⚠️ Upozornenia
Myelosupresia
U pacientov liečených Fludarou bola hlásená závažná myelosupresia, najmä anémia, trombocytopénia a neutropénia. V intravenóznych štúdiách počas fázy I u dospelých pacientov so solídnymi nádormi bol medián doby potrebnej na dosiahnutie najnižšieho počtu granulocytov 13 dní (rozmedzie 3 − 25 dní) a medián doby na dosiahnutie najnižšieho počtu trombocytov 16 dní (rozmedzie 2 − 32). Väčšina pacientov mala hematologické poškodenie už na začiatku terapie, buď ako následok ochorenia alebo ako následok predchádzajúcej myelosupresívnej liečby.
Môže sa vyskytnúť kumulatívna myelosupresia. Aj keď je táto chemoterapiou vyvolaná myelosupresia často reverzibilná, podávanie fludarabínium-fosfátu vyžaduje starostlivé hematologické monitorovanie.
Fludarabínium-fosfát je silné antineoplastické liečivo s potenciálne signifikantnými toxickými nežiaducimi účinkami. U liečených pacientov sa musia prísne sledovať príznaky hematologickej
a nehematologickej toxicity. Odporúča sa periodicky vyšetrovať krvný obraz kvôli zachyteniu vývoja anémie, neutropénie a trombocytopénie.
U dospelých pacientov sa hlásilo niekoľko prípadov trojlíniovej hypoplázie alebo aplázie kostnej drene majúcej za následok pancytopéniu, niekedy s následným úmrtím. Dĺžka klinicky významnej cytopénie v hlásených prípadoch bola od približne 2 mesiacov po približne 1 rok. Tieto epizódy sa prejavili u v minulosti liečených i neliečených pacientov.
Ako pri iných cytotoxických liečivách, aj pri fludarabínium-fosfáte musí byť pri uvažovaní o ďalšom odbere hematopoetických kmeňových buniek zvýšená pozornosť.
Autoimunitné ochorenia
Bez ohľadu na predchádzajúcu anamnézu autoimunitných ochorení alebo na výsledky Coombsovho testu boli počas liečby Fludarou alebo po nej hlásené život ohrozujúce a niekedy smrteľné autoimunitné stavy (pozri časť
4.8
). U väčšiny pacientov, u ktorých sa vyvinula hemolytická anémia, sa po opätovnom použití Fludary objaví hemolytický proces znovu.
U pacientov liečených Fludarou sa musia pozorne monitorovať znaky hemolýzy.
V prípade vzniku hemolýzy sa odporúča liečbu Fludarou prerušiť. Najčastejším liečebným opatrením pri autoimunitnej hemolytickej anémii je krvná transfúzia (ožiarenej krvi, pozri nižšie)
a adrenokortikoidné lieky.
Neurotoxicita
Účinok Fludary na centrálny nervový systém pri jej chronickom podávaní nie je známy.
V niektorých štúdiách však pacienti znášali odporúčané dávky podávané intravenózne relatívne dlho, takže im bolo podaných až 26 cyklov liečby.
U pacientov sa musia starostlivo sledovať príznaky neurologických účinkov.
V štúdiách zameraných na určenie rozsahu dávok u pacientov s akútnou leukémiou bolo používanie vysokých intravenóznych dávok Fludary spojené so závažnými neurologickými nežiaducimi účinkami, vrátane slepoty, kómy a smrti. Symptómy sa objavili 21 − 60 dní od poslednej dávky. Táto silná toxicita na centrálny nervový systém sa prejavila u 36 % pacientov liečených intravenózne dávkami približne 4-krát vyššími (96 mg/m
2
/deň počas 5 – 7 dní), než je odporúčaná dávka .
U pacientov liečených dávkami v rozsahu dávok odporúčaných na terapiu chronickej lymfocytovej leukémie a Lg-NHL sa silná toxicita na CNS objavovala zriedkavo (kóma, záchvaty a agitácia) alebo menej často (zmätenosť) (pozri časť
4.8
).
Po uvedení lieku na trh sa výskyt neurotoxicity hlásil i skôr alebo neskôr ako v klinických štúdiách.
Podávanie Fludary sa môže spájať s leukoencefalopatiou (LE), akútnou toxickou leukoencefalopatiou (ATL) alebo syndrómom reverzibilnej posteriórnej leukoencefalopatie (RPLS). Tieto sa môžu objaviť:
pri odporúčanej dávke:
ak sa Fludara podá po liečbe liekmi, u ktorých je známa súvislosť s LE, ATL alebo RPLS, alebo v kombinácii s nimi,
alebo ak sa Fludara podá pacientom s inými rizikovými faktormi ako kraniálne alebo celotelové ožiarenie, transplantácia hematopoetických buniek, reakcia štepu proti hostiteľovi (Graft versus Host Disease), porucha funkcie obličiek alebo hepatálna encefalopatia,
pri dávkach vyšších ako je odporúčaná dávka.
Symptómami LE, ATL alebo RPLS môžu byť: bolesť hlavy, nauzea a vracanie, záchvaty, poruchy zraku ako je strata videnia, zmenené zmyslové vnímanie (vrátane kómy) a fokálne neurologické deficity (vrátane straty zmyslového vnímania). Ďalšie účinky môžu zahŕňať zápal zrakového nervu a papilitídu, zmätenosť, spavosť, zmenu duševného stavu, agitáciu, demyelinizáciu, transverzálnu myelitídu, paraparézu/kvadruparézu, svalovú spasticitu a inkontinenciu.
LE, ATL alebo RPLS môžu byť irreverzibilné, život ohrozujúce alebo smrteľné.
Vždy, keď je podozrenie na LE, ATL alebo RPLS, liečba fludarabínom sa má ukončiť. Pacienti majú byť monitorovaní a majú podstúpiť zobrazenie mozgu, prednostne MRI. Ak sa diagnóza potvrdí, terapia fludarabínom sa má natrvalo ukončiť.
Syndróm z rozpadu nádoru
U pacientov s CLL s veľkými nádorovými masami bol hlásený syndróm z rozpadu nádoru (tumor lysis syndrome). Keďže Fludara môže vyvolať odpoveď už v prvý týždeň liečby, u pacientov s rizikom
vzniku tejto komplikácie je potrebné urobiť preventívne opatrenia a počas prvého cyklu liečby možno odporúčať hospitalizáciu.
Reakcia štepu proti hostiteľovi spojená s transfúziou
U pacientov liečených Fludarou bola po transfúzii neožiarenej krvi pozorovaná s tranfúziou spojená reakcia štepu proti hostiteľovi („graft versus host“- reakcia vyvolaná transfúziou imunokompetentných lymfocytov proti hostiteľovi), veľmi často so smrteľným koncom. Na minimalizáciu rizika
s transfúziou spojenej reakcie štepu proti hostiteľovi preto musia pacienti, ktorí sú liečení alebo boli v minulosti liečení Fludarou, a vyžadujú podanie krvnej transfúzie, dostať iba ožiarenú krv.
Rakovina kože
U niektorých pacientov bolo počas liečby Fludarou alebo po nej hlásené zhoršenie alebo exacerbácia už existujúcich kožných karcinomatóznych lézií, ako aj nové prepuknutie rakoviny kože.
Zlý celkový zdravotný stav
Pacientom s celkovým zlým zdravotným stavom sa má Fludara podávať so zvýšenou opatrnosťou a len po starostlivom zvážení prínosu a rizika liečby. Toto sa týka predovšetkým pacientov
so závažnou poruchou funkcie kostnej drene (trombocytopénia, anémia a/alebo granulocytopénia), s imunodeficienciou alebo s oportúnnou infekciou v anamnéze.
Porucha funkcie obličiek
Celkový telesný klírens hlavného metabolitu v plazme 2-F-ara-A koreluje s klírensom kreatinínu, čo poukazuje na význam exkrécie obličkami pre elimináciu tejto látky. U pacientov s poruchou funkcie obličiek je zvýšená celková telesná expozícia (AUC) 2F-ara-A. O pacientoch s poruchou funkcie obličiek (klírens kreatinínu < 70 ml/min) sú dostupné len obmedzené klinické údaje.
Pacientom s nedostatočnosťou obličiek sa Fludara musí podávať s opatrnosťou. U pacientov so stredne závažnou poruchou funkcie obličiek (klírens kreatinínu v rozmedzí 30 − 70 ml/min) sa dávka musí znížiť až o 50 % a pacienta treba dôkladne sledovať. Liečba Fludarou je kontraindikovaná, ak je klírens kreatinínu < 30 ml/min (pozri časť
4.3
).
Starší ľudia
Informácie o použítí Fludary u starších ľudí (> 75 rokov) sú obmedzené, preto je nutná opatrnosť pri podávaní Fludary týmto pacientom.
U pacientov starších ako 65 rokov sa musí pred začiatkom liečby stanoviť klírens kreatinínu (pozri
„Porucha funkcie obličiek“ a časť 4.2).
Gravidita
Bolo preukázané, že fludarabínium-fosfát je genotoxický. Tiež sa preukázalo, že fludarabínium-fosfát je embryotoxický aj fetotoxický u králikov a potkanov (pozri časť 5.3). Fludara môže zapríčiniť poškodenie plodu, ak sa podá tehotným ženám. Fludara sa preto nesmie používať počas tehotenstva, pokiaľ potenciálny prínos pre matku nepreváži potenciálne riziká pre plod.
Ženy vo fertilnom veku, ktoré užívajú Fludaru, musia byť poučené, aby sa vyhli otehotneniu, a v prípade, ak otehotnejú, aby okamžite informovali ošetrujúceho lekára (pozri časti
4.6
a 5.3).
Antikoncepcia u mužov a žien
Vzhľadom na genotoxické riziko fludarabínium-fosfátu, musia ženy vo fertilnom veku počas liečby Fludarou a minimálne 6 mesiacov po jej ukončení používať účinné antikoncepčné opatrenia. Pacienti mužského pohlavia musia používať účinné metódy antikoncepcie a musia byť poučení, že počas liečby Fludarou a minimálne 3 mesiace po jej ukončení nesmú splodiť dieťa (pozri časť
4.6
).
Vakcinácia
Počas liečby a po liečbe Fludarou sa nesmie očkovať živými vakcínami.
Možnosti opätovnej liečby po úvodnej liečbe Fludarou
U pacientov neodpovedajúcich na liečbu Fludarou sa musí zabrániť prechodu úvodnej liečby z Fludary na chlorambucil, pretože sa ukázalo, že väčšina pacientov rezistentných na Fludaru je rezistentných aj na chlorambucil.
Prechod na Fludaru i.v.
Pozorovaná frekvencia nevoľnosti alebo vracania bola vyššia pri použití prípravku pre perorálne podávanie než pre intravenózne podávanie. Pokiaľ tieto nepriaznivé prejavy predstavujú trvalý klinický problém, odporúča sa prejsť na používanie prípravku určeného na intravenózne podávanie.
Pomocné látky
Každá 10 mg filmom obalená tableta Fludary obsahuje 74,75 mg monohydrátu laktózy.
Pacienti so zriedkavými dedičnými problémami galaktózovej intolerancie, celkovým deficitom laktázy alebo glukózo-galaktózovou malabsorpciou nesmú užívať tento liek.
Fludara obsahuje sodík. Tento liek obsahuje menej ako 1 mmol sodíka (23 mg) v tablete, t.j. v podstate zanedbateľné množstvo sodíka.
