365; Medián 16,9; 95 % IS: 15,24; 19,09 Skupina B (docetaxel): n=270, udalosti = 206; Medián 11,9; 95 % IS: 9,63; 13,54 HR (95 % IS): 0,66 (0,56 – 0,79) Pravdepodobnosť prežívania Obrázok 7 Kaplanov-Meierov graf OS v BGB-A317-303 (súbor analýz ITT) Vopred špecifikované analýzy podskupín preukázali konzistentný účinok liečby na OS v prospech tislelizumabu naprieč hlavnými demografickými a prognostickými podskupinami. Tabuľka 7 sumarizuje výsledky účinnosti OS podľa expresie PD-L1 (< 25 % TC, ≥ 25 % TC) nádoru vo vopred špecifikovaných analýzach podskupín. Tabuľka 7 Výsledky účinnosti OS podľa expresie PD-L1 v nádore (< 25 % TC, ≥ 25 % TC) v BGB-A317-303 Skupinas tislelizumabom Skupinas docetaxelom N = 535 N = 270 Expresia PD-L1 v nádorových bunkách< 25 %, n 307 152 Udalosti, n (%) 223 (72,6) 117 (77,0) Medián OS (mesiace) (95 % IS) 15,2 (13,4; 17,6) 12,3 (9,3; 14,3) Pomer rizík a (95 % IS) 0,79 (0,64; 0,99) Expresia PD-L1 v nádorových bunkách≥ 25 %, n 227 115 Udalosti, n (%) 141 (62,1) 86 (74,8) Medián OS (mesiace) (95 % IS) 19,3 (16,5; 22,6) 11,5 (8,2; 13,5) Pomer rizík a (95 % IS) 0,54 (0,41; 0,71) a Pomer rizík a jeho 95 % IS sa odhadli z nestratifikovaného Coxovho modelu. Malobunkový karcinóm pľúc Prvá línia liečby SCLC v rozsiahlom štádiu: BGB-A317-312 BGB-A317-312 bola randomizovaná, dvojito zaslepená, multicentrická štúdia III. fázy na porovnanie účinnosti a bezpečnosti tislelizumabu v kombinácii s cisplatinou alebo karboplatinou spolu s etopozidom v porovnaní s placebom v kombinácii s cisplatinou alebo karboplatinou spolu s etopozidom ako liečby prvej línie u pacientov s malobunkovým karcinómom pľúc v rozsiahlom štádiu (ES-SCLC). Štúdia zahŕňala pacientov s histologicky alebo cytologicky potvrdenou diagnózou ES-SCLC, ktorí neabsolvovali žiadnu predchádzajúcu systémovú liečbu ES-SCLC a majú skóre výkonnosti ECOG 0 alebo 1. Celkovo bolo randomizovaných 457 pacientov (1:1), ktorí dostávali: skupina s tislelizumabom + chemoterapiou: tislelizumab 200 mg spolu s karboplatinou AUC 5 mg/ml/min alebo cisplatinou 75 mg/m 2 v 1. deň a etopozidom 100 mg/m 2 intravenózne v 1., 2. a 3. deň každého 21-dňového cyklu počas maximálne 4 cyklov, skupina s placebom + chemoterapiou: placebo spolu s karboplatinou AUC 5 mg/ml/min alebo cisplatinou 75 mg/m 2 v 1. deň a etopozidom 100 mg/m 2 intravenózne v 1., 2. a 3. deň každého 21-dňového cyklu počas maximálne 4 cyklov. Výber formy platiny (cisplatina alebo karboplatina) bol na rozhodnutí skúšajúceho. Monoterapia tislelizumabom 200 mg alebo placebom pokračovala každé 3 týždne až do progresie ochorenia, straty klinického prínosu alebo neprijateľnej toxicity. Randomizácia bola stratifikovaná podľa výkonnostného stavu ECOG (0 oproti 1), chemoterapie zvolenej skúšajúcim (karboplatina oproti cisplatine) a metastáz v mozgu (áno oproti nie). Primárnym koncovým ukazovateľom účinnosti bolo celkové prežívanie (OS) v súbore analýzy so zámerom liečby. Sekundárne koncové ukazovatele účinnosti zahŕňali prežívanie bez progresie (PFS) hodnotené skúšajúcim, mieru objektívnej odpovede (ORR) a trvanie odpovede (DoR) podľa RECIST v1.1. Demografické údaje a východiskové charakteristiky boli vo všeobecnosti vyvážené v oboch liečebných skupinách. Východiskové charakteristiky všetkých 457 randomizovaných pacientov boli: medián veku 62 rokov (rozpätie: 31 až 78 rokov); 37,2 % bolo vo veku ≥ 65 rokov; 81,4 % mužov; 100 % pacientov ázijského pôvodu (všetci boli zaradení v Číne), 84,9 % s ECOG PS 1; 1,1 % malo v anamnéze metastázy v mozgu; 79 % dostávalo karboplatinu podľa výberu skúšajúceho; 62,6 % bolo súčasných fajčiarov a 89,3 % malo ochorenie v štádiu IV podľa 7. vydania AJCC. V čase vopred špecifikovanej záverečnej analýzy (uzávierka údajov 19. apríla 2023) sa v štúdii BGB- A317-312 preukázalo štatisticky významné zlepšenie OS u pacientov randomizovaných do skupiny s tislelizumabom a chemoterapiou v porovnaní so skupinou s placebom a chemoterapiou. Stratifikovaný HR bol 0,75 (95 % IS: 0,61, 0,93; 1-stranná hodnota p 0,004), pričom medián OS bol 15,5 mesiacov v skupine s tislelizumabom a chemoterapiou v porovnaní s 13,5 mesiacov v skupine s placebom a chemoterapiou. Deskriptívna aktualizovaná analýza (uzávierka údajov 29. decembra 2023) ukázala konzistentné výsledky účinnosti s konečnou analýzou. Medián času ďalšieho sledovania OS podľa reverznej Kaplanovej-Meierovej metodiky bol 39,8 mesiaca (95 % IS: 36,2 až 41,4 mesiaca) v skupine s tislelizumabom a chemoterapiou a 36,4 mesiaca (95 % IS: 35,0 až 40,9 mesiaca) v skupine s placebom a chemoterapiou. Výsledky účinnosti aktualizovanej analýzy sú uvedené v tabuľke 8 a na obrázku 8. Údaje o pacientoch s metastázami v mozgu sú príliš obmedzené na to, aby bolo možné vyvodiť závery o tejto populácii. Tabuľka 8 Výsledky účinnosti v štúdii BGB-A317-312 – aktualizovaná analýza Tislelizumab +chemoterapia (N = 227) Placebo +chemoterapia (N = 230) Celkové prežívanie Úmrtia, n (%) 175 (77,1) 195 (84,8) Medián (v mesiacoch) (95 % IS) a 15,5 (13,5; 17,1) 13,5 (12,1; 14,9) Stratifikovaný pomer rizika (95 % IS) b 0,78 (0,63; 0,95) Prežívanie bez progresie Udalosti, n (%) 178 (78,4) 207 (90,0) Medián (v mesiacoch) (95 % IS) a 4,7 (4,3; 5,5) 4,3 (4,2; 4,4) Stratifikovaný pomer rizika (95 % IS) b 0,65 (0,53; 0,80) Celková miera odpovedec, (%) (95 % IS)d 68,3 (61,8; 74,3) 61,7 (55,1; 68,0) Medián trvania odpovede (mesiace)c (95 % IS)a 4,3 (4,1; 5,6) 3,7 (3,0; 4,1) a Medián bol odhadnutý pomocou Kaplanovej-Meierovej metódy s 95 % IS odhadnutými pomocou metódy Brookmeyera a Crowleyho s logaritmickou transformáciou. b Pomer rizika a 95 % IS boli odhadnuté pomocou Coxovho regresného modelu stratifikovaného podľa výkonnosti ECOG (1 oproti 0) a platiny (karboplatina oproti cisplatine) s placebom + chemoterapiou ako referenčnou skupinou. c Objektívne odpovede boli potvrdené podľa RECIST v1.1. d 95 % IS bol odhadnutý pomocou Clopperovej-Pearsonovej metódy. Obrázok 8 Kaplanov-Meierov graf OS v štúdii BGB-A317-312 (%) (95 % IS) (95 % IS) tislelizumab + etopozid + platina 175 (77,1) 15,5 (13,5; 17,1) 0,78 (0,63; 0,95) placebo + etopozid + platina 195 (84,8) 13,5 (12,1; 14,9) tislelizumab + etopozid + platina placebo + etopozid + platina Pravdepodobnosť celkového prežívania (%) Udalosti Medián Pomer rizika Čas (mesiace) Počet rizikových prípadov: tislelizumab+ etopozid+ platina 227 211 198 166 141 118 95 82 73 62 55 51 33 28 16 10 7 1 0 placebo + etopozid+ platina 230 221 197 165 132 98 78 62 49 45 33 27 17 12 7 2 0 0 0 Adenokarcinóm žalúdka alebo gastroezofageálneho spojenia (G/GEJ) Prvolíniová liečba adenokarcinómu G/GEJ: BGB-A317-305 BGB-A317-305 je randomizovaná, multicentrická, dvojito zaslepená, placebom kontrolovaná štúdia III. fázy na porovnanie účinnosti a bezpečnosti tislelizumabu plus chemoterapia na báze platiny a fluoropyrimidínu oproti placebu plus chemoterapia na báze platiny a fluoropyrimidínu ako prvolíniovej liečby u pacientov s lokálne pokročilým neresekovateľným alebo metastatickým adenokarcinómom G/GEJ. Do štúdie boli zaradení iba pacienti s histologicky potvrdeným adenokarcinómom a bez predchádzajúcej systémovej liečby pokročilého ochorenia. Pacienti mohli absolvovať predchádzajúcu neoadjuvantnú alebo adjuvantnú liečbu, pokiaľ bola dokončená a nedošlo k recidíve alebo progresii ochorenia počas aspoň 6 mesiacov. Pacienti boli zaradení bez ohľadu na úroveň ich expresie PD-L1 v nádore, ktorá sa hodnotila prospektívne v centrálnom laboratóriu pomocou skóre pozitivity oblasti nádoru (TAP) definovaného ako celkové percento oblasti nádoru (nádor a akákoľvek dezmoplastická stróma) pokryté nádorovými bunkami so zafarbením membrán PD-L1 (v akejkoľvek intenzite) a pokryté s nádorom asociovanými imunitnými bunkami so zafarbením PD-L1 (v akejkoľvek intenzite) na základe vizuálneho odhadu patológov s použitím analýzy Ventana PD-L1 (SP263). Zo štúdie boli vylúčení pacienti, ktorí mali skvamocelulárny alebo nediferencovaný karcinóm alebo iný histologický typ karcinómu G/GEJ, a pacienti so známymi HER-2 pozitívnymi nádormi. Randomizácia sa stratifikovala podľa geografickej oblasti (Čína [vrátane Taiwanu] oproti Japonsku a Južná Kórea oproti zvyšku sveta [rest of world, ROW, vrátane USA a Európy]), expresie PD-L1 (skóre PD-L1 TAP ≥ 5 % oproti skóre PD-L1 TAP < 5 %), prítomnosti peritoneálnej metastázy (áno oproti nie) a výberu možnosti chemoterapie skúšajúcim (investigator’s choice of chemotherapy, ICC) (oxaliplatina plus kapecitabín oproti cisplatine plus 5-FU). Pacienti boli randomizovaní (v pomere 1:1) na liečbu tislelizumabom 200 mg alebo placebom každé 3 týždne v kombinácii s chemoterapiou na báze platiny a fluoropyrimidínu počas 21-dňového cyklu. Tislelizumab (alebo placebo) sa podával až do progresie ochorenia alebo neprijateľnej toxicity. Po 24 mesiacoch liečby mohla skúšaná liečba pokračovať dlhšie ako dva roky, ak skúšajúci usúdil, že to je v najlepšom záujme pacienta na základe posúdenia klinického prínosu a potenciálnych rizík. Chemoterapia pozostávala z týchto zložiek: oxaliplatina 130 mg/m 2 IV v 1. deň alebo kapecitabín 1 000 mg/m 2 perorálne dvakrát denne počas 14 po sebe idúcich dní, čo sa opakuje každé 3 týždne. Oxaliplatina sa podávala počas maximálne 6 cyklov a kapecitabín sa podával ako udržiavacia liečba podľa uváženia skúšajúceho do progresie ochorenia alebo neprijateľnej toxicity. alebo cisplatina 80 mg/m 2 IV v 1. deň a 5-FU 800 mg/m 2 /deň nepretržitou IV infúziou počas 24 hodín denne v 1. a 5. deň, čo sa opakuje každé 3 týždne. Cisplatina a 5-FU sa podávali počas maximálne 6 cyklov. Primárnym koncovým ukazovateľom účinnosti bolo celkové prežívanie (OS) v PD-L1 pozitívnom analyzovanom súbore (skóre PD-L1 TAP ≥ 5 %) a v analyzovanom súbore ITT (všetci randomizovaní pacienti). Sekundárnymi koncovými ukazovateľmi účinnosti bolo PFS, ORR a DoR podľa hodnotenia skúšajúceho podľa RECIST v1.1 a kvalita života súvisiaca so zdravím (HRQoL). Hodnotenie nádorov sa vykonávalo približne každých 6 týždňov počas prvých 48 týždňov a potom približne každých 9 týždňov. Celkovo bolo randomizovaných 997 pacientov buď do skupiny s tislelizumabom + chemoterapiou (n = 501), alebo do skupiny s placebom + chemoterapiou (n = 496). Spomedzi 997 pacientov 546 (54,8 %) malo skóre PD-L1 TAP ≥ 5 % (tislelizumab + chemoterapia: n = 274, placebo + chemoterapia: n = 272), 931 (93,4 %) dostávalo liečbu oxaliplatinou + kapecitabínom (tislelizumab + chemoterapia: n = 466, placebo + chemoterapia: n = 465). U pacientov, ktorých nádory mali expresiu PD-L1 so skóre TAP ≥ 5 %, boli východiskové charakteristiky populácie v štúdii: medián veku 62 rokov (rozmedzie: 23 až 84), 39,2 % vek 65 rokov alebo starší, 72,2 % mužov, 23,1 % belochov a 73,8 % ázijskej rasy, 33,7 % malo skóre ECOG PS 0 a 66,3 % malo skóre ECOG PS 1. Celkovo 79,9 % pacientov malo primárny nádor v žalúdku. 98,5 % malo vo východiskovom stave metastatické ochorenie. 43,6 % pacientov malo metastázu v pečeni a 39,7 % malo peritoneálnu metastázu. V štúdii BGB-A317-305 sa vo vopred špecifikovanej predbežnej analýze preukázalo štatisticky významné zlepšenie v OS u pacientov randomizovaných v skupine s tislelizumabom + chemoterapiou v porovnaní so skupinou s placebom + chemoterapiou u pacientov so skóre PD-L1 TAP ≥ 5 %. Stratifikovaný HR bol 0,74 (95 % IS: 0,59; 0,94; 1-stranná hodnota p = 0,0056) s mediánom OS 17,2 mesiacov v skupine s tislelizumabom + chemoterapiou v porovnaní s 12,6 mesiacov v skupine s placebom + chemoterapiou. V štúdii sa preukázalo aj štatisticky významné zlepšenie v PFS u pacientov so skóre PD-L1 TAP ≥ 5 %. Stratifikovaný HR bol 0,67 (95 % IS: 0,55; 0,83; 1-stranná hodnota p < 0,0001) s mediánom PFS 7,2 mesiacov v skupine s tislelizumabom + chemoterapiou v porovnaní s 5,9 mesiacov v skupine s placebom + chemoterapiou. V štúdii BGB-A317-305 sa vo vopred špecifikovanej záverečnej analýze preukázalo štatisticky významné zlepšenie u všetkých randomizovaných pacientov. Stratifikovaný HR bol 0,80 (95 % IS: 0,70; 0,92; 1-stranná hodnota p 0,0011) s mediánom OS 15,0 mesiacov v skupine s tislelizumabom + chemoterapiou v porovnaní s 12,9 mesiacov v skupine s placebom + chemoterapiou. Aktualizované výsledky pre OS u pacientov so skóre PD-L1 TAP ≥ 5 % boli v súlade s výsledkami primárnej analýzy. Výsledky účinnosti zo záverečnej analýzy u pacientov so skóre PD-L1 TAP ≥ 5 % sú uvedené v tabuľke 9 a na obrázku 9. Table 9 Výsledky účinnosti v štúdii BGB-A317-305 u pacientov so skóre PD-L1 TAP ≥ 5 % (záverečná analýza) Tislelizumab + chemoterapia (n = 274) Placebo + chemoterapia (n = 272) Pacienti so skóre PD-L1 ≥ 5 % Medián sledovania v štúdii (mesiace) a 32,5 32,2 OS Úmrtia, n (%) 192 (70,1) 219 (80,5) Medián b (mesiace) (95 % IS) 16,4 (13,6; 19,1) 12,8 (12,0; 14,5) Pomer rizík c (95 % IS) 0,71 (0,58; 0,86) Hodnota p c,d 0,0003 e PFS Progresia ochorenia alebo úmrtie, n (%) 189 (69,0) 216 (79,4) Medián b (mesiace) (95 % IS) 7,2 (5,8; 8,4) 5,9 (5,6; 7,0) Pomer rizík c (95 % IS) 0,68 (0,56; 0,83) ORR (%) (95 % IS) 51,5 (45,4; 57,5) 42,6 (36,7; 48,8) OS = celkové prežívanie; IS = interval spoľahlivosti; PFS = prežívanie bez progresie; ORR = objektívna miera odpovedea Medián času sledovania bol odhadnutý reverznou Kaplanovou-Meierovou metódou.b Mediány boli odhadnuté Kaplanovou-Meierovou metódou s 95 % IS odhadnutými metódou Brookmeyera a Crowleyho.c Stratifikované podľa oblastí (východná Ázia oproti USA, Európe) a peritoneálnej metastázy.d Jednostranná hodnota p zo stratifikovaného log-rank testu.e Nominálna hodnota p. Obrázok 9 Kaplanov-Meierov graf OS v štúdii BGB-A317-305 u pacientov so skóre PD-L1 TAP Arm A : n = 274 , events = 192 , Median:16.4 , 95% CI 13.6 - 19.1 Arm B : n = 272 , events = 219 , Median:12.8 , 95% CI 12.0 - 14.5 HR (95% CI) : 0.71 (0.58 - 0.86) 1,0 0,9 0,8 T + Ch: n = 274, udalosti = 192, medián: 16,4, 95 % IS 13,6; 19,1) P + Ch: n = 272, udalosti = 219, medián: 12,8, 95 % IS 12,0; 14,5) 0,7 HR (95 % IS): 0,71 (0,58; 0,86) 0,6 0,5 0,4 0,3 0,2 0,1 0,0 Pravdepodobnosť prežitia ≥ 5 % (záverečná analýza) Time (Months) Survival Probability 1.0 0.9 0.8 0.7 0.6 0.5 0.4 0.3 0.2 0.1 0.0 0 2 4 6 8 10 12 14 16 18 20 22 24 26 28 30 32 34 36 38 40 42 44 46 48 50 Number of Patients at Risk: Čas (mesiace) Počet pacientov s rizikom T ime: Arm A Arm B Čas T + Ch P + Ch 0 2 4 6 8 10 12 14 16 18 20 22 24 26 28 30 32 34 36 38 40 42 44 46 48 50 274 263 247 228 199 178 156 145 133 120 109 102 97 84 68 50 38 34 27 19 14 9 7 3 1 0 272 261 236 215 190 168 148 120 99 83 69 59 53 51 39 29 23 16 14 9 7 3 2 1 0 0 T + Ch = tislelizumab + chemoterapia, P + Ch = placebo + chemoterapia Log-rank aj Coxov regresný model boli stratifikované podľa oblastí (východná Ázia oproti USA, Európe) a prítomnosti peritoneálnej metastázy. Skvamocelulárny karcinóm pažeráka (OSCC) Prvolíniová liečba OSCC: BGB-A317-306 BGB-A317-306 je randomizovaná, dvojito zaslepená, placebom kontrolovaná, globálna štúdia III. fázy na porovnanie účinnosti tislelizumabu v kombinácii s chemoterapiou na báze platiny oproti placebu v kombinácii s chemoterapiou na báze platiny u pacientov s neresekovateľným, lokálne pokročilým rekurentným alebo metastatickým OSCC. Do štúdie boli zaradení pacienti, ktorí boli ochotní podstúpiť chemoradiáciu alebo chirurgický zákrok s liečebným úmyslom. Pacienti boli zaradení bez ohľadu na úroveň ich expresie PD-L1 v nádore. Čerstvo odobraté/archívne tkanivové vzorky nádorov, ak boli k dispozícii, boli retrospektívne testované na stav expresie PD-L1. Expresia PD-L1 sa hodnotila pomocou skóre pozitivity oblasti nádoru (TAP) definovaného ako celkové percento oblasti nádoru (nádor a akákoľvek dezmoplastická stróma) pokryté nádorovými bunkami so zafarbením membrán PD-L1 v akejkoľvek intenzite a pokryté s nádorom asociovanými imunitnými bunkami so zafarbením membrán PD-L1 v akejkoľvek intenzite na základe vizuálneho odhadu s použitím analýzy VENTANA PD-L1 (SP263). Vylúčení boli pacienti s predchádzajúcou systémovou liečbou pokročilého alebo metastatického ochorenia. Ak pacient absolvoval predchádzajúcu neoadjuvantnú alebo adjuvantnú liečbu chemoterapiou na báze platiny, vyžadoval sa interval bez liečby aspoň 6 mesiacov. Zo štúdie boli vylúčení pacienti s dôkazom fistuly alebo kompletnej obštrukcie pažeráka, ktorí neboli ochotní absolvovať liečbu. Randomizácia sa stratifikovala podľa geografickej oblasti (Ázia [okrem Japonska] oproti Japonsku oproti zvyšku sveta [ROW]), predchádzajúcej definitívnej liečby (áno oproti nie) a výberu možnosti chemoterapie skúšajúcim (ICC) (platina oproti fluoropyrimidínu alebo platina oproti paklitaxelu). Pacienti boli randomizovaní (1:1) na liečbu tislelizumabom 200 mg alebo placebom každé 3 týždne v kombinácii s chemoterapiou podľa výberu skúšajúceho (ICC) počas 21-dňového cyklu. Režim dvojitej chemoterapie pozostával z týchto zložiek: platina (cisplatina [60 až 80 mg/m 2 IV v 1. deň] alebo oxaliplatina [130 mg/m 2 IV v 1. deň]) a fluoropyrimidín (5-FU [750 až 800 mg/m 2 IV v 1. až 5. deň] alebo kapecitabín [1 000 mg/m 2 perorálne dvakrát denne v 1. až 14. deň]), alebo platina (cisplatina [60 až 80 mg/m 2 IV v 1. alebo 2. deň] alebo oxaliplatina [130 mg/m 2 IV v 1. alebo 2. deň]) a paklitaxel (175 mg/m 2 IV v 1. deň). Pacienti sa liečili tislelizumabom v kombinácii s chemoterapiou alebo placebom v kombinácii s chemoterapiou až do progresie ochorenia podľa hodnotenia skúšajúceho podľa RECIST verzia 1.1 alebo do neprijateľnej toxicity. Po 24 mesiacoch liečby mohla skúšaná liečba pokračovať dlhšie ako dva roky, ak skúšajúci usúdil, že to je v najlepšom záujme pacienta na základe posúdenia klinického prínosu a potenciálnych rizík. Nádory sa hodnotili každých 6 týždňov počas prvých 48 týždňov a potom každých 9 týždňov. Primárnym koncovým ukazovateľom účinnosti bolo celkové prežívanie (OS) v populácii s úmyslom liečiť sa (ITT). Sekundárnymi koncovými ukazovateľmi účinnosti bolo prežívanie bez progresie (PFS), objektívna miera odpovede (ORR) a trvanie odpovede (DoR) podľa hodnotenia skúšajúceho podľa RECIST v1.1., OS v PD-L1 pozitívnej podskupine (skóre PD-L1 TAP ≥ 10 %) a kvalita života súvisiaca so zdravím (HRQoL). Celkovo bolo randomizovaných 649 pacientov, ktorí dostávali tislelizumab v kombinácii s chemoterapiou (N = 326) alebo placebo v kombinácii s chemoterapiou (N = 323). Spomedzi 649 pacientov 290 (44,7 %) pacientov dostávalo platinu + fluoropyrimidín, 358 pacientov malo skóre PD-L1 TAP ≥ 5 %, 184 pacientov malo skóre PD-L1 TAP < 5 % a 107 pacientov malo neznámy stav PD-L1. U pacientov, ktorých nádory mali expresiu PD-L1 so skóre TAP ≥ 5 %, boli východiskové charakteristiky: medián veku 63,0 rokov (rozmedzie: 40 až 84), 44,7 % vek 65 rokov alebo starší; 84,9 % mužov; 20,9 % belochov a 78,2 % ázijskej rasy. Pri vstupe do štúdie malo metastatické ochorenie 87,7 % pacientov a 12,3 % pacientov malo lokálne pokročilé ochorenie. Všetci pacienti mali histologicky potvrdený skvamocelulárny karcinóm. Východiskový stav výkonnosti ECOG bol 0 (29,9 %) alebo 1 (70,1 %). K dátumu ukončenia zberu údajov na predbežnú analýzu (28. februára 2022) sa v štúdii BGB-A317-306 preukázalo štatisticky významné zlepšenie v OS u všetkých randomizovaných pacientov. Stratifikovaná hodnota HR bola 0,66 (95 % IS: 0,54; 0,80; 1-stranná hodnota p < 0,0001) s mediánom OS 17,2 mesiaca v skupine s tislelizumabom s chemoterapiou v porovnaní s 10,6 mesiaca v skupine s placebom s chemoterapiou. Aktualizovaná analýza (až 3-ročné sledovanie, dátum ukončenia zberu údajov 24. novembra 2023) preukázala konzistentné výsledky účinnosti s predbežnou analýzou. Medián dĺžky sledovania podľa reverznej Kaplanovej-Meierovej metodológie bol 44,2 mesiaca v skupine s tislelizumabom v kombinácii s chemoterapiou a 43,8 mesiaca v skupine s placebom v kombinácii s chemoterapiou. Výsledky účinnosti u pacientov so skóre PD-L1 TAP ≥ 5 % po 3-ročnom sledovaní sú uvedené v tabuľke 10 a na obrázku 10. Tabuľka 10 Výsledky účinnosti v štúdii BGB-A317-306 u pacientov so skóre PD-L1 TAP ≥ 5 % – 3-ročné sledovanie (dátum ukončenia zberu údajov 24. novembra 2023) Koncový ukazovateľ Tislelizumab + chemoterapia(n = 172) Placebo + chemoterapia (n = 186) OS Úmrtia, n (%) 128 (74,4) 151 (81,2) Medián (mesiace) (95 % IS) 19,1 (16,1; 24,1) 10,0 (8,6; 11,9) HR (95 % IS) a 0,62 (0,49; 0,79) Hodnota p b < 0,0001 PFS Udalosti, n (%) 119 (69,2) 153 (82,3) Medián (mesiace) (95 % IS) 8,2 (7,0; 9,8) 5,5 (4,3; 6,4) HR (95 % IS) 0,50 (0,39; 0,65) Hodnota p b < 0,0001 ORR (%) (95 % IS) c 64,0 (56,3; 71,1) 36,0 (29,1; 43,4) OS = celkové prežívanie; IS = interval spoľahlivosti; HR = pomer rizika (hazard ratio); PFS = prežívanie bez progresie (progression-free survival); ORR = objektívna miera odpovedea Založené na stratifikovanom Coxovom regresnom modeli.b Jednostranná nominálna hodnota p na základe stratifikovaného log-rank testu.c Presný Clopperov-Personov 2-stranný interval spoľahlivosti. Obrázok 10 Kaplanov-Meierov graf OS v štúdii BGB-A317-306 u pacientov so skóre PD-L1 TAP Tislelizumab + Chemotherapy : n = 172 , Events = 128 Median : 19.1 , 95% CI 16.1 - 24.1 Placebo + Chemotherapy : n = 186 , Events = 151 Median : 10.0 , 95% CI 8.6 - 11.9 HR (95% CI) : 0.62 (0.49 - 0.79) ≥ 5 % – 3-ročné sledovanie (dátum ukončenia zberu údajov 24. novembra 2023) Time (Months) Number of Patients at Risk: Survival Probability 1.0 0.9 0.8 0.7 0.6 0.5 0.4 0.3 0.2 0.1 0.0 1,0 Tislelizumab + chemoterapia: n = 172, Udalosti = 128 Medián: 19,1, 95 % IS 16,1; 24,1 Placebo + chemoterapia: n = 186, Udalosti = 151 Medián: 10,0, 95 % IS 8,6; 11,9 0,9 0,8 0,7 0,6 0,5 0,4 0,3 0,2 HR (95 % IS): 0,62 (0,49; 0,79) Čas (mesiace) Počet pacientov s rizikom: Čas: Tislelizumab + chemoterapia Placebo + chemoterapia Pravdepodobnosť prežitia 0 2 4 6 8 10 12 14 16 18 20 22 24 26 28 30 32 34 36 38 40 42 44 46 48 50 52 54 56 58 60 0 2 4 6 8 10 12 14 16 18 20 22 24 26 28 30 32 34 36 38 40 42 44 46 48 50 52 54 56 58 60 172 167 159 146 140 127 116 107 98 86 80 76 70 60 55 50 48 46 40 37 29 25 21 15 12 6 4 3 2 1 0 186 181 159 142 113 89 74 69 64 55 50 43 39 35 32 30 28 24 22 22 20 16 13 11 7 5 1 1 0 0 0 Time: Tislelizumab +Chemotherapy Placebo +Chemotherapy Pomer pravdepodobnosti bol založený na stratifikovanom Coxovom regresnom modeli. Predtým liečený OSCC: BGB-A317-302 BGB-A317-302 bola randomizovaná, kontrolovaná, otvorená, globálna štúdia III. fázy na porovnanie účinnosti tislelizumabu oproti chemoterapii u pacientov s neresekovateľným, rekurentným, lokálne pokročilým alebo metastatickým OSCC, ktorí progredovali počas predchádzajúcej systémovej liečby alebo po nej. Pacienti boli zaradení bez ohľadu na úroveň ich expresie PD-L1 v nádore. Čerstvo odobraté/archívne tkanivové vzorky nádorov, ak boli k dispozícii, boli retrospektívne testované na stav expresie PD-L1. Expresia PD-L1 sa hodnotila v centrálnom laboratóriu testom Ventana PD-L1 (SP263), ktorý identifikoval sfarbenie PD-L1 na nádorových, aj s nádorom asociovaných imunitných bunkách. Zo štúdie boli vylúčení pacienti s predchádzajúcou liečbou inhibítorom anti-PD-1/PD-L1 alebo s inváziou nádoru do orgánov lokalizovaných v blízkosti miesta ochorenia pažeráka (napr. aorta a dýchacia sústava). Randomizácia sa stratifikovala podľa geografickej oblasti (Ázia [okrem Japonska] oproti Japonsku oproti USA/EÚ), ECOG PS (0 oproti 1) a výber možnosti chemoterapie skúšajúcim (investigator choice of chemotherapy, ICC) (paklitaxel oproti docetaxelu oproti irinotekanu). Výber ICC určil pred randomizáciou skúšajúci. Patienti boli randomizovaní (1:1) na liečbu tislelizumabom 200 mg každé 3 týždne alebo na chemoterapiu podľa výberu skúšajúceho (ICC), vybranú z nasledujúcich, všetkých podávaných intravenózne: paklitaxel 135 až 175 mg/m² podávaný v 1. deň každé 3 týždne (tiež v dávkach 80 až 100 mg/m 2 v týždennej schéme podľa miestnych a/alebo národných smerníc pre štandardnú zdravotnú starostlivosť), alebo docetaxel 75 mg/m 2 podávaný v 1.deň každé 3 týždne, alebo irinotekan 125 mg/m 2 podávaný v 1. a 8. deň, každé 3 týždne. Pacienti sa liečili liekom Tevimbra alebo jednou z ICC až do progresie ochorenia podľa hodnotenia skúšajúceho podľa RECIST v1.1 alebo do neprijateľnej toxicity. Nádory sa hodnotili každých 6 týždňov počas prvých 6 mesiacov a potom každých 9 týždňov. Primárnym koncovým ukazovateľom účinnosti bolo celkové prežívanie (OS) v populácii s úmyslom liečiť (ITT). Sekundárnymi koncovými ukazovateľmi účinnosti bolo OS v PD-L1 pozitívne analyzovanom súbore (skóre PD-L1 vizuálne odhadnutého kombinovaného pozitívneho skóre (Combined Positive Score, teraz známe ako skóre PD-L1 pozitivity oblasti nádoru [TAP] ≥10 %), celková odpoveď (ORR), prežívanie bez progresie (PFS) a trvanie odpovede (DoR), podľa hodnotenia skúšajúceho podľa RECIST v1.1. Celkovo bolo zaradených 512 pacientov a randomizovaných na tislelizumab (N = 256) alebo ICC (N = 256; paklitaxel [n = 85], docetaxel [n = 53] alebo irinotekan [n = 118]). Z 512 pacientov malo 142 (27,7 %) skóre PD-L1 ≥10 %, 222 (43,4 %) malo skóre PD-L1 <10 % a 148 (28,9 %) malo neznámy východiskový stav PD-L1. Charakteristiky študovanej populácie pri zaradení boli: priemerný vek 63 rokov (rozmedzie: 35 až 86),39,5 % vek 65 rokov alebo starší; 84 % mužov; 19 % belochov a 80 % ázijskej rasy; 25 % s ECOG PS 0 a 75 % s ECOG PS 1. Deväťdesiatpäť percent študovanej populácie malo pri vstupe do štúdie metastatické ochorenie. Všetci pacienti podstúpili aspoň jednu predchádzajúcu protinádorovú chemoterapiu, čo bola u 97 % pacientov kombinovaná chemoterapia na báze platiny. V čase vopred špecifikovanej záverečnej analýzy BGB-A317-302 preukázala štatisticky významné zlepšenie v OS u pacientov randomizovaných v skupine s tislelizumabom v porovnaní so skupinou ICC. Stratifikovaný HR bol 0,70 (95 % IS: 0,57; 0,85; 1-stranná hodnota p 0,0001) s mediánom OS 8,6 mesiacov (95 % IS: 7,5; 10,4) v skupine s tislelizumabom v porovnaní so 6,3 mesiacov (95 % IS: 5,3; 7,0) v skupine ICC. Medián dĺžky sledovania bol podľa reverznej Kaplanovej-Meierovej metodológie 20,8 mesiacov v skupine s tislelizumabom a 21,1 mesiacov v skupine ICC. Aktualizovaná analýza s dodatočným 24-mesačným sledovaním po vopred špecifikovanej záverečnej analýze preukázala konzistentné výsledky účinnosti so záverečnou analýzou. Medián dĺžky sledovania podľa reverznej Kaplanovej-Meierovej metodológie bol 44,7 mesiacov v skupine s tislelizumabom a 44,0 mesiacov v skupine ICC. Výsledky účinnosti v aktualizovanej analýze sú uvedené v tabuľke 11 a na obrázku 11. Tabuľka 11 Výsledky účinnosti v BGB-A317-302 – aktualizovaná analýza Koncový ukazovateľ Tevimbra (N = 256) Chemoterapia (N = 256) OS Úmrtia, n (%) 233 (91,0) 233 (91,0) Medián (mesiace) a (95 % IS) 8,6 (7,5; 10,4) 6,3 (5,3; 7,0) Pomer rizík (95 % IS) b 0,71 (0,59; 0,86) p-hodnota c P = 0,0002 PFS hodnotené skúšajúcim d Progresia ochorenia alebo úmrtie, n (%) 229 (89,5) 181 (70,7) Medián (mesiace) (95 % IS) 1,6 (1,4; 2,7) 2,1 (1,5; 2,7) Pomer rizík (95 % IS) 0,82 (0,67; 1,01) ORR s potvrdením skúšajúceho d ORR (%) (95 % IS) 15,2 (11,1; 20,2) 6,6 (3,9; 10,4) Medián trvania odpovede s potvrdením skúšajúceho (mesiace) (95 % IS) 11,3 (6,5; 14,4) 6,3 (2,8; 8,5) OS = celkové prežívanie (overall survival); IS = interval spoľahlivosti; PFS = prežívanie bez progresie (progression-free survival); ORR = celková odpoveď (objective response rate);a Odhadnuté Kaplanovou-Meierovou metódou.b Založené na Coxovom regresnom modeli zahŕňajúcom liečbu ako kovariát a stratifikované podľa východiskového stavu ECOG a chemoterapie podľa výberu skúšajúceho.c Nominálna jednostranná hodnota p na základe log-rank testu stratifikovaného podľa výkonnostného stavu ECOG a chemoterapie podľa výberu skúšajúceho.d Na základe ad hoc analýzy. 1.0 0.9 0.8 0.7 0.6 0.5 Počet pacientov v riziku: Čas Tislelizumab ICC Čas (mesiace) HR (95 % IS): 0,71 (0,59; 0,86) Log-rank test p-hodnota: 0,0002 Tislelizumab: n = 256, udalosti = 233, medián: 8,6, 95 % IS: 7,5; 10,4 ICC: n = 256, udalosti = 233, medián: 6,3, 95 % IS: 5,3; 7,0 Pravdepodobnosť prežívania Obrázok 11 Kaplanov-Meierov graf OS v BGB-A317-302 (súbor analýz ITT) – aktualizovaná analýza) Nominálna jednostranná hodnota p je založená na log-rank teste stratifikovanom podľa výkonnostného stavu ECOG a chemoterapie podľa výberu skúšajúceho. Účinnosť a podskupiny PD-L1 (aktualizovaná analýza): V aktualizovanej analýze OS v PD-L1 pozitívnej podskupine (PD-L1 so skóre ≥ 10 %) bol stratifikovaný HR pre OS 0,54 (95 % IS: 0,36 až 0,79). Medián prežívania bol 10,2 mesiacov (95 % IS: 8,5 až 14,5 mesiacov) pre tislelizumab a 5,1 mesiacov (95 % IS: 3,8 až 8,2 mesiacov) pre ICC. V PD-L1 negatívnej podskupine (PD-L1 so skóre < 10 %) bol HR stratifikovaný pre OS 0,86 (95 % IS: 0,65 až 1,14) s mediánom celkového prežívania 7,5 mesiacov pre tislelizumab (95 % IS: 5,5 až 8,9 mesiacov) a 5,8 mesiacov (95 % IS: 4,8 až 6,9 mesiacov) pre ICC. Nazofaryngálny karcinóm (NPC) Prvolíniová liečba rekurentného alebo metastatického NPC: BGB-A317-309 BGB-A317-309 bola randomizovaná, multicentrická, dvojito zaslepená, placebom kontrolovaná štúdia III. fázy na porovnanie účinnosti a bezpečnosti tislelizumabu v kombinácii s gemcitabínom a cisplatinou v porovnaní s placebom v kombinácii s gemcitabínom a cisplatinou ako prvolíniovej liečby u pacientov s rekurentným alebo metastatickým NPC. Pacienti neabsolvovali žiadnu predchádzajúcu liečbu rekurentného ani metastatického NPC. Ak pacient predtým podstúpil neoadjuvantnú chemoterapiu, adjuvantnú chemoterapiu, rádioterapiu alebo chemorádioterapiu s liečebným zámerom pri nemetastatickom ochorení, bol potrebný interval bez liečby najmenej 6 mesiacov. Štúdia nezahŕňala pacientov s lokálnou recidívou vhodnou na kuratívny chirurgický zákrok alebo rádioterapiu a pacientov, ktorí predtým podstúpili liečby, ktoré cielia na PD-1 alebo PD-L1. Pacienti boli randomizovaní (1:1) na užívanie 200 mg tislelizumabu každé 3 týždne alebo placeba v kombinácii s cisplatinou v dávke 80 mg/m 2 v 1. deň plus gemcitabínom v dávke 1 g/m 2 v 1. a 8. deň každého 21-dňového cyklu počas 4 až 6 cyklov. Randomizovaní pacienti boli stratifikovaní podľa pohlavia a stavu metastáz v pečeni. Tislelizumab alebo placebo sa podávali až do progresie ochorenia alebo neprijateľnej toxicity. Pacienti v liečebnej skupine s placebom dostali možnosť prejsť na monoterapiu tislelizumabom po progresii ochorenia potvrdenej IRC. Primárnym koncovým ukazovateľom účinnosti bolo prežívanie bez progresie ochorenia (PFS) podľa hodnotenia IRC na základe RECIST v. 1.1 v súbore účastníkov s úmyslom liečiť sa (ITT) určenom na analýzu. Sekundárne koncové ukazovatele účinnosti zahŕňali celkové prežívanie (OS), PFS podľa hodnotenia skúšajúceho, mieru objektívnej odpovede (ORR) a trvanie odpovede (DoR) podľa hodnotenia IRC. Celkovo bolo randomizovaných 263 pacientov, ktorí dostávali buď tislelizumab v kombinácii s gemcitabínom a cisplatinou (N = 131) alebo placebo v kombinácii s gemcitabínom a cisplatinou (N = 132). Východiskové charakteristiky u populácie štúdie boli: medián veku 50 rokov (rozmedzie: 23 až 74 rokov), 91,6 % pacientov bolo mladších ako 65 rokov; 78,3 % pacientov bolo mužov; 63,1 % malo skóre ECOG PS 1; 100 % bolo Ázijcov (z Číny, Thajska a Taiwanu); a 46,7 % bolo súčasných alebo bývalých fajčiarov. 95,1 % populácie štúdie malo pri randomizácii metastatické ochorenie s histologickými podtypmi NPC vrátane 86,3 % nekeratinizovaného, 6,5 % keratinizovaného skvamózneho karcinómu a 7,2 % neklasifikovaného NPC. Väčšina (76 %) pacientov mala hladinu DNA Epsteinovho-Barovej vírusu (EBV) ≥ 500 IU/ml. Východiskové charakteristiky boli v oboch liečebných skupinách vo všeobecnosti vyvážené. V čase vopred stanovenej predbežnej analýzy (dátum uzávierky údajov 26. marca 2021) sa v BGB-A317-309 preukázalo štatisticky významné zlepšenie PFS u pacientov randomizovaných do liečebnej skupiny s tislelizumabom v kombinácii s gemcitabínom a cisplatinou v porovnaní s liečebnou skupinou s placebom plus gemcitabínom a cisplatinou. Stratifikovaný HR bol 0,52 (95 % IS: 0,38; 0,73; 1-stranná hodnota p < 0,0001), pričom medián PFS bol 9,2 mesiaca v skupine s tislelizumabom plus chemoterapiou v porovnaní so 7,4 mesiacmi v skupine s placebom plus chemoterapiou. Aktualizovaná analýza (dátum uzávierky údajov 8. decembra 2023) preukázala konzistentné výsledky účinnosti s predbežnou analýzou (tabuľka 12 a obrázok 12). V danom čase už prešlo 52,3 % pacientov v kontrolnej skupine na užívanie monoterapiu tislelizumabom. Medián času ďalšieho sledovania OS podľa reverznej Kaplanovej-Meierovej metodiky bol 41,4 mesiaca v skupine s tislelizumabom plus chemoterapiou a 40,8 mesiaca v skupine s placebom plus chemoterapiou. Údaje od pacientov s NPC vo veku 65 rokov alebo starších sú príliš obmedzené na vyvodenie záverov u tejto populácii. Tabuľka 12 Výsledky účinnosti v štúdii BGB-A317-309 (súbor účastníkov s ITT na analýzu) – Aktualizovaná analýza Koncový ukazovateľ Tislelizumab + chemoterapia (N = 131) Placebo + chemoterapia (N = 132) PFS podľa IRC Udalosti, n (%) 95 (72,5) 106 (80,3) Medián PFS (mesiace) (95 % IS) a 9,6 (7,6; 11,6) 7,4 (5,6; 7,6) Stratifikovaný pomer rizika (95 % IS) b 0,53 (0,39; 0,71) OS Úmrtia, n (%) 55 (42,0) 64 (48,5) Medián (mesiace) (95 % IS) a 45,3 (33,4, NE) 31,8 (25,0, NE) Stratifikovaný pomer rizika (95 % IS) b 0,73 (0,51; 1,05) Skratky: NE = nemožno odhadnúť; OS = celkové prežívanie; IS = interval spoľahlivosti; PFS = prežívanie bez progresie. a Mediány boli odhadnuté Kaplanovou-Meierovou metódou s 95 % IS odhadnutými pomocou metódy Brookmeyera a Crowleyho. b Stratifikované podľa pohlavia (muži oproti ženám) a stavu metastáz v pečeni (prítomnosť oproti neprítomnosti). Obrázok 12 Kaplanov-Meierov graf PFS v štúdii BGB-A317-309 podľa IRC (súbor účastníkov s ITT na analýzu) – Aktualizovaná analýza * Chemoterapia = gemcitabín + cisplatina. Pediatrická populácia Európska agentúra pre lieky udelila výnimku z povinnosti predložiť výsledky štúdií s tislelizumabom vo všetkých podskupinách pediatrickej populácie v liečbe malígnych novotvarov (okrem centrálneho nervového systému, hematopoetického a lymfoidného tkaniva) (informácie o použití v pediatrickej populácii, pozri časť 4.2 ).