Cablivi 10 mg Prášok a rozpúšťadlo na injekčný roztok

Farmakoterapeutická skupina: Iné antitrombotiká, ATC kód: B01AX07.‍​‍‍‍​‍‍‍‍‍‍‍‍​‍ Mechanizmus účinku Kaplacizumab je humanizovaná bivalentná nanolátka, ktorá sa skladá z dvoch identických humanizovaných stavebných jednotiek (PMP12A2hum1) geneticky spojených tri-alanínovým spojivom, je zameraná na A1-domému von Willebrandovho faktora a inhibuje interakciu von Willebrandovho faktora a trombocytov. Takto kaplacizumab zabraňuje ultra veľkej adhézii trombocytov sprostredkovanej von Willebrandovým faktorom, čo je príznačné pre aTTP. Takisto ovplyvňuje dispozíciu von Willebrandovho faktora, a tým spôsobuje prechodné redukcie všetkých hladín antigénov von Willebrandovho faktora a súbežnú redukciu hladín faktoru VIII:C počas liečby. Farmakodynamické účinky Cieľová inhibícia Farmakologický účinok kaplacizumabu na cieľovú inhibíciu sa hodnotil u dvoch biomarkerov aktivity von Willebrandovho faktora; zhlukovanie trombocytov vyvolané ristocetínom (ristocetin-induced platelet aggregation, RIPA) a ristocetínový kofaktor (ristocetin cofactor, RICO). To, že kaplacizumab vyvoláva úplnú inhibíciu zhlukovania trombocytov sprostredkovaného von Willebrandovým faktorom naznačuje 10 % pokles hladiny RIPA a 20 % pokles hladiny RICO. Vo všetkých klinických štúdiách kaplacizumabu sa preukázal rýchly pokles hladiny RIPA a/alebo RICO po začatí liečby a obnovenie východiskových hladín v intervale 7 dní od prerušenia liečby. Subkutánna dávka 10 mg u pacientov s aTTP vyvolala úplnú inhibíciu zhlukovania trombocytov sprostredkovaného von Willebrandovým faktorom, čo sa potvrdilo hladinami RICO < 20 % počas celého liečebného obdobia. Cieľová dispozícia Farmakologický účinok kaplacizumabu na cieľovú dispozíciu sa meral prostredníctvom antigénu von Willebrandovho faktora a zrážacej aktivity faktora VIII (faktor VIII:C), ktoré boli biomarkermi. V klinických štúdiách bol po opakovanom podávaní kaplacizumabu pozorovaný 30 – 50 % pokles hladiny antigénu von Willebrandovho faktora a dosiahnutie maxima do 1 – 2 dní od liečby. Keďže von Willebrandov faktor slúži ako nosič faktora VIII, pokles hladín antigénu von Willebrandovho faktora spôsobuje podobný pokles hladín faktora VIII:C. Pokles hladiny antigénu von Willebrandovho faktora a faktora VIII:C bol prechodný a hladiny sa vrátili na východiskové hodnoty po zastavení liečby. Klinická účinnosť a bezpečnosť Účinnosť a bezpečnosť kaplacizumabu u dospelých s epizódou aTTP bola stanovená v 3 randomizovaných, kontrolovaných štúdiách: v štúdii ALX0681-C301 vo fáze III „HERCULES“, v štúdii ALX0681-C302 vo fáze III „Post-HERCULES“ a v štúdii ALX-0681-2.1/10 vo fáze II „TITAN“. Účinnosť Štúdia ALX0681-C301 (HERCULES) V tejto dvojito zaslepenej, placebom kontrolovanej štúdii boli pacienti s epizódou aTTP boli randomizovaní v pomere 1:1 pre používanie kaplacizumabu alebo placeba v spojení sa každodennou výmenou plazmy a imunosupresiou. Pred prvou výmenou plazmy v rámci štúdie bola pacientom podaná jednorazová intravenózna bolusová injekcia 10 mg kaplacizumabu alebo placeba. Nasledovalo subkutánne podávanie 10 mg kaplacizumabu alebo placeba denne vždy po dokončení výmeny plazmy počas celého obdobia každodennej výmeny plazmy a po dobu nasledujúcich 30 dní. Ak na konci tohto liečebného obdobia bolo potvrdené pretrvávanie aktivity existujúceho ochorenia (naznačujúce bezprostredné riziko recidívy), liečba sa mohla každý týždeň predĺžiť maximálne na 4 týždne spolu s optimalizovaním imunosupresie. Ak k recidíve došlo počas liečby skúšaným liekom, pacienti prešli na užívanie nezaslepeného kaplacizumabu. Boli opäť liečení počas trvania každodennej výmeny plazmy a po dobu nasledujúcich 30 dní. Ak na konci tohto liečebného obdobia bolo potvrdené pretrvávanie existujúceho ochorenia, nezaslepená liečba kaplacizumabom sa mohla každý týždeň predĺžiť maximálne na 4 týždne spolu s optimalizovaním imunosupresie. Pacienti boli ďalej sledovaní po dobu 1 mesiaca od prerušenia liečby. V prípade recidívy počas obdobia ďalšieho sledovania (t. j. po zastavení celej liečby skúšaným liekom), podávanie skúšaného lieku nebolo obnovené a recidíva mala byť liečená v súlade so štandardnou starostlivosťou. V tejto štúdii bolo randomizovaných 145 pacientov s epizódou aTTP (72 pre užívanie kaplacizumabu a 73 pre užívanie placeba). Pacienti boli vo veku od 18 do 79 rokov a priemerný vek bol 46 rokov. Polovica pacientov mala svoju prvú epizódu aTTP. Východiskové charakteristiky ochorenia boli príznačné pre aTTP. Priemerná dĺžka liečby kaplacizumabom v dvojito zaslepenom období bola 35 dní. Výsledkom liečby kaplacizumabom bola štatisticky významná redukcia času uplynutého do odpovede trombocytov (p < 0,01). V ktoromkoľvek časovom bode bola pravdepodobnosť dosiahnutia odpovede trombocytov u pacientov liečených kaplacizumabom 1,55-násobne vyššia než u pacientov liečených placebom. Podľa kombinovaného výsledku z klinickej štúdie pri liečbe kaplacizumabom došlo ku 74 % redukcii percentuálneho podielu pacientov s úmrtím súvisiacim s aTTP (0/72; placebo 3/73), s exacerbáciou aTTP (3/72; placebo 28/73) alebo najmenej s jednou závažnou tromboembolickou udalosťou počas liečby skúšaným liekom (6/72; placebo 6/73) (p < 0,0001). Počas obdobia liečby skúšaným liekom nedošlo v skupine užívajúcej kaplacizumab nedošlo k žiadnemu úmrtiu a v skupine užívajúcej placebo došlo k 3 úmrtiam. Podiel pacientov s recidívou aTTP (exacerbácia alebo relaps) za celkové obdobie štúdie (vrátane 28- dňového obdobia ďalšieho sledovania po prerušení liečby skúšaným liekom) bol o 67 % nižší v skupine užívajúcej kaplacizumab (9/72; relaps 6/72) oproti skupine užívajúcej placebo (28/73; relaps 0/73) (p < 0,001). Žiadni pacienti liečení kaplacizumabom (0/72) neboli refraktérny voči liečbe (definované ako neprítomnosť dvojnásobného počtu trombocytov po 4 dňoch štandardnej liečby a zvýšená hladina LDH) na rozdiel od troch pacientov liečených placebom (3/73). Výsledkom liečby kaplacizumabom bolo zníženie priemerného počtu dní výmeny plazmy, zníženie objemu použitej plazmy, zníženie priemernej dĺžky pobytu na jednotke intenzívnej starostlivosti a zníženie priemernej dĺžky hospitalizácie počas obdobia liečby skúšaným liekom. Tabuľka 2 Súhrn počtu dní výmeny plazmy (plasma exchange, PE), celkový objem použitej PE, počet dní v nemocnici a na JIS v ITT populácii Placebo Kaplacizumab Počet dní, počas ktorých dochádzalo k výmene plazmy (dni) NPriemerná (SE) 739,4 (0,81) 715,8 (0,51) Celkový objem použitej plazmy (liter) NPriemerná (SE) 7335,93 (4,17) 7121,33 (1,62) Dĺžka hospitalizácie (dni) NPriemerná (SE) 7314,4 (1,22) 719,9 (0,70) Počet dní na JIS NPriemerná (SE) 279,7 (2,12) 283,4 (0,40) N: počet vyhodnotených pacientov; SE: Štandardná Chyba; JIS: Jednotka intenzívnej starostlivosti Štúdia ALX0681-C302 (Post-HERCULES) Štúdia Post-HERCULES bola 36-mesačná štúdia s následným sledovaním fázy III po štúdii HERCULES (rodičovská štúdia) na vyhodnotenie dlhodobých výsledkov, ako aj bezpečnosti a účinnosti opakovaného použitia kaplacizumabu u pacientov, u ktorých došlo k recidíve aTTP. Celkovo 104 zo 108 pacientov, ktorí ukončili rodičovskú štúdiu (75 pacientov, ktorí dostávali kaplacizumab v štúdii HERCULES, z nich 49 nemalo recidívy aTTP pred zaradením do štúdie Post-HERCULES a 29 pacientov dostalo iba štandardnú starostlivosť (standard of care, SoC) v štúdii HERCULES), vstúpilo do štúdie Post-HERCULES, v ktorej pacienti absolvovali návštevy dvakrát ročne. Na liečbu recidívy aTTP spolu so SoC mohli pacienti dostať kaplacizumab v otvorenej časti štúdie (open-label, OL). Celkovo 19 pacientov malo minimálne 1 recidívu aTTP a šesť pacientov malo 2. recidívu. U pacientov liečených kaplacizumabom z dôvodu recidívy sa všetky udalosti aTTP z prvej epizódy recidívy vyriešili alebo boli vyriešené do konca štúdie. Celkový bezpečnostný profil opakovanej liečby kaplacizumabom bol v súlade s profilom pozorovaným v iných klinických štúdiách s aTTP. Imunogenita V klinických štúdiách sa najviac u 11 % pacientov vyskytli protilátky proti lieku vyvolané liečbou (anti-drug antibodies, ADA). Nebol pozorovaný žiaden vplyv na klinickú účinnosť a neboli zistené žiadne závažné nežiaduce udalosti, ktoré súviseli s týmito odpoveďami ADA. Pediatrická populácia Informácie o pediatrickom použití pozri v časti 4.2 a výsledky modelových a simulačných štúdií pre pediatrických pacientov pozri v časti 5.2. Nie sú k dispozícii žiadne klinické údaje o pediatrických pacientoch.