Byooviz 10 mg/ml Injekčný roztok

Farmakoterapeutická skupina: oftalmologiká, látky s antineovaskularizačným účinkom, ATC kód: S01LA04 Byooviz je podobný biologický liek.‍​‍‍‍​‍‍‍‍‍‍‍‍​‍ Podrobné informácie sú dostupné na internetovej stránke Európskej agentúry pre lieky http://www.ema.europa.eu. Mechanizmus účinku Ranibizumab je fragment humanizovanej rekombinantnej monoklonálnej protilátky, ktorého cieľom je ľudský vaskulárny endoteliálny rastový faktor A (VEGF-A). Viaže sa s vysokou afinitou na izoformy VEGF-A (napr. VEGF 110 , VEGF 121 a VEGF 165 ), a tým zabraňuje vzniku väzby VEGF-A na jeho receptory VEGFR-1 a VEGFR-2. Naviazanie VEGF-A na jeho receptory má za následok proliferáciu endotelových buniek a neovaskularizáciu, ako aj únik tekutín z ciev, čo všetko sa považuje za faktory prispievajúce k progresii neovaskulárnej formy vekom podmienenej degenerácie makuly, patologickej myopie a CNV alebo poškodeniu zraku spôsobeného buď diabetickým edémom makuly, alebo edémom makuly po RVO u dospelých. Klinická účinnosť a bezpečnosť Liečba vlhkej VPDM Pri vlhkej VPDM sa klinická bezpečnosť a účinnosť ranibizumabu hodnotila v troch randomizovaných, dvojito maskovaných, simulovane alebo aktívne kontrolovaných klinických skúšaniach trvajúcich 24 mesiacov u pacientov s neovaskulárnou VPDM. Do týchto klinických skúšaní bolo zaradených celkovo 1 323 pacientov (879 v aktívnej a 444 v kontrolnej skupine). V klinickom skúšaní FVF2598g (MARINA) 716 pacientov s minimálne klasickou alebo okultnou léziou bez klasických lézií bolo randomizovaných v pomere 1:1:1, aby dostávali každý mesiac injekcie ranibizumabu 0,3 mg, ranibizumabu 0,5 mg, alebo simulované injekcie. V klinickom skúšaní FVF2587g (ANCHOR) 423 pacientov s prevažne klasickými CNV léziami bolo randomizovaných v pomere 1:1:1, aby dostávali každý mesiac ranibizumab 0,3 mg, každý mesiac ranibizumab 0,5 mg, alebo PDT verteporfínom (pri zaradení do skúšania a potom každé 3 mesiace, ak fluoresceínová angiografia ukázala pretrvávanie alebo recidívu úniku tekutín z ciev). Kľúčové merané parametre sú zhrnuté v Tabuľke 1 a na Obrázku 1. Tabuľka 1 Výsledky po 12 mesiacoch a 24 mesiacoch v klinickom skúšaní FVF2598g (MARINA) a FVF2587g (ANCHOR) FVF2598g (MARINA) FVF2587g (ANCHOR) Meraný parameter Mesiac Simulovanépodanie (n=238) Ranibizumab 0,5 mg(n=240) PDTverteporfínom (n=143) Ranibizumab 0,5 mg(n=140) Strata <15 písmen zrakovej ostrosti (%) a (zachovanie vízu, primárnyukazovateľ) 12. mesiac 62 % 95 % 64 % 96 % 24. mesiac 53 % 90 % 66 % 90 % Zisk ≥15 písmen zrakovej ostrosti (%) a 12. mesiac 5 % 34 % 6 % 40 % 24. mesiac 4 % 33 % 6 % 41 % Priemerná zmena zrakovej ostrosti(písmená) (SD) a 12. mesiac -10,5 (16,6) +7,2 (14,4) -9,5 (16,4) +11,3 (14,6) 24. mesiac -14,9 (18,7) +6,6 (16,5) -9,8 (17,6) +10,7 (16,5) a p<0,01 Obrázok 1 Priemerná zmena zrakovej ostrosti od východiskovej hodnoty do 24. mesiaca v klinickom skúšaní FVF2598g (MARINA) a v klinickom skúšaní FVF2587g (ANCHOR) MARINA ANCHOR Ranibizumab 0,5 mg (n=240) Ranibizumab 0,5 mg (n=140) Simulované podanie (n=238) PDT verteporfínom (n=143) Výsledky oboch klinických skúšaní ukázali, že pokračujúca liečba ranibizumabom môže predstavovať prínos aj pre pacientov, ktorí stratili ≥15 písmen najlepšie korigovanej zrakovej ostrosti (BCVA) v prvom roku liečby. V skúšaniach MARINA aj ANCHOR sa pozoroval štatisticky významný prínos pre funkcie súvisiace so zrakom udávaný pacientmi pri liečbe ranibizumabom v porovnaní s kontrolnou skupinou, čo sa stanovilo prostredníctvom NEI VFQ-25. V klinickom skúšaní FVF3192g (PIER) 184 pacientov so všetkými formami neovaskulárnej VPDM bolo randomizovaných v pomere 1:1:1, aby dostávali ranibizumab 0,3 mg, ranibizumab 0,5 mg, alebo simulované injekcie raz za mesiac v 3 po sebe idúcich dávkach, po ktorých nasledovalo podávanie dávky každé 3 mesiace. Od 14. mesiaca klinického skúšania sa u pacientov so simulovaným podaním povolilo podávanie ranibizumabu a od 19. mesiaca boli možné častejšie podania. Pacienti liečení ranibizumabom v PIER dostali priemerne 10 kompletných liečebných cyklov. Po počiatočnom zvýšení zrakovej ostrosti (po podávaní raz za mesiac) sa zraková ostrosť pacientov v priemere zhoršovala pri podávaní raz za štvrťrok a vrátila sa na východiskovú hodnotu v 12. mesiaci, pričom tento účinok sa zachoval u väčšiny pacientov liečených ranibizumabom (82 %) do 24. mesiaca. Obmedzené údaje u osôb, ktorým sa podávala simulovaná liečba a ktoré neskôr dostávali ranibizumab, naznačili, že včasný začiatok liečby sa môže spájať s lepším zachovaním zrakovej ostrosti. Údaje z dvoch štúdií (MONT BLANC, BPD952A2308 a DENALI, BPD952A2309), ktoré sa vykonali po registrácii lieku, potvrdili účinnosť ranibizumabu, ale nepreukázali prídavný účinok pri kombinovanom podaní verteporfínu (Visudyne PDT) a ranibizumabu oproti monoterapii ranibizumabom. Liečba poškodenia zraku v dôsledku sekundárnej CNV pri PM Klinická bezpečnosť a účinnosť ranibizumabu u pacientov s poškodením zraku v dôsledku CNV pri PM sa stanovili na základe údajov z 12 mesiacov dvojito maskovaného, kontrolovaného pivotného klinického skúšania F2301 (RADIANCE). V tomto skúšaní bolo 277 pacientov randomizovaných v pomere 2:2:1 do nasledujúcich skupín: Skupina I (ranibizumab 0,5 mg, režim dávkovania určovaný kritériami „stability“, definovanými ako žiadna zmena BCVA v porovnaní s dvomi predchádzajúcimi mesačnými hodnoteniami). Skupina II (ranibizumab 0,5 mg, režim dávkovania určovaný kritériami „aktivity choroby“, definovanými ako zhoršenie zraku, ktoré možno pripísať intra- alebo subretinálnej tekutine alebo aktívnemu presakovaniu v dôsledku CNV lézie, stanovené prostredníctvom optickej koherentnej tomografie a/alebo fluorescenčnej angiografie). Skupina III (vPDT – pacienti mali od 3. mesiaca povolené dostať liečbu ranibizumabom). V skupine II, ktorá zodpovedá odporúčanému dávkovaniu (pozri časť 4.2 ), 50,9 % pacientov potrebovalo 1 alebo 2 injekcie, 34,5 % potrebovalo 3 až 5 injekcií a 14,7 % potrebovalo 6 až 12 injekcií počas 12 mesiacov trvania skúšania. V skupine II nepotrebovalo injekcie 62,9 % pacientov v druhom 6-mesačnom období skúšania. Najdôležitejšie výsledky RADIANCE sú zhrnuté v Tabuľke 2 a na Obrázku 2. Tabuľka 2 Výsledky po 3. a 12. mesiaci (RADIANCE) Skupina I ranibizumab 0,5 mg„stabilita zraku“ (n=105) Skupina II ranibizumab0,5 mg„aktivita choroby“ (n=116) Skupina III vPDT b (n=55) 3. mesiac Priemerná zmena BCVA od 1. do 3. mesiaca v porovnaní s východiskovouhodnotou a (písmená) +10.5 +10.6 +2.2 Podiel pacientov, ktorí získali: ≥ 15 písmen, alebo dosiahli ≥ 84 písmen 38.1% 43.1% 14.5% 12. mesiac Počet injekcií do 12. mesiaca: Priemer 4.6 3.5 N/A Medián 4.0 2.5 N/A Priemerná zmena BCVA od 1. do +12.8 +12.5 N/A 12. mesiaca v porovnaní s východiskovou hodnotou (písmená) Podiel pacientov, ktorí získali:≥ 15 písmen, alebo dosiahli ≥ 84 písmen BCVA 53.3% 51.7% N/A a p< 0,00001 v porovnaní s kontrolou vPDT b Porovnávacia kontrola do 3. mesiaca. Pacienti randomizovaní do skupiny vPDT mali od 3. mesiaca povolené dostať liečbu ranibizumabom (v skupine III dostalo ranibizumab od 3. mesiaca 38 pacientov) Obrázok 2 Priemerná zmena od východiskovej hodnoty BCVA do 12. mesiaca (RADIANCE) Zlepšenie zraku sprevádzal pokles hrúbky stredu sietnice. Prínos liečby hlásený pacientmi sa pozoroval vo väčšej miere v skupinách ranibizumabu v porovnaní s vPDT (hodnota p< 0,05) z hľadiska zlepšenia kombinovaného skóre a niekoľkých podškál NEI VFQ-25 (celkové videnie, aktivity vyžadujúce videnie do blízka, duševné zdravie a odkázanosť na iných). Liečba poškodenia zraku v dôsledku CNV (inej ako sekundárnej pri PM a vlhkej VPDM) Klinická bezpečnosť a účinnosť ranibizumabu u pacientov s poškodením zraku v dôsledku CNV sa stanovili na základe údajov z 12 mesiacov dvojito maskovaného, simulovaným podaním kontrolovaného pivotného klinického skúšania G2301 (MINERVA). V tomto skúšaní bolo 178 dospelých pacientov randomizovaných v pomere 2:1 na podávanie: ranibizumab 0,5 mg na začiatku skúšania, po ktorom nasledoval individuálne prispôsobený režim dávkovania určovaný aktivitou choroby, stanovenej prostredníctvom zrakovej ostrosti a/alebo anatomických parametrov (napr. zhoršenie zrakovej ostrosti, intra/subretinálna tekutina, krvácanie alebo presakovanie); simulované podanie injekcie na začiatku skúšania, po ktorom nasledoval individuálne prispôsobený režim liečby určovaný aktivitou choroby. Po 2 mesiacoch všetci pacienti dostávali otvorenú liečbu ranibizumabom podľa potreby. Najdôležitejšie výsledky MINERVA sú zhrnuté v Tabuľke 3 a na Obrázku 3. Pozorovalo sa zlepšenie zraku, ktoré sprevádzal pokles hrúbky centrálnej časti sietnice počas obdobia 12 mesiacov. Priemerný počet injekcií podaných počas 12 mesiacov bol 5,8 v skupine ranibizumabu a 5,4 u tých pacientov v skupine simulovaného podania, ktorí spĺňali podmienky pre podávanie ranibizumabu od 2. mesiaca. V skupine simulovaného podania nedostalo 7 z 59 pacientov v období 12 mesiacov liečbu ranibizumabom do skúšaného oka. Tabuľka 3 Výsledky po 2. mesiaci (MINERVA) Ranibizumab 0,5 mg (n=119) Simulované podanie (n=59) Priemerná zmena BCVA po 2. mesiaci v porovnaní s východiskovou hodnotou a 9,5 písmen -0,4 písmena Pacienti, ktorí po 2. mesiaci získali ≥ 15 písmen alebodosiahli 84 písmen v porovnaní s východiskovou hodnotou 31,4 % 12,3 % Pacienti, ktorí po 2. mesiaci nestratili > 15 písmen v porovnaní s východiskovou hodnotou 99,2 % 94,7 % Pokles CSFT b po 2. mesiaci v porovnaní s východiskovou hodnotou a 77 µm -9,8 µm a Jednostranné p< 0,001 pre porovnanie s kontrolným simulovaným podaním b CSFT – hrúbka centrálnej časti sietnice Obrázok 3 Priemerná zmena od východiskovej hodnoty BCVA do 12. mesiaca (MINERVA) Pri porovnaní ranibizumabu a kontrolného simulovaného podania po 2. mesiaci sa pozoroval zhodný účinok liečby celkove, ako aj naprieč podskupinami podľa východiskovej etiológie. Celkovo a podľa východiskovej etiológie Účinok liečby oprotisimulovanému podaniu[písmená] Počet pacientov [n] (liečba + simulovanépodanie) Celkovo 9,9 178 Angioidné pruhy 14,6 27 Pozápalová retinochoroidopatia 6,5 28 Centrálna serózna chorioretinopatia 5,0 23 Idiopatická chorioretinopatia 11,4 63 Rôzne etiológie a 10,6 37 Tabuľka 4 Účinok liečby celkovo a naprieč podskupinami podľa východiskovej etiológie a zahŕňa rôzne etiológie s nízkou frekvenciou výskytu, ktoré nie sú obsiahnuté v iných podskupinách V pivotnom klinickom skúšaní G2301 (MINERVA) dostalo na začiatku skúšania päť dospievajúcich pacientov vo veku 12 až 17 rokov s poškodením zraku v dôsledku CNV otvorenú liečbu ranibizumabom 0,5 mg, po ktorej nasledoval individuálne prispôsobený režim liečby ako u dospelej populácie. BCVA sa zlepšovala od východiskovej hodnoty do 12. mesiaca u všetkých piatich pacientov a bola v rozmedzí od 5 do 38 písmen (priemer 16,6 písmen). Zlepšenie zraku sprevádzali stabilizácia alebo pokles hrúbky centrálnej časti sietnice počas obdobia 12 mesiacov. Priemerný počet injekcií ranibizumabu podaný počas 12 mesiacov do skúšaného oka bol 3 (rozmedzie od 2 do 5). Celkovo sa liečba ranibizumabom dobre znášala. Liečba poškodenia zraku v dôsledku DEM Bezpečnosť a účinnosť ranibizumabu sa vyhodnotili v troch randomizovaných, kontrolovaných štúdiách trvajúcich najmenej 12 mesiacov. Do týchto štúdií bolo zaradených celkovo 868 pacientov (708 s aktívnou liečbou a 160 ako kontrola). V štúdii fázy II, D2201 (RESOLVE), dostávalo 151 pacientov ranibizumab (6 mg/ml, n=51, 10 mg/ml, n=51) alebo simulovanú liečbu (n=49) intravitreálnymi injekciami raz za mesiac. Priemerná zmena BCVA od 1. mesiaca do 12. mesiaca v porovnaní s východiskovou hodnotou bola +7,8 (±7,72) písmen u všetkých pacientov liečených ranibizumabom (n=102) v porovnaní s -0,1 (±9,77) písmen u pacientov pri simulovanej liečbe; priemerná zmena BCVA po 12. mesiaci oproti východiskovej hodnote bola 10,3 (±9,1) písmen v porovnaní s -1,4 (±14,2) písmenami (p<0,0001 pre rozdiel v liečbe). V klinickom skúšaní fázy III, D2301 (RESTORE), bolo randomizovaných 345 pacientov v pomere 1:1:1, aby dostávali 0,5 mg ranibizumabu ako monoterapiu a simulovanú laserovú fotokoaguláciu, kombináciu 0,5 mg ranibizumabu a laserovej fotokoagulácie, alebo simulovanú injekciu a laserovú fotokoaguláciu. 240 pacientov, ktorí predtým ukončili 12-mesačné klinické skúšanie RESTORE, bolo zaradených do otvorenej, multicentrickej extenzie skúšania trvajúcej 24 mesiacov (RESTORE Extension). Pacienti boli ličení 0,5 mg ranibizumabu pro re nata (PRN) do toho istého oka ako v základnom klinickom skúšaní (D2301, RESTORE). Kľúčové merané parametre sú zhrnuté v Tabuľke 5 (RESTORE a Extension) a na Obrázku 4 (RESTORE). Obrázok 4 Priemerná zmena zrakovej ostrosti v čase oproti východiskovej hodnote v štúdii D2301 (RESTORE) Účinok po 12 mesiacoch sa zhodoval u väčšiny podskupín. Avšak pre osoby s východiskovou hodnotou BCVA >73 písmen a edémom makuly s hrúbkou centrálnej retiny <300 µm sa liečba ranibizumabom v porovnaní laserovou fotokoaguláciou nezdala prínosom. Tabuľka 5 Výsledky po 12 mesiacoch v klinickom skúšaní D2301 (RESTORE) a po 36 mesiacoch v skúšaní D2301-E1 (RESTORE Extension) Meraný parameter po 12 mesiacoch vporovnaní s východiskovou hodnotou v skúšaní D2301 (RESTORE) Ranibizumab0,5 mg n=115 Ranibizumab0,5 mg + laser n=118 Lasern=110 Priemerná zmena BCVA od 1. do 12. mesiaca a (±SD) 6,1 (6,4) a 5,9 (7,9) a 0,8 (8,6) Priemerná zmena BCVA po 12. mesiacoch (±SD) 6,8 (8,3) a 6,4 (11,8) a 0,9 (11,4) Zisk ≥15 písmen alebo BCVA≥84 písmen po 12 mesiacoch (%) 22,6 22,9 8,2 Priemerný počet injekcií (0.-11. mesiac) 7,0 6,8 7,3(simulované podanie) Meraný parameter po 36 mesiacoch v skúšaní D2301-E1 (RESTORE Extension) v porovnaní s východiskovouhodnotou v skúšaní D2301 (RESTORE) Predtým ranibizumab 0,5 mgn=83 Predtým ranibizumab 0,5 mg + lasern=83 Predtým lasern=74 Priemerná zmena BCVA po 24 mesiacoch (SD) 7,9 (9,0) 6,7 (7,9) 5,4 (9,0) Priemerná zmena BCVA po 36 mesiacoch (SD) 8,0 (10,1) 6,7 (9,6) 6,0 (9,4) Zisk ≥15 písmen alebo BCVA≥84 písmen po 36 mesiacoch (%) 27,7 30,1 21,6 Priemerný počet injekcií(12.-35. mesiac)* 6,8 6,0 6,5 ap<0,0001 pre porovnania skupín ranibizumabu oproti skupine laseru. n v D2301-E1 (RESTORE Extension) je počet pacientov s východiskovou hodnotou (0. mesiac) v D2301 (RESTORE) a tiež s hodnotou z návštevy po 36. mesiaci. * Podiel pacientov, ktorí nepotrebovali liečbu ranibizumabom počas fázy extenzie, bol 19 % v skupine predchádzajúceho podávania ranibizumabu, 25 % v skupine predchádzajúceho podávania ranibizumabu + liečby laserom a 20 % v skupine predchádzajúcej liečby laserom. Štatisticky významný pacientmi udávaný prínos vzhľadom na väčšinu funkcií súvisiacich so zrakom sa pozoroval pri liečbe ranibizumabom (s laserom, alebo bez neho) v porovnaní s kontrolnou skupinou, čo sa stanovilo prostredníctvom NEI VFQ-25. Rozdiely medzi druhmi liečby sa nezistili podľa iných podškál tohto dotazníka. Profil dlhodobej bezpečnosti ranibizumabu, ktorý sa pozoroval v 24-mesačnej extenzii klinického skúšania, sa zhoduje so známym profilom bezpečnosti ranibizumabu. V klinickom skúšaní fázy IIIb, D2304 (RETAIN), 372 pacientov bolo randomizovaných v pomere 1:1:1, aby dostávali: 0,5 mg ranibizumabu súbežne s laserovou fotokoaguláciou v režime podávania a predlžovania intervalov medzi podaniami (treat-and-extend, TE), 0,5 mg ranibizumabu v monoterapii v režime TE, 0,5 mg ranibizumabu v monoterapii v režime PRN. Vo všetkých skupinách sa ranibizumab podával raz za mesiac až do dosiahnutia stabilnej BCVA pri najmenej troch po sebe nasledujúcich mesačných hodnoteniach. Pri TE sa ranibizumab podával s intervalmi v liečbe 2-3 mesiace. Vo všetkých skupinách sa obnovilo podávanie každý mesiac pri poklese BCVA v dôsledku progresie DEM a pokračovalo sa v ňom až do opätovného dosiahnutia stabilnej BCVA. Počet plánovaných návštev s podaním liečby po začiatočných 3 injekciách bol 13 pri režime TE a 20 pri režime PRN. Pri oboch režimoch TE si viac ako 70 % pacientov udržalo ich BCVA pri priemernej frekvencii návštev ≥2 mesiace. Kľúčové merané parametre sú zhrnuté v Tabuľke 6. Tabuľka 6 Výsledky v klinickom skúšaní D2304 (RETAIN) Meraný parameter v porovnaní s východiskovouhodnotou Ranibizumab0,5 mg + laser pri TE n=117 Samotný ranibizumab 0,5 mg pri TEn=125 Ranibizumab 0,5 mg pri PRN n=117 Priemerná zmena BCVA od 1. do12. mesiaca (SD) 5,9 (5,5) a 6,1 (5,7) a 6,2 (6,0) Priemerná zmena BCVA od 1. do24. mesiaca (SD) 6,8 (6,0) 6,6 (7,1) 7,0 (6,4) Priemerná zmena BCVA po24 mesiacoch (SD) 8,3 (8,1) 6,5 (10,9) 8,1 (8,5) Zisk ≥15 písmen alebo BCVA ≥84 písmen po 24 mesiacoch (%) 25,6 28,0 30,8 Priemerný počet injekcií (0.-23. mesiac) 12,4 12,8 10,7 ap<0,0001 pre stanovenie neinferiority oproti PRN V klinických skúšaniach pri DEM sprevádzalo zlepšenie BCVA postupom času zníženie priemernej CSFT vo všetkých skupinách liečby. Liečba PDR Klinická bezpečnosť a účinnosť ranibizumabu u pacientov s PDR bola posudzovaná v Protokole S, ktorý hodnotil liečbu intravitreálnymi injekciami ranibizumabu 0,5 mg v porovnaní s panretinálnou fotokoaguláciou (PRP). Primárny ukazovateľ bola priemerná zmena zrakovej ostrosti v 2. roku. Navyše bola zmena závažnosti diabetickej retinopatie (DR) hodnotená na základe snímky očného pozadia pomocou skóre závažnosti DR (DRSS). Protokol S bola multicentrická, randomizovaná, aktívne kontrolovaná, paralelne zadaná, neinferioritná štúdia fázy III, do ktorej bolo zaradených 305 pacientov (394 študovaných očí) s PDR, s DEM alebo bez DEM, na začiatku štúdie. Štúdia porovnávala intravitreálne injekcie ranibizumabu 0,5 mg so štandardnou liečbou PRP. Celkom 191 očí (48,5 %) bolo randomizovaných na ranibizumab 0,5 mg a 203 očí (51,5 %) očí bolo randomizovaných na PRP. Celkovo 88 očí (22,3 %) malo na začiatku liečby DEM: 42 (22,0 %) očí v skupine ranibizumab a 46 (22,7 %) očí v skupine PRP. V tejto štúdii bola priemerná zmena zrakovej ostrosti v 2. roku +2,7 písmen v skupine ranibizumab, v porovnaní s -0,7 písmen v skupine PRP. Rozdiel metódou najmenších štvorcov bol 3,5 písmen (95 % IS: [0,2 až 6,7]). V 1. roku došlo u 41,8 % očí k ≥ 2-stupňovému zlepšeniu DRSS pri liečbe ranibizumabom (n=189), v porovnaní s 14,6 % očí liečených PRP (n=199). Odhadovaný rozdiel medzi ranibizumabom a laserom bol 27,4 % (95 % IS: [18,9; 35,9]). Tabuľka 7 ≥ 2 alebo ≥ 3-stupňové zlepšenie alebo zhoršenie DRSS v 1. roku v Protokole S (LOCF Metóda) Kategória zmeny od začiatku liečby Protokol S Ranibizumab 0,5 mg (N=189) PRP (N=199) Rozdiel v podiele (%), IS ≥ 2-stupňové zlepšenie n (%) 79(41,8 %) 29(14,6 %) 27,4(18,9; 35,9) ≥ 3-stupňové zlepšenie n (%) 54(28,6 %) 6(3,0 %) 25,7(18,9; 32,6) ≥ 2-stupňové zhoršenie n (%) 3(1,6%) 23(11,6 %) -9,9(-14,7; -5,2) ≥ 3-stupňové zhoršenie n (%) 1(0,5 %) 8(4,0 %) -3,4(-6,3; -0,5) DRSS = skóre závažnosti diabetickej retinopatie, n = počet pacientov spĺňajúcich podmienku pri kontrole, N = celkový počet očí v štúdii V 1. roku v skupine liečenej ranibizumabom v Protokole S bolo ≥ 2-stupňové zlepšenie DRSS u očí bez DEM (39,9 %) a s DEM (48,8 %) na začiatku liečby. Analýza dvojročných údajov z Protokolu S preukázala, že 42,3 % (n=80) očí v skupine liečenej ranibizumabom malo ≥ 2-stupňové zlepšenie DRSS oproti východiskovým hodnotám v porovnaní s 23,1 % (n=46) očí v skupine PRP. V skupine liečenej ranibizumabom bolo ≥ 2-stupňové zlepšenie DRSS oproti východiskovým hodnotám pozorované u 58,5 % (n=24) očí s DEM na začiatku liečby a u 37,8 % (n=56) očí bez DEM na začiatku liečby. Skóre závažnosti diabetickej retinopatie (DRSS) bolo tiež hodnotené v troch samostatných aktívne kontrolovaných DEM štúdiách fázy III (ranibizumab 0,5 mg PRN vs laser), ktoré zahŕňali celkovo 875 pacientov, z ktorých približne 75 % bolo ázijského pôvodu. V metaanalýze týchto štúdií malo počas liečby ranibizumabom 48,4 % z 315 pacientov so stúpajúcim DRSS skóre, v podskupine pacientov s mierne závažnou neproliferatívnou DR (NPDR) alebo horšou na začiatku liečby, ≥ 2-stupňové zlepšenie DRSS v 12. mesiaci (n=192) vs 14,6 % pacientov liečených laserom (n=123). Odhadovaný rozdiel medzi liečbou ranibizumabom a laserom bol 29,9 % (95 % IS: [20,0; 39,7]). U 405 pacientov so stúpajúcim DRSS, s miernou NPDR alebo lepšou, sa pozorovalo ≥ 2-stupňové zlepšenie DRSS u 1,4 % v skupine ranibizumab a 0,9 % v skupine laser. Liečba poškodenia zraku v dôsledku edému makuly po RVO Klinická bezpečnosť a účinnosť ranibizumabu u pacientov s poškodením zraku v dôsledku edému makuly po RVO sa vyhodnotili v randomizovaných, dvojito maskovaných, kontrolovaných štúdiách BRAVO a CRUISE, do ktorých boli zaradené osoby s BRVO (n=397) a CRVO (n=392). V oboch štúdiách pacienti dostávali buď 0,3 mg, alebo 0,5 mg ranibizumabu, alebo simulované injekcie. Po 6 mesiacoch pacienti z kontrolných skupín simulovaného podania prešli na 0,5 mg ranibizumabu. Kľúčové merané parametre z BRAVO a CRUISE sú zhrnuté v Tabuľke 8 a na Obrázkoch 5 a 6. Tabuľka 8 Výsledky po 6 a 12 mesiacoch (BRAVO a CRUISE) BRAVO CRUISE Simulované podanie/Ranib izumab 0,5 mg (n=132) Ranibizumab 0,5 mg (n=131) Simulované podanie/ Ranibizumab0,5 mg (n=130) Ranibizumab 0,5 mg (n=130) Priemerná zmena zrakovej ostrosti po 6 mesiacoch a (písmená) (SD) (primárnyukazovateľ) 7,3 (13,0) 18,3 (13,2) 0,8 (16,2) 14,9 (13,2) Priemerná zmena BCVA po 12 mesiacoch (písmená)(SD) 12,1 (14,4) 18,3 (14,6) 7,3 (15,9) 13,9 (14,2) Zisk ≥15 písmen zrakovej ostrosti po 6 mesiacoch a (%) 28,8 61,1 16,9 47,7 Zisk ≥15 písmen zrakovej ostrosti po 12 mesiacoch (%) 43,9 60,3 33,1 50,8 Podiel (%), ktorý dostal záchrannú liečbu laserom počas 12 mesiacov 61,4 34,4 NA NA ap<0,0001 pre obidve štúdie Obrázok 5 Priemerná zmena BCVA oproti východiskovej hodnote v čase do 6. a 12. mesiaca (BRAVO) Obrázok 6 Priemerná zmena BCVA oproti východiskovej hodnote v čase do 6. a 12. mesiaca (CRUISE) V oboch štúdiách zlepšenie zraku sprevádzalo kontinuálne a významné zmenšovanie edému makuly, merané ako hrúbka centrálnej retiny. Pacienti s CRVO (CRUISE a extenzia štúdie HORIZON): Pacienti, ktorým sa počas prvých 6 mesiacov podávali simulované injekcie a potom dostávali ranibizumab, nedosiahli do 24. mesiaca porovnateľné zlepšenie zrakovej ostrosti (~6 písmen) ako pacienti, ktorí boli liečení ranibizumabom od začiatku štúdie (~12 písmen). Štatisticky významný pacientmi udávaný prínos vzhľadom na aktivity vyžadujúce videnie do blízka a videnie do diaľky sa pozoroval pri liečbe ranibizumabom v porovnaní s kontrolnou skupinou, čo sa stanovilo prostredníctvom NEI VFQ-25. Dlhodobá (24 mesiacov) klinická bezpečnosť a účinnosť ranibizumabu u pacientov so zhoršením zraku spôsobeným edémom makuly po RVO sa stanovili v štúdiách BRIGHTER (BRVO) a CRYSTAL (CRVO). Účastníci dostávali v oboch štúdiách 0,5 mg ranibizumabu v režime dávok PRN, určovanom individuálne prispôsobenými stabilizačnými kritériami. BRIGHTER bola randomizovaná, účinnou liečbou kontrolovaná štúdia s 3 skupinami, ktorá porovnávala 0,5 mg ranibizumabu podávaného ako monoterapia alebo v kombinácii s adjuvantnou laserovou fotokoaguláciou so samotnou laserovou fotokoaguláciou. Účastníci v skupine lasera mohli po 6 mesiacoch dostať 0,5 mg ranibizumabu. CRYSTAL bola štúdia s jednou skupinou monoterapie 0,5 mg ranibizumabu. Kľúčové výsledné hodnoty z BRIGHTER a CRYSTAL sú uvedené v Tabuľke 9. Tabuľka 9 Výsledky po 6 a 24 mesiacoch (BRIGHTER a CRYSTAL) BRIGHTER CRYSTAL Ranibizumab 0,5 mg N=180 Ranibizumab 0,5 mg+ laser N=178 Laser* N=90 Ranibizumab 0,5 mg N=356 Priemerná zmena BCVA po6 mesiacoch a (písmená) (SD) +14,8(10,7) +14,8(11,13) +6,0(14,27) +12,0(13,95) Priemerná zmena BCVA po24 mesiacoch b (písmená) (SD) +15,5(13,91) +17,3(12,61) +11,6(16,09) +12,1(18,60) Zisk ≥15 písmen BCVA po24 mesiacoch (%) 52,8 59,6 43,3 49,2 Priemerný počet injekcií (SD) (0.-23. mesiac) 11,4(5,81) 11,3 (6,02) NA 13,1 (6,39) a p<0,0001 pre obe porovnania v BRIGHTER po 6 mesiacoch: ranibizumab 0,5 mg oprotilaseru a ranibizumab 0,5 mg + laser oproti laseru.b p<0,0001 pre nulovú hypotézu v CRYSTAL, podľa ktorej priemerná zmena oprotivýchodiskovej hodnote po 24 mesiacoch je nula.* Počínajúc 6. mesiacom bola povolená liečba 0,5 mg ranibizumabu (24 pacientov dostalo lenliečbu laserom). V BRIGHTER preukázalo 0,5 mg ranibizumabu s adjuvantnou laserovou liečbou neinferioritu oproti monoterapii ranibizumabom od východiskovej hodnoty do 24. mesiaca (95% IS -2,8; 1,4). V oboch štúdiách sa po 1. mesiaci pozoroval rýchly a štatisticky významný pokles hrúbky centrálnej časti sietnice. Tento účinok pretrval až do 24. mesiaca. Účinok liečby ranibizumabom bol podobný bez ohľadu na prítomnosť ischémie sietnice. U pacientov s prítomnou ischémiou (N=46) alebo bez ischémie (N=133), ktorí v BRIGHTER dostali monoterapiu ranibizumabom, bola po 24. mesiacoch priemerná zmena oproti východiskovej hodnote +15,3 a +15,6 písmen, v uvedenom poradí. V CRYSTAL u pacientov s prítomnou ischémiou (N=53) alebo bez ischémie (N=300), ktorí dostali monoterapiu ranibizumabom, bola priemerná zmena oproti východiskovej hodnote +15,0 a +11,5 písmen, v uvedenom poradí. Účinok vyjadrený ako zlepšenie zraku sa pozoroval bez ohľadu na trvanie choroby v BRIGHTER aj CRYSTAL u všetkých pacientov, ktorí dostali monoterapiu 0,5 mg ranibizumabu. U pacientov s trvaním choroby <3 mesiace sa pozorovalo zvýšenie zrakovej ostrosti o 13,3 a 10,0 písmen po 1. mesiaci a o 17,7 a 13,2 písmen po 24. mesiaci v BRIGHTER a CRYSTAL, v uvedenom poradí. Zodpovedajúci zisk zrakovej ostrosti u pacientov s trvaním choroby ≥12 mesiacov v uvedených štúdiách bol 8,6 a 8,4 písmen. Má sa zvážiť začatie liečby v čase stanovenia diagnózy. Profil dlhodobej bezpečnosti ranibizumabu pozorovaný v štúdiách trvajúcich 24 mesiacov sa zhoduje so známym profilom bezpečnosti ranibizumabu. Pediatrická populácia Európska agentúra pre lieky udelila výnimku z povinnosti predložiť výsledky štúdií s ranibizumabom vo všetkých podskupinách pediatrickej populácie pre neovaskulárnu VPDM, poškodenie zraku v dôsledku DEEM, poškodenie zraku v dôsledku makuly edému po RVO a poškodenie zraku v dôsledku CNV a diabetickú retinopatiu (informácie o použití v pediatrickej populácii, pozri časť 4.2 ).