Farmakoterapeutická skupina: inhibítory enzýmu konvertujúceho angiotenzín, iné kombinácie, ATC kód: C09BX02.
Mechanizmus účinku
Bizoprolol
Bizoprolol je vysoko selektívny beta-1 blokátor adrenoreceptorov bez vnútornej sympatomimetickej aktivity a relevantnej membránu stabilizujúcej aktivity. Vykazuje iba veľmi nízku afinitu k beta-2 receptorom hladkého svalstva bronchov a ciev, rovnako ako beta-2 receptorom podieľajúcim sa na metabolických procesoch. Vo všeobecnosti sa preto pri bizoprolole neočakáva účinok na rezistenciu dýchacích ciest a beta-2 receptormi sprostredkované metabolické účinky. Jeho beta-1 selektivita presahuje terapeutické rozmedzie dávkovania.
Perindopril
Perindopril je inhibítor enzýmu konvertujúceho angiotenzín I na angiotenzín II (ACE). Tento konvertujúci enzým alebo kináza je exopeptidáza, ktorá umožňuje konverziu angiotenzínu I
na vazokonstrikčný angiotenzín II a zároveň spôsobuje degradáciu vazodilatátora bradykinínu na neaktívny heptapeptid. Inhibícia ACE vedie k poklesu angiotenzínu II v plazme, čo zvyšuje aktivitu plazmatického renínu (inhibíciou negatívnej spätnej väzby uvoľnenia renínu) a znižuje sekréciu aldosterónu. Keďže ACE inaktivuje bradykinín, inhibícia ACE vedie zároveň k zvýšenej aktivite obehového a tkanivového systému kinín-kalikreín (a tým aj k aktivácii prostaglandínového systému). Je možné, že tento mechanizmus prispieva k účinku inhibítorov ACE na zníženie krvného tlaku a je čiastočne zodpovedný za ich niektoré vedľajšie účinky (napr. kašeľ).
Perindopril pôsobí prostredníctvom svojho aktívneho metabolitu perindoprilátu. Ostatné metabolity nemajú in vitro žiadnu ACE inhibičnú aktivitu.
Farmakodynamické účinky
Bizoprolol
Bizoprolol nemé žiadne významne negatívne inotropné účinky.
Bizoprolol dosahuje svoje maximálne účinky 3 – 4 hodiny po podaní. Vzhľadom na polčas 10 – 12
hodín účinkuje bizoprolol počas 24 hodín.
Maximálne účinky bizoprololu na zníženie krvného tlaku sa zvyčajne dosiahnu po 2 týždňoch.
Pri akútnom podaní pacientom s ischemickou chorobou srdca bez chronického zlyhávania srdca bizoprolol znižuje srdcovú frekvenciu a vývrhový objem, a tým aj srdcový výdaj a spotrebu kyslíka. Pri dlhodobom podávaní spočiatku zvýšený periférny odpor klesá. Pokles aktivity renínu v plazme sa pokladá za základný mechanizmus účinku zodpovedný za antihypertenzný účinok betablokátorov.
Bizoprolol znižuje sympatiko-adrenergnú odpoveď blokádou srdcových beta-adrenergných receptorov. Vedie to k poklesu srdcovej frekvencie a kontraktility, čo ďalej znižuje spotrebu kyslíka myokardom, a to je žiaduci účinok v prípade angíny súvisiacej s ischemickou chorobou srdca.
Perindopril
Hypertenzia
Perindopril je účinný pri všetkých stupňoch hypertenzie: miernej, stredne závažnej, závažnej; pozoruje
sa pokles systolického a diastolického krvného tlaku v polohe ležmo aj v stoji.
Perindopril znižuje periférnu cievnu rezistenciu, čo vedie k poklesu krvného tlaku. Dôsledkom toho sa zvyšuje periférny prietok krvi bez ovplyvnenia srdcovej frekvencie.
Spravidla sa zvyšuje prietok krvi obličkami, kým rýchlosť glomerulárnej filtrácie (GFR) je zvyčajne nezmenená.
Klinická účinnosť a bezpečnosť
Bizoprolol
Celkovo 2 647 pacientov bolo zaradených do skúšania CIBIS II. 83 % (n = 2 202) bolo v NYHA triede III a 17 % (n = 445) bolo v NYHA triede IV. Pacienti mali stabilné symptomatické systolické
zlyhávanie srdca (ejekčná frakcia < 35 % na základe echokardiografie). Celková mortalita sa znížila zo 17,3 % na 11,8 % (relatívne zníženie o 34 %). Pozoroval sa pokles náhlych úmrtí (3,6 % vs. 6,3 %, relatívne zníženie o 44 %) a pokles počtu epizód zlyhávania srdca vyžadujúcich hospitalizáciu (12 % vs 17,6 %, relatívne zníženie o 36 %). Okrem toho sa preukázalo významné zlepšenie funkčného stavu podľa NYHA klasifikácie. Počas začatia liečby a titrácie bizoprololu sa pozorovali hospitalizácie kvôli bradykardii (0,53 %), hypotenzii (0,23 %) a akútnej dekompenzácii (4,97 %), ale neboli častejšie ako v skupine placeba (0 %, 0,3 % a 6,74 %). Počet fatálnych a invalidizujúcich cievnych mozgových príhod počas celého trvania skúšania bol 20 v skupine bizoprololu a 15 v skupine placeba.
Skúšanie CIBIS III sledovalo 1 010 pacientov vo veku ≥ 65 rokov s miernym alebo stredne závažným chronickým zlyhávaním srdca (SZ; NYHA trieda II alebo III) a ejekčnou frakciou ľavej komory ≤ 35 %, ktorí predtým neboli liečení inhibítorom ACE, betablokátorom alebo blokátorom receptorov angiotenzínu. Pacienti boli liečení kombináciou bizoprolol a enalapril počas 6 až 24 mesiacov po začiatočnej 6-mesačnej liečbe buď bizoprololom, alebo enalaprilom.
Keď sa bizoprolol použil ako začiatočná 6-mesačná liečba, bol sklon k vyššej frekvencii zhoršenia chronického zlyhávania srdca. Neboli dokázané horšie výsledky liečby bizoprololom ako prvým liekom verzus enalaprilom ako prvým liekom v analýze podľa protokolu, hoci obe stratégie začatia liečby zlyhávania srdca preukázali podobné percento primárneho kombinovaného cieľového ukazovateľa úmrtia a hospitalizácie na konci štúdie (32,4 % v skupine s bizoprololom ako prvým liekom vs. 33,1 % v skupine s enalaprilom ako prvým liekom, populácia „per protokol“). Štúdia preukázala, že bizoprolol sa môže použiť aj u starších ľudí s miernym alebo stredne závažným chronickým zlyhávaním srdca.
Perindopril
Hypertenzia
Perindopril je účinný pri všetkých stupňoch hypertenzie: miernej, stredne závažnej, závažnej; pozoruje sa zníženie systolického a diastolického krvného tlaku v polohe ležmo aj v stoji.
Perindopril znižuje periférnu cievnu rezistenciu, čo vedie k zníženiu krvného tlaku. Dôsledkom toho sa zvyšuje periférny prietok krvi bez ovplyvnenia srdcovej frekvencie.
Spravidla sa zvyšuje prietok krvi obličkami, kým rýchlosť glomerulárnej filtrácie (GFR) je zvyčajne nezmenená.
Antihypertenzný účinok je maximálny medzi 4. a 6. hodinou po jednej dávke a pretrváva najmenej 24 hodín: účinok v čase minimálnej koncentrácie liečiva predstavuje približne 87 – 100 % účinku v čase maximálnej účinnosti.
Pokles krvného tlaku nastupuje rýchlo. U pacientov odpovedajúcich na liečbu sa normalizácia dosahuje v priebehu jedného mesiaca a pretrváva bez výskytu tachyfylaxie.
Ukončenie liečby nevedie k rebound efektu.
Perindopril redukuje hypertrofiu ľavej komory.
U ľudí boli potvrdené vazodilatačné vlastnosti perindoprilu. Zlepšuje elasticitu veľkých artérií a znižuje
pomer media : lumen malých artérií.
Prídavná liečba tiazidovým diuretikom vedie k aditívnemu typu synergie. Kombinácia inhibítora ACE a tiazidu tiež znižuje riziko hypokaliémie navodenej diuretickou liečbou.
Pacienti so stabilnou ischemickou chorobou srdca
Štúdia EUROPA bola multicentrické medzinárodné randomizované dvojito zaslepené placebom kontrolované klinické skúšanie trvajúce 4 roky.
Dvanásťtisícdvestoosemnásť (12 218) pacientov vo veku nad 18 rokov bolo randomizovaných na 8 mg terc-butylamóniovej soli perindoprilu (zodpovedá 10 mg perindopril-arginínu) (n = 6 110) alebo placebo (n = 6 108).
Populácia v skúšaní mala potvrdenú ischemickú chorobu srdca bez klinických prejavov zlyhávania srdca. Celkovo 90 % pacientov prekonalo v minulosti infarkt myokardu a/alebo boli po koronárnej revaskularizácii. Väčšine pacientov bol skúšaný liek pridaný ku konvenčnej liečbe zahŕňajúcej antiagregačné lieky, hypolipidemiká a betablokátory.
Hlavné kritérium účinnosti bol cieľ zložený z kardiovaskulárnej mortality, nefatálneho infarktu myokardu
a/alebo zastavenia srdca s úspešnou resuscitáciou. Liečba 8 mg terc-butylamóniovej soli perindoprilu
(zodpovedá 10 mg perindopril-arginínu) raz denne viedla k významnému absolútnemu zníženiu primárneho cieľa o 1,9 % (zníženie relatívneho rizika o 20 %, 95 % IS [9,4; 28,6] – p < 0,001).
U pacientov s infarktom myokardu a/alebo revaskularizáciou v anamnéze bolo v porovnaní
s placebom pozorované absolútne zníženie primárneho cieľa o 2,2 % zodpovedajúce poklesu
relatívneho rizika (RRR) o 22,4 % (95 % IS [12,0; 31,6] – p < 0,001).
V podskupine pacientov liečených betablokátorom zo štúdie EUROPA definovanej v post-hoc analýze preukázalo pridanie perindoprilu k betablokátoru (n = 3 789) významné absolútne zníženie o 2,2 % (zníženie relatívneho rizika o 24 %, 95 % IS [9,5; 36,4] v porovnaní s betablokátorom bez perindoprilu (n = 3 745) v cieli zloženom z kardiovaskulárnej mortality, nefatálneho infarktu myokardu a/alebo zastavenia srdca s úspešnou resuscitáciou.
Údaje z klinických skúšaní duálnej inhibície systému renín-angiotenzín-aldosterón (RAAS)
Dve rozsiahle randomizované kontrolované skúšania (ONTARGET (ONgoing Telmisartan Alone and in combination with Ramipril Global Endpoint Trial) a VA NEPHRON-D (The Veterans Affairs Nephropathy in Diabetes) skúmali použitie kombinácie inhibítora ACE a blokátora receptorov angiotenzínu II.
ONTARGET bola štúdia, ktorá sa vykonala u pacientov s kardiovaskulárnym alebo cerebrovaskulárnym ochorením v anamnéze, alebo u pacientov s diabetom mellitom 2. typu, u ktorých sa preukázalo poškodenie cieľových orgánov. VA NEPHRON-D bola štúdia u pacientov s diabetom mellitom 2. typu a diabetickou nefropatiou.
Tieto štúdie neukázali významný priaznivý účinok na renálne a/alebo kardiovaskulárne ukazovatele a mortalitu, zatiaľ čo v porovnaní s monoterapiou sa pozorovalo zvýšené riziko hyperkaliémie, akútneho poškodenia obličiek a/alebo hypotenzie. Vzhľadom na podobné farmakodynamické vlastnosti sú tieto výsledky relevantné aj pre ostatné inhibítory ACE a blokátory receptorov angiotenzínu II.
Inhibítory ACE a blokátory receptorov angiotenzínu II sa preto nemajú používať súbežne u pacientov
s diabetickou nefropatiou.
ALTITUDE (Aliskiren Trial in Type 2 Diabetes Using Cardiovascular and Renal Disease Endpoints) bola štúdia navrhnutá na otestovanie prínosu pridania aliskirenu k štandardnej liečbe inhibítorom ACE alebo blokátorom receptorov angiotenzínu II u pacientov s diabetom mellitom 2. typu a chronickým ochorením obličiek, kardiovaskulárnym ochorením alebo oboma ochoreniami. Štúdia bola predčasne ukončená pre zvýšené riziko nežiaducich udalostí. V skupine aliskirenu bolo numericky viac úmrtí v dôsledku kardiovaskulárnej príčiny a cievnych mozgových príhod ako v skupine s placebo a v skupine aliskirénu boli častejšie hlásené sledované nežiaduce udalosti a závažné nežiaduce udalosti (hyperkaliémia, hypotenzia a renálna dysfunkcia) ako v skupine placeba.
Pediatrická populácia
K dispozícii nie sú žiadne údaje o použití Bi-Prenessy u detí.
Európska agentúra pre lieky udelila výnimku z povinnosti predložiť výsledky štúdií s Bi-Prenessou vo všetkých podskupinách pediatrickej populácie pre liečbu hypertenzie, ischemickej choroby srdca,
stabilného a chronického zlyhávania srdca (informácie o použití v pediatrickej populácii, pozri časť
4.2
).
⚠️ Upozornenia
Všetky upozornenia a opatrenia pri používaní súvisiace s jednotlivými zložkami sú aplikovateľné
na Bi-Prenessu.
Hypotenzia
Inhibítory ACE môžu spôsobiť pokles krvného tlaku. Symptomatická hypotenzia je zriedkavá u pacientov s hypertenziou bez komplikácií a väčšia pravdepodobnosť jej výskytu je u pacientov s hypovolémiou spôsobenou napr. liečbou diuretikami, obmedzením príjmu soli v strave, dialýzou, hnačkou alebo vracaním, alebo u tých, ktorí majú závažnú renín-dependentnú hypertenziu (pozri časti
4.5
a
4.8
).
U pacientov so symptomatickým zlyhávaním srdca, so sprievodnou renálnou insuficienciou alebo bez nej, bola pozorovaná symptomatická hypotenzia. Najväčšia pravdepodobnosť výskytu je u pacientov
so závažnejšími stupňami zlyhávania srdca, teda pacientov liečených vysokými dávkami slučkových diuretík, pacientov s hyponatriémiou alebo poruchou funkcie obličiek. U pacientov so zvýšeným rizikom symptomatickej hypotenzie sa má začatie liečby a úprava dávky starostlivo monitorovať. Podobné opatrenia platia pre pacientov s ischemickou chorobou srdca alebo cerebrovaskulárnym ochorením,
u ktorých by výrazný pokles krvného tlaku mohol viesť k infarktu myokardu alebo cievnej mozgovej príhode.
Ak nastane hypotenzia, pacient sa má uložiť do polohy ležmo, a ak je to nutné, má dostať intravenóznu infúziu roztoku chloridu sodného 9 mg/ml (0,9 %). Prechodná hypotenzná odpoveď nie je kontraindikáciou na podávanie ďalších dávok, ktoré je možné podať zvyčajne bez ťažkostí, keď sa krvný tlak zvýši po doplnení objemu.
U niektorých pacientov s kongestívnym zlyhávaním srdca, ktorí majú normálny alebo nízky krvný tlak, môže dôjsť pri liečbe perindoprilom k dodatočnému zníženiu systémového krvného tlaku. Tento účinok sa dá očakávať a zvyčajne nie je dôvodom na ukončenie liečby. Ak sa hypotenzia stane symptomatickou, môže byť potrebné zníženie dávky alebo postupné ukončenie liečby pomocou jednotlivých zložiek.
Precitlivenosť/angioedém
U pacientov liečených inhibítormi ACE, vrátane perindoprilu, boli zriedkavo hlásené prípady angioedému tváre, končatín, pier, slizníc, jazyka, hlasiviek a/alebo hrtana (pozri časť
4.8
). To sa môže vyskytnúť kedykoľvek počas liečby. V týchto prípadoch sa má Bi-Prenessa okamžite vysadiť. Liečbe betablokátorom musí pokračovať. Má sa začať primerané sledovanie, ktoré má prebiehať až do úplného vymiznutia príznakov. V prípadoch, kedy sa opuch obmedzil na oblasť tváre a pier, sa stav zvyčajne upravil bez liečby, hoci antihistaminiká boli pri zmierňovaní príznakov užitočné.
Angioedém spojený s edémom hrtana môže byť fatálny. V prípadoch, kedy je postihnutý jazyk, hlasivky alebo hrtan, čo môže pravdepodobne spôsobiť obštrukciu dýchacích ciest, sa má okamžite poskytnúť urgentná liečba. Tá môže zahŕňať podanie adrenalínu a/alebo zabezpečenie priechodnosti dýchacích ciest. Pacient má byť pod starostlivým lekárskym dohľadom do úplného a trvalého vymiznutia príznakov.
U pacientov s anamnézou angioedému nesúvisiaceho s liečbou inhibítormi ACE, môže byť riziko angioedému počas užívania inhibítora ACE zvýšené (pozri časť
4.3
).
U pacientov liečených inhibítormi ACE bol zriedkavo hlásený intestinálny angioedém. Títo pacienti mali bolesť brucha (s nauzeou alebo bez nej alebo s vracaním); v niektorých prípadoch bez predchádzajúceho angioedému tváre, pričom hladiny C-1 esterázy boli v norme. Angioedém bol diagnostikovaný prostredníctvom vyšetrení zahŕňajúcich CT brucha alebo ultrazvuk, alebo pri chirurgickom zákroku a príznaky ustúpili po ukončení podávania inhibítorov ACE. Intestinálny angioedém má byť zaradený do diferenciálnej diagnostiky u pacientov užívajúcich inhibítory ACE s bolesťou brucha.
Kombinácia perindoprilu so sakubitrilom/valsartanom je kontraindikovaná z dôvodu zvýšeného rizika angioedému (pozri časť
4.3
). Sakubitril/valsartan nesmie byť podaný skôr ako 36 hodín po užití poslednej dávky perindoprilu. Ak je liečba sakubitrilom/valsartanom ukončená, liečba perindoprilom nesmie začať skôr ako 36 hodín po poslednej dávke sakubitrilu/valsartanu (pozri časti
4.3
a
4.5
).
Súbežné používanie inhibítorov ACE s inhibítormi NEP (napr. racekadotril), inhibítormi mTOR (napr. sirolimus, everolimus, temsirolimus) a gliptínmi (napr. linagliptín, saxagliptín, sitagliptín, vildagliptín) môže viesť k zvýšenému riziku angioedému (napr. opuch dýchacích ciest alebo jazyka, s poruchou dýchania alebo bez nej) (pozri časť
4.5
). Pri začatí liečby racekadotrilom, inhibítormi mTOR (napr. sirolimus, everolimus, temsirolimus) a gliptínmi (napr. linagliptín, saxagliptín, sitagliptín, vildagliptín) je potrebná opatrnosť u pacientov, ktorí už užívajú inhibítor ACE.
Porucha funkcie pečene
Inhibítory ACE boli zriedkavo spojené so syndrómom, ktorý začína cholestatickou žltačkou
a progreduje do fulminantnej hepatálnej nekrózy a (niekedy) úmrtia. Mechanizmus tohto syndrómu nie je známy. Pacienti užívajúci inhibítory ACE, u ktorých sa rozvinie žltačka alebo výrazné zvýšenie hepatálnych enzýmov, majú ukončiť užívanie inhibítora ACE a majú zostať pod náležitým lekárskym dohľadom (pozri časť
4.8
).
Rasa
Inhibítory ACE spôsobujú vyššie percento angioedému u pacientov čiernej rasy ako u pacientov iných rás. Podobne ako iné inhibítory ACE, môže byť perindopril menej účinný v znižovaní krvného tlaku
u pacientov čiernej rasy v porovnaní s inými rasami, možno z dôvodu vyššej prevalencie stavov s nízkou hladinou renínu v hypertenznej černošskej populácii.
Kašeľ
Pri užívaní inhibítorov ACE bol hlásený kašeľ. Tento kašeľ je typicky neproduktívny, pretrvávajúci
a ustupuje po ukončení liečby. Kašeľ vyvolaný inhibítorom ACE sa má zvážiť ako súčasť diferenciálnej diagnostiky kašľa.
Hyperkaliémia
Zvýšenie hladín draslíka v sére bolo pozorované u niektorých pacientov liečených inhibítorom ACE, vrátane perindoprilu, inhibítory ACE môžu spôsobiť hyperkaliémiu, pretože inhibujú uvoľňovanie aldosterónu. Účinok zvyčajne nie je významný u pacientov s normálnou funkciou obličiek. Medzi rizikové faktory rozvoja hyperkaliémie patria renálna insuficiencia, zhoršenie funkcie obličiek, vek
(> 70 rokov), diabetes mellitus, pridružené udalosti, najmä dehydratácia, akútna dekompenzácia srdca, metabolická acidóza a súbežné užívanie draslík šetriacich diuretík (napr. spironolaktón, eplerenón, triamterén alebo amilorid), doplnkov draslíka alebo náhrad soli s obsahom draslíka; alebo pacienti užívajúci iné lieky spojené so zvýšením hladín draslíka v sére (napr. heparín, kotrimoxazol, známy tiež ako trimetoprim/sulfametoxazol) a najmä antagonisty aldosterónu alebo blokátory receptorov angiotenzínu. Užívanie doplnkov draslíka, draslík šetriacich diuretík alebo náhrad soli s obsahom draslíka môže, najmä u pacientov s poruchou funkcie obličiek, viesť k významnému nárastu draslíka
v sére. Hyperkaliémia môže spôsobiť závažné, niekedy fatálne arytmie. Draslík šetriace diuretiká
a blokátory receptorov angiotenzínu sa majú používať opatrne u pacientov užívajúcich inhibítory ACE a majú sa monitorovať sérové hladiny draslíka a funkcia obličiek. Ak sa súbežné použitie vyššie uvedených liečiv považuje za potrebné, majú sa užívať s opatrnosťou a za častého sledovania draslíka v sére (pozri časť
4.5
).
Kombinácia s lítiom
Kombinácia lítia a perindoprilu sa všeobecne neodporúča (pozri časť
4.5
).
Kombinácia s draslík šetriacimi liekmi, doplnkami draslíka alebo náhradami soli s obsahom draslíka Všeobecne sa kombinácia perindoprilu a draslík šetriacich liekov, doplnkov draslíka alebo náhrad soli s obsahom draslíka neodporúča (pozri časť
4.5
).
Duálna inhibícia systému renín-angiotenzín-aldosterón (RAAS)
Preukázalo sa, že súbežné použitie inhibítorov ACE, blokátorov receptorov angiotenzínu II alebo aliskirénu zvyšuje riziko hypotenzie, hyperkaliémie a poklesu funkcie obličiek (vrátane akútneho zlyhania obličiek). Duálna inhibícia RAAS kombinovaným použitím inhibítorov ACE, blokátorov receptorov angiotenzínu II alebo aliskirénu sa preto neodporúča (pozri časti
4.5
a
5.1
).
Ak sa liečba duálnou inhibíciou považuje za absolútne nevyhnutnú, má sa podať iba pod dohľadom odborníka a u pacienta sa má často a dôsledne kontrolovať funkcia obličiek, elektrolyty a krvný tlak.
Inhibítory ACE a blokátory receptorov angiotenzínu II sa nesmú súbežne užívať u pacientov
s diabetickou nefropatiou.
Kombinácia s blokátormi vápnika, antiarytmikami triedy I a centrálne účinkujúcimi antihypertenzívami Kombinácia bizoprololu s blokátormi vápnika typu verapamil alebo diltiazem, antiarytmikami triedy I a centrálne účinkujúcimi antihypertenzívami sa všeobecne neodporúča (pozri časť
4.5
).
Ukončenie liečby
Treba sa vyhnúť náhlemu ukončeniu liečby betablokátorom, najmä u pacientov s ischemickou chorobou srdca, pretože to môže viesť k prechodnému zhoršeniu stavu srdca. Dávkovanie sa má znižovať postupne za použitia jednotlivých zložiek, ideálne počas obdobia dvoch týždňov, počas ktorého sa má v prípade potreby zároveň začať substitučná liečba.
Bradykardia
Ak počas liečby pokojová srdcová frekvencia klesá pod 50 – 55 úderov za minútu a pacient má príznaky spojené s bradykardiou, má sa dávka Bi-Prenessy titrovať nadol za použitia jednotlivých zložiek s vhodnou dávkou bizoprololu.
AV blok prvého stupňa
Vzhľadom na negatívne dromotropný účinok sa majú betablokátory podávať opatrne pacientom s AV blokom prvého stupňa.
Stenóza aortálnej a mitrálnej chlopne/hypertrofická kardiomyopatia
Rovnako ako iné inhibítory ACE sa má perindopril podávať s opatrnosťou pacientom so stenózou mitrálnej chlopne a obštrukciou v oblasti výtokovej časti ľavej komory, ako je aortálna stenóza alebo hypertrofická kardiomyopatia.
Prinzmetalova angína
Boli pozorované prípady koronárneho vazospazmu. Napriek vysokej beta-1 selektivite, nie je možné úplne vylúčiť záchvaty angíny v prípadoch, keď sa bizoprolol podáva pacientom s Prinzmetalovou angínou.
Porucha funkcie obličiek
V prípade poruchy funkcie obličiek sa má denná dávka Bi-Prenessy upraviť podľa klírensu kreatinínu (pozri časť
4.2
). U týchto pacientov je rutinné monitorovanie draslíka a kreatinínu súčasťou bežnej lekárskej praxe (pozri časť
4.8
).
U pacientov so symptomatickým zlyhávaním srdca môže viesť hypotenzia navodená po začatí liečby inhibítorom ACE k ďalšej poruche funkcie obličiek. V tejto situácii bolo hlásené akútne, zvyčajne reverzibilné renálne zlyhanie.
U niektorých pacientov s bilaterálnou stenózou renálnej artérie alebo stenózou artérie solitérnej obličky, ktorí boli liečení inhibítormi ACE, boli pozorované zvýšenia urey v krvi a kreatinínu v sére, ktoré boli zvyčajne reverzibilné po ukončení liečby. To je pravdepodobné najmä u pacientov
s renálnou insuficienciou. Ak je prítomná aj renovaskulárna hypertenzia, je zvýšené riziko závažnej hypotenzie a renálnej insuficiencie. U týchto pacientov sa má liečba začať pod starostlivým lekárskym dohľadom nízkymi dávkami a opatrne titrovať dávky. Keďže liečba diuretikami môže prispievať k vyššie uvedenému, má sa liečba nimi ukončiť a funkcia obličiek sa má sledovať počas prvých týždňov liečby.
U niektorých pacientov s hypertenziou bez zjavného existujúceho renovaskulárneho ochorenia došlo k zvýšeniu urey v krvi a kreatinínu v sére, ktoré bolo zvyčajne mierne a prechodné, obzvlášť ak sa perindopril podával súbežne s diuretikom. To je pravdepodobnejšie u pacientov s existujúcou
poruchou funkcie obličiek. Môže byť potrebné znížiť dávku a/alebo vysadiť diuretikum a/alebo
perindopril.
Renovaskulárna hypertenzia
Existuje zvýšené riziko hypotenzie alebo renálnej insuficiencie u pacientov s bilaterálnou stenózou renálnej artérie alebo stenózou artérie jednej funkčnej obličky, liečených inhibítorom ACE (pozri časť
4.3
). Liečba diuretikami môže byť prispievajúcim faktorom. Pokles renálnej funkcie sa môže objaviť už pri minimálnych zmenách sérového kreatinínu, dokonca aj u pacientov s unilaterálnou stenózou renálnej artérie.
Transplantácia obličky:
Nie sú skúsenosti s podávaním perindopril-arginínu pacientom po nedávnej transplantácii obličky.
Hemodialyzovaní pacienti
U pacientov dialyzovaných pomocou vysokopriepustných membrán a súbežne liečených inhibítorom ACE boli hlásené anafylaktoidné reakcie. U týchto pacientov sa má zvážiť použitie iného typu dialyzačnej membrány alebo inej skupiny antihypertenzív.
Anafylaktoidné reakcie počas aferézy lipoproteínov s nízkou hustotou (LDL)
Zriedkavo sa u pacientov užívajúcich inhibítory ACE počas aferézy lipoproteínov s nízkou hustotou (LDL) síranom dextránu vyskytli život ohrozujúce anafylaktoidné reakcie. Týmto reakciám sa predišlo dočasným prerušením liečby inhibítorom ACE pred každou aferézou.
Anafylaktoidné reakcie počas desenzibilizácie
U pacientov užívajúcich inhibítory ACE počas desenzibilizačnej liečby (napr. jedom blanokrídlovcov hymenoptera venom) boli zaznamenané anafylaktoidné reakcie. U týchto pacientov sa predišlo týmto reakciám dočasným prerušením liečby inhibítorom ACE, ale pri náhodnej opätovnej expozícii sa tieto reakcie objavili znova.
Tak ako iné betablokátory, bizoprolol môže zvýšiť citlivosť na alergény, ako aj závažnosť anafylaktických reakcií. Liečba adrenalínom nie vždy preukázala očakávaný liečebný účinok.
Neutropénia/agranulocytóza/trombocytopénia/anémia
U pacientov užívajúcich inhibítory ACE boli hlásené neutropénia/agranulocytóza, trombocytopénia a anémia. U pacientov s normálnou funkciou obličiek a bez ďalších komplikujúcich faktorov sa neutropénia vyskytuje zriedkavo. Perindopril sa má používať s najvyššou opatrnosťou u pacientov s kolagénovým vaskulárnym ochorením, imunosupresívnou liečbou, liečbou alopurinolom alebo
prokaínamidom, alebo pri kombinácii týchto komplikujúcich faktorov, najmä ak má pacient existujúcu poruchu funkcie obličiek. U niektorých týchto pacientov sa vyvinuli závažné infekcie, ktoré v niekoľkých prípadoch neodpovedali na intenzívnu antibiotickú liečbu. Ak sa perindopril používa u týchto pacientov, odporúča sa pravidelne monitorovať počet leukocytov a pacient má byť poučený, aby oznámil akýkoľvek prejav infekcie (napr. bolesť v krku, horúčka).
Bronchospazmus (bronchiálna astma, obštrukčná choroba dýchacích ciest)
Pri bronchiálnej astme alebo pri iných chronických obštrukčných ochoreniach pľúc, ktoré môžu mať podobné príznaky, sa má podávať súbežne bronchodilatačná liečba. U pacientov s astmou sa môže pri užívaní betablokátorov príležitostne objaviť zvýšenie odporu dýchacích ciest, preto bude možno potrebné zvýšiť dávku beta-2 sympatomimetík.
Diabetickí pacienti
Pri užívaní Bi-Prenessy sa pacientom s diabetom mellitus a veľkými výkyvmi hodnôt glykémie odporúča opatrnosť.
Betablokátory môžu maskovať príznaky hypoglykémie.
Prísny pôst
U pacientov s prísnym pôstom sa odporúča opatrnosť.
Okluzívne ochorenie periférnych ciev
Pri betablokátoroch sa môže objaviť zhoršenie príznakov, najmä na začiatku liečby.
Anestézia
U pacientov podstupujúcich celkovú anestéziu betablokáda znižuje výskyt arytmií a ischémie myokardu počas indukcie a intubácie a v pooperačnom období. Bežne sa odporúča perioperačné udržiavanie betablokády. Anestéziológ musí byť oboznámený o liečbe beta-blokátorom z dôvodu potenciálnych interakcií s inými liekmi vedúcimi k bradykardii, oslabeniu reflexnej tachykardie
a poklesu schopnosti reflexne kompenzovať stratu krvi. Ak je potrebné liečbu betablokátorom pred operáciou vysadiť, má sa to vykonať postupne a ukončiť približne 48 hodín pred anestéziou.
U pacientov podstupujúcich väčší chirurgický zákrok alebo počas anestézie liečivami, ktoré vyvolávajú hypotenziu, môže perindopril blokovať sekundárnu tvorbu angiotenzínu II po kompenzačnom uvoľnení renínu. Liečba sa má vysadiť jeden deň pred chirurgickým zákrokom. Ak sa vyskytne hypotenzia, ktorá je považovaná za dôsledok tohto mechanizmu, je možné ju korigovať zvýšením cirkulujúceho objemu.
Psoriáza
Pacientom so psoriázou alebo anamnézou psoriázy sa majú betablokátory podávať len po starostlivom zvážení prínosov oproti rizikám.
Feochromocytóm
U pacientov so známym alebo suspektným feochromocytómom, sa má bizoprolol podávať vždy
v kombinácii s alfablokátorom.
Tyreotoxikóza
Pri liečbe bizoprololom môžu byť maskované príznaky tyreotoxikózy.
Primárny aldosteronizmus
Pacienti s primárnym hyperaldosteronizmom vo všeobecnosti nebudú odpovedať na antihypertenzívnu liečbu pôsobiacu prostredníctvom inhibície systému renín-angiotenzín. Preto sa užívanie tohto lieku neodporúča.
Gravidita
Ak nie je pokračovanie v liečbe inhibítorom ACE považované za nevyhnutné, pacientky plánujúce graviditu majú prejsť na alternatívnu antihypertenznú liečbu, ktorá má stanovený bezpečnostný profil pre použitie v gravidite. Ak sa gravidita potvrdí, liečba inhibítorom ACE sa má okamžite prerušiť a ak je to vhodné, má sa začať alternatívna liečba (pozri časti
4.3
a
4.6
).
Zlyhávanie srdca
U pacientov s nasledujúcimi ochoreniami a stavmi nie sú žiadne terapeutické skúsenosti s liečbou zlyhávania srdca bizoprololom:
inzulín-dependentný diabetes mellitus (typ I),
závažná porucha funkcie obličiek,
závažná porucha funkcie pečene,
reštrikčná kardiomyopatia,
kongenitálne ochorenie srdca,
hemodynamicky významné organické ochorenie chlopní,
infarkt myokardu v priebehu posledných 3 mesiacov.
Sodík
Tento liek obsahuje menej ako 1 mmol sodíka (23 mg) v jedenej tablete, t.j. v podstate zanedbateľné množstvo sodíka.
Laktóza
Pacienti so zriedkavými dedičnými problémami galaktózovej intolerancie, celkovým deficitom laktázy alebo glukózo-galaktózovou malabsorpciou nesmú užívať tento liek.
