Aimovig 140 mg injekčný roztok v naplnenej injekčnej striekačke

Farmakoterapeutická skupina: Analgetiká, antimigreniká, ATC kód: N02CD01 Mechanizmus účinku Erenumab je humánna monoklonálna protilátka, ktorá sa viaže na receptor kalcitonínovému génu príbuzného peptidu (calcitonin gene-related peptide, CGRP).‍‍‍‍‍‍​​​‍​​​​​​ CGRP receptor sa nachádza na miestach, ktoré sú relevantné pre patofyziológiu migrény, ako napríklad trigeminálny ganglión. Erenumab silne a špecificky súťaží o väzbové miesto s CGRP a inhibuje jeho pôsobenie na CGRP receptor, nemá však žiadnu významnú aktivitu voči iným receptorom kalcitonínovej skupiny. CGRP je neuropeptid, ktorý moduluje nociceptívnu signalizáciu a vazodilatátor, ktorý sa spája s patofyziológiou migrény. Na rozdiel od iných neuropeptidov sa ukázalo, že hladiny CGRP významne stúpajú počas migrény a po ustúpení bolesti hlavy sa vracajú do normálu. Intravenózna infúzia CGRP spúšťa u pacientov migrenóznu bolesť hlavy. Inhibícia účinku CGRP teoreticky môže oslabiť kompenzačnú vazodilatáciu pri ischemických ochoreniach. Jedna štúdia hodnotila účinok jednorazovej intravenóznej dávky 140 mg Aimovigu u osôb so stabilnou angínou za podmienok kontrolovanej záťaže. Aimovig vykazovalpodobné trvanie záťaže v porovnaní s placebom a nezhoršoval u týchto pacientov ischémiu myokardu. Klinická účinnosť a bezpečnosť Profylaktický účinok erenumabu proti migréne sa vyhodnocoval v dvoch pivotných štúdiách v oblasti chronickej a epizodickej migrény. V oboch štúdiách mali zaradení pacienti migrénu minimálne počas predchádzajúcich 12 mesiacov (s aurou alebo bez aury) podľa diagnostických kritérií International Classification of Headache Disorders (ICHD-III). Starší pacienti (> 65 rokov), pacienti s nadužívaním opioidov v štúdii s chronickou migrénou, pacienti s nadužívaním liekov v štúdii s epizodickou migrénou ako aj pacienti s anamnézou infarktu myokardu, mŕtvice, prechodného ischemického ataku, nestabilnej angíny, po operácii koronárneho bypassu alebo inom revaskularizačnom zákroku za posledných 12 mesiacov pred skríningom boli vylúčení. Pacienti s nedostatočne liečenou hypertenziou alebo BMI >40 boli zo štúdie 1 vylúčení. Chronická migréna Štúdia 1 Erenumab sa vyhodnocoval ako monoterapia v profylaxii chronickej migrény v randomizovanej, multicentrickej, 12-týždňovej, placebom-kontrolovanej, dvojito zaslepenej štúdii u pacientov s migrénou s aurou alebo bez aury (≥ 15 dní s bolesťou hlavy za mesiac s ≥ 8 dní s migrénou za mesiac). 667 pacientov bolo randomizovaných v pomere 3:2:2 na placebo (n = 286) alebo 70 mg (n = 191) alebo 140 mg (n = 190) erenumabu, pacienti boli stratifikovaní podľa nadužívania akútnej liečby (celkovo 41 % všetkých pacientov). Počas štúdie mohli pacienti užívať akútnu liečbu bolesti hlavy. Demografické charakteristiky a charakteristiky ochorenia pri vstupe do štúdie boli vyvážené a porovnateľné medzi jednotlivými ramenami štúdie. Medián veku pacientov bol 43 rokov, 83 % boli ženy a 94 % boli pacienti bielej rasy. Priemerná frekvencia migrény pri vstupe bola približne 18 dní migrény do mesiaca. Celkovo u 68 % zlyhala jedna alebo viaceré predchádzajúce profylaktické farmakoterapie v dôsledku nedostatočného účinku alebo zlej znášanlivosti a u 49 % zlyhali dve alebo viaceré predchádzajúce farmakoterapie v dôsledku nedostatočného účinku alebo zlej znášanlivosti. Štúdiu dokončilo spolu 366 (96 %) pacientov v skupinách s erenumabom a 265 (93 %) pacientov v skupine s placebom (t.j. dokončili hodnotenie v 12. týždni). Zníženie priemerného počtu dní s migrénou v porovnaní s placebom bolo pozorované v rámci mesačnej analýzy od 1. mesiaca a v následnej analýze po týždňoch bol nástup účinku erenumabu pozorovateľný od prvého týždňa podávania. Obrázok 1 Zmena počtu dní s migrénou za mesiac v porovnaní s hodnotami pred liečbou v štúdii 1 (vrátane primárneho cieľového ukazovateľa v 3. mesiaci) Change in Monthly Migraine Days - Zmena v počte dní s migrénou za mesiac Tabuľka 2 Zmena účinnosti a pacientmi hlásených hodnotení oproti hodnotám pred liečbou v 12. týždni štúdie Aimovig (erenumab) 140 mg(n = 187) Aimovig (erenumab) 70 mg(n = 188) Placebo (n = 281) Rozdiel v liečbe(95 % IS) p-hodnota Výsledky účinnosti MMD Priemerná zmena -6,6 -6,6 -4,2 Obe -2,5 Obe (95% IS) (-7,5; -5,8) (-7,5; -5,8) (-4,9, -3,5) (-3,5; -1,4) <0,001 Východisková hodnota 17,8 (4,7) 17,9 (4,4) 18,2 (4,7) (SD) ≥ 50 % MMD respondérov Percento [%] 41,2 % 39,9 % 23,5 % n/a obe <0,001 a,d ≥ 75 % MMDrespondérovPercento [%] 20,9 % 17,0 % 7,8 % n/a n/a b Dni za mesiac s akútnou špecifickou liečbou migrény 70 mg: Priemerná zmena (95% -4,1 -3,5 -1,6 -1,9 (-2,6; -1,1) Obe IS) (-4,7; -3,6) (-4,0; -2,9) (-2,1; -1,1) 140 mg: <0,001 a -2,6 (-3,3; -1,1) Východisková hodnota 9,7 (7,0) 8,8 (7,2) 9,5 (7,6) (SD) Pacientami hlásené hodnotenia HIT-6 70 mg: Priemerná zmena c (95% -5,6 -5,6 -3,1 -2,5 (-3,7; -1,2) n/a b IS) (-6,5; -4,6) (-6,5; -4,6) (-3,9; -2,3) 140 mg: -2,5 (-3,7; -1,2) MIDAS total 70 mg: Priemerná zmena c (95% -19,8 -19,4 -7,5 -11,9 (-19,3; -4,4) n/a b IS) (-25,6; -14,0) (-25,2; -13,6) (-12,4; -2,7) 140 mg: -12,2 (-19,7; -4,8) IS = interval spoľahlivosti; MMD = počet dní s migrénou za mesiac; HIT-6 = Headache Impact Test (test vplyvu bolesti hlavy); MIDAS = Migraine Disability Assessment (hodnotenie zneschopnenia migrénou); n/a = neaplikovateľné.a Pre sekundárne ciele sú všetky p-hodnoty uvádzané ako neupravené p-hodnoty a sú štatisticky významné poúprave pre viacnásobné porovnanie.b Pre výskumné ciele nebola p-hodnota uvedená.c Pre HIT-6: Zmena a zníženie z hodnôt pred liečbou sa hodnotili v posledných 4 týždňoch 12-týždňovej dvojito zaslepenej fázy liečby. Pre MIDAS: Zmena a zníženie z hodnôt pred liečbou sa hodnotili v priebehu 12 týždňov. Pre zber údajov sa použila 3 mesačná „recall perióda“.d p-hodnota bola vypočítaná na základe pomeru šancí. U pacientov, u ktorých v minulosti zlyhali jedna alebo viac profylaktických farmakoterapií, bol rozdiel v liečbe v znížení počtu dní s migrénou za mesiac (MMD) medzi erenumabom 140 mg a placebom -3,3 dňa (95% IS: -4,6; -2,1) a medzi erenumabom 70 mg a placebom -2,5 dňa (95% IS: -3,8; -1,2). U pacientov, u ktorých v minulosti zlyhali dve alebo viac profylaktických farmakoterapií, bol rozdiel v liečbe -4,3 dňa (95% IS: -5,8; -2,8) medzi dávkou 140 mg a placebom a -2,7 dňa (95% IS: -4,2; -1,2) medzi dávkou 70 mg a placebom. U pacientov, u ktorých v minulosti zlyhali jedna alebo viac profylaktických farmakoterapií, sa tiež zaznamenal vyšší podiel u osôb liečených erenumabom, ktoré dosiahli minimálne 50% zníženie MMD v porovnaní s placebom (40,8 % pre 140 mg, 34,7 % pre 70 mg verzus 17,3 % pre placebo), s pomerom šancí 3,3 (95% IS: 2,0; 5,5) pre dávku 140 mg a 2,6 (95% IS: 1,6; 4,5) pre dávku 70 mg. U pacientov, u ktorých v minulosti zlyhali dve alebo viac profylaktických farmakoterapií bol podiel 41,3 % pre dávku 140 mg a 35,6 % pre dávku 70 mg verzus 14,2 % pre placebo s pomerom šancí 4,2 (95% IS: 2,2; 7,9) a 3,5 (95% IS: 1,8; 6,6), v uvedenom poradí. Približne 41 % pacientov v štúdii nadužívalo lieky. Rozdiel v liečbe pozorovaný u týchto pacientov medzi erenumabom 140 mg a placebom a medzi erenumabom 70 mg a placebom v znižovaní MMD bol -3,1 dňa (95% IS: -4,8; -1,4) v oboch prípadoch a v znižovaní počtu dní s akútnou špecifickou liečbou migrény bol -2,8 (95% IS: -4,2; -1,4) pre dávku 140 mg a -3,3 (95% IS: -4,7; -1,9) pre dávku 70 mg. V skupine s erenumabom bol vyšší podiel pacientov, ktorí dosiahli minimálne 50% zníženie MMD v porovnaní s placebom (34,6 % pri dávke 140 mg, 36,4 % pri dávke70 mg, verzus 17,7 % s placebom), s pomerom šancí 2,5 (95% IS: 1,3; 4,9) a 2,7 (95% IS: 1,4; 5,2), v uvedenom poradí. V otvorenom predĺžení štúdie 1, v ktorej pacienti užívali 70 mg a/alebo 140 mg erenumabu, pretrvala účinnosť až do jedného roka. 74,1 % pacientov ukončilo 52-týždňové predĺženie. Pri súhrnnom hodnotení oboch dávok sa oproti hodnotám zo začiatku základnej štúdie pozorovalo po 52 týždňoch zníženie MMD o -9,3. 59 % pacientov, ktorí ukončili štúdiu, dosiahlo 50% odpoveď v poslednom mesiaci štúdie. Epizodická migréna Štúdia 2 Erenumab sa vyhodnocoval ako profylaxia epizodickej migrény v randomizovanej, multicentrickej, 24-týždňovej, placebom-kontrolovanej, dvojito zaslepenej štúdii u pacientov s migrénou s aurou alebo bez aury (4-14 dní migrény za mesiac). 955 pacientov bolo randomizovaných v pomere 1:1:1 na 140 mg (n = 319) alebo 70 mg (n = 317) erenumabu alebo placebo (n = 319). Počas štúdie mohli pacienti užívať akútnu liečbu bolesti hlavy. Demografické charakteristiky a charakteristiky ochorenia pri vstupe do štúdie boli vyvážené a porovnateľné medzi jednotlivými skupinami štúdie. Medián veku pacientov bol 42 rokov, 85 % boli ženy a 89 % boli pacienti bielej rasy. Priemerná frekvencia migrény pri vstupe bola približne 8 dní migrény do mesiaca. Celkovo u 39 % zlyhala jedna alebo viac predošlých profylaktických farmakoterapií pre nedostatočnú účinnosť alebo zlú znášanlivosť. Dvojito zaslepenú fázu dokončilo spolu 294 pacientov (92 %) s dávkou 140 mg, 287 (91 %) pacientov s dávkou 70 mg a 284 pacientov (89 %) v ramene s placebom. U pacientov liečených erenumabom došlo ku klinicky relevantnému a štatisticky významnému zníženiu frekvencie dní s migrénou v porovnaní so vstupom od 4. do 6. mesiaca (obrázok 2) v porovnaní s pacientami užívajúcimi placebo. Rozdiely oproti placebu boli pozorované od 1. mesiaca. Obrázok 2 Zmena počtu dní s migrénou za mesiac v čase v porovnaní s hodnotami pred liečbou v štúdii 2 (vrátane primárneho cieľa v 4., 5. a 6. mesiaci) Change in Monthly Migraine Days - Zmena v počte dní s migrénou za mesiac Tabuľka 3 Zmena účinnosti a pacientmi hlásených hodnotení oproti hodnotám pred liečbou v 13.-24. týždni štúdie 2 Aimovig (erenumab) 140 mg(n = 318) Aimovig (erenumab) 70 mg(n = 312) Placebo(n = 316) Rozdiel v liečbe / (95% IS) p-hodnota Výsledky účinnosti MMDPriemerná zmena (95% IS)Východisková hodnota (SD) -3,7(-4,0; -3,3)8,3 (2,5) -3,2(-3,6; -2,9)8,3 (2,5) -1,8(-2,2; -1,5)8,2 (2,5) 70 mg: -1,4 (-1,9; -0,9)140 mg: -1,9 (-2,3; -1,4) Obe<0,001 a ≥ 50 % MMDrespondérovPercento [%] 50,0 % 43,3 % 26,6 % n/a obe<0,001 a,d ≥ 75 % MMDrespondérovPercento [%] 22,0 % 20,8 % 7,9 % n/a n/a b Dni za mesiac s akútnoušpecifickou liečboumigrény Priemerná zmena (95% IS)Východisková hodnota (SD) -1,6(-1,8; -1,4)3,4 (3,5) -1,1(-1,3; -0,9)3,2 (3,4) -0,2(-0,4; 0,0)3,4 (3,4) 70 mg: -0,9 (-1,2; -0,6)140 mg: -1,4 (-1,7; -1,1) obe<0,001 a Pacientami hlásené hodnotenia HIT-6Priemerná zmena c (95% IS) -6.9(-7.6; -6.3) -6.7(-7.4; -6.0) -4.6(-5.3; -4.0) 70 mg: -2.1 (-3.0; -1.1)140 mg: -2.3 (-3.2; -1.3) n/a b MIDAS(modifikované) spoluPriemerná zmena c (95% IS) -7,5(-8,3; -6,6) -6,7(-7,6; -5,9) -4,6(-5,5; -3,8) 70 mg: -2,1 (-3,3; -0,9)140 mg: -2,8 (-4,0; -1,7) n/a b IS = interval spoľahlivosti; MMD = počet dní s migrénou za mesiac; HIT-6 = Headache Impact Test (test vplyvu bolesti hlavy); MIDAS = Migraine Disability Assessment (hodnotenie zneschopnenia migrénou); n/a = neaplikovateľné.a Pre sekundárne ciele sú všetky p-hodnoty uvádzané ako neupravené p-hodnoty a sú štatisticky významnépo úprave pre viacnásobné porovnanie.b Pre výskumné ciele nebola p-hodnota uvedená.c Pre HIT-6: Zmena a zníženie z hodnôt pred liečbou sa hodnotili v posledných 4 týždňoch 12-týždňovej dvojito zaslepenej fázy liečby. Pre MIDAS: Zmena a zníženie z hodnôt pred liečbousa hodnotiliv priebehu 24 týždňov. Pre zber údajov sa použila 1 mesačná „recall perióda“.d p-hodnota bola vypočítaná na základe pomeru šancí. U pacientov, u ktorých v minulosti zlyhali jedna alebo viac profylaktických farmakoterapií, bol rozdiel v liečbe v znížení MMD medzi erenumabom 140 mg a placebom -2,5 (95% IS: -3,4; -1,7) a medzi erenumabom 70 mg a placebom -2,0 (95% IS: -2,8; -1,2). Zaznamenal sa tiež vyšší podiel u osôb liečených erenumabom, ktoré dosiahli minimálne 50% zníženie MMD v porovnaní s placebom (39,7 % pre 140 mg a 38.6 % pre 70 mg, s pomerom šancí 3,1 [95% IS: 1,7; 5,5] a 2,9 [95% IS: 1,6; 5,3], v uvedenom poradí). V opätovne randomizovanej časti štúdie 2 pretrvala účinnosť až do jedného roka. Pacienti boli opätovne randomizovaní vo fáze účinnej liečby (active treatment phase, ATP) na 70 mg alebo 140 mg erenumabu. 79,8 % ukončilo celú štúdiu v trvaní 52 týždňov. Zníženie počtu dní s migrénou za mesiac od východiskovej hodnoty po 52. týždeň bolo -4,22 dní v ATP skupine s dávkou 70 mg a -4,64 dní v ATP skupine s dávkou 140 mg. V 52. týždni bol podiel osôb, ktoré dosiahli ≥50% zníženie MMD v porovnaní s východiskovou hodnotou 61,0 % v skupineATP s dávkou 70 mg a 64,9 % v ATP skupine s dávkou 140 mg. Dlhodobá nadväzujúca štúdia Po placebom kontrolovanej štúdii pokračovalo v liečbe po dobu 5 rokov v otvorenej fáze štúdie 383 pacientov, ktorí pôvodne dostávali 70 mg erenumabu (medián expozície: 2,0 roky), z ktorých 250 pacientov zvýšilo svoju dávku na 140 mg (medián expozície: 2,7 rokov). 214 pacientov dokončilo 5 ročnú otvorenú fázu liečby. Z 383 pacientov prerušilo liečbu 168 (43,9 %), pričom najčastejšími dôvodmi boli žiadosť pacienta (84 pacientov; 21,9 %), nežiaduce udalosti (19 pacientov; 5,0 %), neúčasť v štúdii (14 pacientov; 3,7 %) a nedostatok účinnosti (12 pacientov; 3,1 %). Výsledky naznačujú, že účinnosť pretrvávala až 5 rokov v otvorenej liečebnej fáze štúdie. Štúdia 3: Štúdia u pacientov s predchádzajúcim zlyhaním alebo nevhodnosťou 2 až 4 profylaktických farmakoterapií migrén 246 dospelých pacientov s epizodickou migrénou bolo randomizovaných v pomere 1:1 na liečbu buď erenumabom 140 mg (n = 121) alebo placebom (n = 125) počas 12 týždňov. Traja pacienti (erenumab: 2, placebo: 1) boli vylúčení z primárnej analýzy z dôvodu, že nedostávali skúšanú liečbu. Počas posledných 4 týždňov dvojito zaslepenej liečby dosiahlo 30,3 % (36/119) pacientov v skupine s erunumabom najmenej 50% zníženie v MMD oproti východiskovej hodnote v porovnaní s 13,7 % (17/124) v skupine s placebom (p = 0,002). Štúdia 4: Štúdia na posúdenie znášanlivosti (primárny koncový ukazovateľ) a účinnosti v porovnaní s topiramátom 777 dospelých pacientov s epizodickou alebo chronickou migrénou bolo randomizovaných v pomere 1:1 na liečbu buď erenumabom (70 mg alebo 140 mg, n = 389) alebo topiramátom 50 až 100 mg (n = 388) počas 24 týždňov (dvojito zaslepená fáza liečby). Údaje o účinnosti a bezpečnosti boli hodnotené spoločne pre pacientov dostávajúcich dávky erenumabu 70 mg a 140 mg a porovnané s údajmi u pacientov dostávajúcich topiramát. Erenumab preukázal lepšiu znášanlivosť v porovnaní s topiramátom na základe miery prerušenia liečby z dôvodu nežiaducich udalosti (erenumab: 10,5 %, topiramát: 38,9 %; p <0,001; primárny koncový ukazovateľ). Okrem toho 55,4 % pacientov v skupine s erenumabom dosiahlo najmenej 50 % zníženie oproti východiskovej hodnote v MMD počas posledných 3 mesiacov štúdie v porovnaní s 31,2 % v skupine s topiramátom (p <0,001). Pediatrická populácia Európska agentúra pre lieky udelila odklad z povinnosti predložiť výsledky štúdií s Aimovigom v prevencii migrenóznej bolesti hlavy v jednej alebo vo viacerých podskupinách pediatrickej populácie (informácie o použití v pediatrickej populácii, pozri časť 4.2 ).