Aldepla 25 mg Filmom obalená tableta

Farmakoterapeutická skupina: antagonisty aldosterónu, ATC kód: C03DA04 Mechanizmus účinku Eplerenón vykazuje relatívnu selektivitu pri väzbe na ľudské rekombinantné mineralokortikoidové receptory v porovnaní s jeho väzbou na rekombinantné glukokortikoidové, progesterónové a androgénové receptory.‍‍‍‍‍‍​​​‍​​​​​​ Eplerenón bráni naviazaniu aldosterónu, kľúčového hormónu v systéme renín-angiotenzín-aldosterón (RAAS), ktorý sa zúčastňuje regulácie tlaku krvi a má úlohu aj v patofyziológii kardiovaskulárnych ochorení. Farmakodynamické účinky Bolo preukázané, že eplerenón vyvoláva trvalý vzostup plazmatického renínu a aldosterónu v sére, zodpovedajúci inhibícii negatívnej spätnej väzby aldosterónu na sekréciu renínu. Následné zvýšenie plazmatickej aktivity renínu a hladiny cirkulujúceho aldosterónu neprevýši účinky eplerenónu. V štúdiách chronického srdcového zlyhávania (NYHA klasifikácia II – IV), ktoré sa zaoberali dávkovacou škálou eplerenónu, pridanie eplerenónu ku štandardnej liečbe spôsobilo očakávané od dávky závislé zvýšenie aldosterónu. Podobne aj v kardiorenálnej podštúdii štúdie EPHESUS liečba eplerenónom viedla k signifikantnému zvýšeniu aldosterónu. Tieto výsledky sú dôkazom blokovania mineralokortikoidových receptorov v tejto populácii. Eplerenón sa skúmal v štúdii EPHESUS. EPHESUS bola dvojito zaslepená, placebom kontrolovaná štúdia, trvala tri roky a zahŕňala 6 632 účastníkov s akútnym infarktom myokardu (IM), dysfunkciou ľavej komory (stanovenej na základe zníženia ejekčnej frakcie ľavej komory [LVEF] na ≤ 40 %) a klinickými prejavmi srdcového zlyhávania. V rozpätí 3 – 14 dní po akútnom IM (v priemere 7 dní) začali účastníci k štandardnej liečbe užívať placebo alebo eplerenón v úvodnej dávke 25 mg raz denne, táto sa počas 4 týždňov upravovala k cieľovej dávke 50 mg raz denne, ak hladina draslíka v sére bola < 5,0 mmol/l. Štandardná liečba počas štúdie zahŕňala kyselinu acetylsalicylovú (92 %), ACE-inhibítory (90 %), betablokátory (83 %), nitráty (72 %), slučkové diuretiká (66 %) alebo inhibítory hydroxy-metyl-glutaryl-CoA reduktázy (60 %). V štúdii EPHESUS boli primárne posudzovanými parametrami mortalita z akejkoľvek príčiny a kombinovaný parameter skladajúci sa z úmrtia, resp. hospitalizácií z kardiovaskulárnych (KV) príčin. V skupine s eplerenónom zomrelo (z akejkoľvek príčiny) 14,4 % účastníkov a v skupine s placebom 16,7 % účastníkov, zatiaľ čo 26,7 % účastníkov v skupine s eplerenónom a 30 % účastníkov v skupine s placebom zomrelo alebo bolo hospitalizovaných z KV dôvodov. V štúdii EPHESUS teda eplerenón znížil riziko úmrtia z akejkoľvek príčiny o 15 % (RR 0,85; 95 % IS: 0,75 - 0,96; p = 0,008) v porovnaní s placebom, primárne znížením KV mortality. Eplerenón znížil riziko úmrtia na KV ochorenie alebo hospitalizácie z dôvodu KV ochorenia o 13 % (RR 0,87; 95 % IS: 0,79 - 0,95; p = 0,002). Zníženie absolútneho rizika z hľadiska sledovaných parametrov – mortality z akejkoľvek príčiny, resp. KV mortality/hospitalizácie bolo 2,3 %, resp. 3,3 %. Klinická účinnosť sa preukázala predovšetkým u pacientov, ktorí mali pri začatí liečby eplerenónom menej ako 75 rokov. Prínos tejto liečby u pacientov starších ako 75 rokov je nejasný. V porovnaní s placebom sa klasifikácia funkčného stupňa NYHA zlepšila, resp. ostala nezmenená u štatisticky významne vyššieho počtu pacientov, ktorí dostávali eplerenón. Výskyt hyperkaliémie bol v skupine s eplerenónom 3,4 % oproti 2,0 % v skupine s placebom (p < 0,001). Výskyt hypokaliémie bol 0,5 % v skupine s eplerenónom oproti 1,5 % v skupine s placebom (p < 0,001). U 147 normálnych jedincov, u ktorých sa počas farmakokinetických štúdií hodnotili zmeny na EKG, sa nezaznamenalo žiadne významné ovplyvnenie pulzovej frekvencie, trvania QRS alebo PR alebo QT intervalu eplerenónom. V štúdii EMPHASIS-HF sa skúmal vplyv eplerenónu po jeho pridaní k štandardnej liečbe na klinické výsledky u pacientov so systolickým srdcovým zlyhávaním a ľahkými symptómami (funkčná trieda NYHA II). Účastníci boli zaradení, ak mali minimálne 55 rokov, mali LVEF ≤ 30 % alebo LVEF ≤ 35 % navyše k dobe trvania QRS > 130 ms a buď boli hospitalizovaní z KV dôvodov 6 mesiacov pred zaradením, alebo mali plazmatickú hladinu nátriuretického peptidu typu B (BNP) minimálne 250 pg/ml, alebo plazmatickú hladinu N-terminálneho pro-BNP minimálne 500 pg/ml u mužov (750 pg/ml u žien). Eplerenón sa začal podávať v dávke 25 mg jedenkrát denne, ktorá bola zvýšená po 4 týždňoch na 50 mg jedenkrát denne, ak sérová hladina draslíka bola < 5,0 mmol/l. Prípadne, keď bola odhadovaná glomerulárna filtrácia (GFR) 30 – 49 ml/min/1,73 m 2 , eplerenón sa začal podávať v dávke 25 mg každý druhý deň a dávka sa zvýšila na 25 mg jedenkrát denne. Celkovo bolo randomizovaných (dvojito zaslepených) 2 737 účastníkov na liečbu eplerenónom alebo placebom. Východisková liečba zahŕňala diuretiká (85 %), ACE inhibítory (78 %), blokátory receptora angiotenzínu II (19 %), betablokátory (87 %), antitrombotickú liečbu (88 %), hypolipidemiká (63 %) a digitálisové glykozidy (27 %). Priemerný LVEF bol ~26 % a priemerná dĺžka QRS bola ~122 ms. Väčšina pacientov (83,4 %) bola v priebehu 6 mesiacov pred randomizáciou hospitalizovaná z dôvodu KV príčin, pričom približne 50 % z nich z dôvodu srdcového zlyhávania. Približne 20 % pacientov malo implantovateľné defibrilátory alebo resynchronizačnú liečbu srdca. Primárny koncový ukazovateľ, úmrtie z KV príčin alebo hospitalizácia z dôvodu srdcového zlyhávania, sa vyskytoval u 249 pacientov (18,3 %) v skupine s eplerenónom a 356 pacientov (25,9 %) v placebovej skupine (RR 0,63, 95 % IS, 0,54-0,74; p < 0,001). Vplyv eplerenónu na výsledky primárneho koncového ukazovateľa sa zhodovali vo všetkých vopred špecifikovaných podskupinách. Sekundárny koncový ukazovateľ, mortalita zo všetkých príčin, nastal u 171 pacientov (12,5 %) v skupine s eplerenónom a u 213 (15,5 %) účastníkov v placebovej skupine (RR 0,76, 95 % IS, 0,62-0,93; p = 0,008). Úmrtie z KV príčin sa zaznamenalo u 147 (10,8 %) účastníkov v skupine s eplerenónom a 185 (13,5 %) pacientov v placebovej skupine (RR 0,76, 95 % IS, 0,61-0,94; p = 0,01). Počas štúdie sa zaznamenala hyperkaliémia (hladina sérového draslíka > 5,5 mmol/l) u 158 pacientov (11,8 %) v skupine s eplerenónom a 96 (7,2 %) účastníkov v placebovej skupine (p < 0,001). Hypokaliémia, definovaná ako hladiny sérového draslíka < 4,0 mmol/l, bola štatisticky nižšia pri eplerenóne v porovnaní s placebom (38,9 % pre eplerenón v porovnaní so 48,4 % pre placebo, p < 0,0001). Pediatrická populácia Eplerenón sa neskúmal u detí a dospievajúcich so srdcovým zlyhávaním. V 10-týždňovej štúdii u detí a dospievajúcich s hypertenziou (vekové rozmedzie od 4 do 17 rokov, n = 304) eplerenón podávaný v dávkach (od 25 mg do 100 mg denne), ktoré predstavovali podobnú expozíciu ako v prípade dospelých, neznižoval účinne krvný tlak. V tejto štúdii a v štúdii bezpečnosti u detí a dospievajúcich, ktorá trvala 1 rok, vykonávanej u 149 pacientov, bol bezpečnostný profil podobný profilu u dospelých. Eplerenón sa neskúmal u účastníkov s hypertenziou mladších ako 4 roky, pretože štúdia u starších detí a dospievajúcich preukázala nedostatočnú účinnosť (pozri časť 4.2 ). Žiadny (dlhotrvajúci) účinok na hormonálny stav detí a dospievajúcich sa neskúmal.