Dupixent 100 mg injekčný roztok naplnený v injekčnej striekačke

Farmakoterapeutická skupina: Iné dermatologiká, liečivá na dermatitídy, s výnimkou kortikosteroidov ATC kód: D11AH05 Mechanizmus účinku Dupilumab je rekombinantná humánna monoklonálna protilátka IgG4, ktorá inhibuje signálne dráhy interleukínu 4 a interleukínu 13.‍‍‍‍‍‍​​​‍​​​​​​ Dupilumab inhibuje signálne dráhy IL-4 prostredníctvom receptoru typu I (IL-4Rα/γc) a signalizáciu obidvoch IL-4 a IL-13 prostredníctvom receptora typu II (IL-4Rα/IL-13Rα).IL-4 a IL-13 sú hlavnými príčinami zápalového ochorenia typu 2 u ľudí, akým je napr. atopická dermatitída a astma. Tým, že dupilumab blokuje dráhu IL-4/IL-13, klesá u pacientov veľa markerov súvisiacich so zápalom typu 2. Farmakodynamické účinky V klinických skúšaniach s atopickou dermatitídou, liečba dupilumabom súvisela s poklesom koncentrácie biomarkerov imunity typu 2, napr. chemokínu TARC/CCL17 (thymus and activation-regulated chemokine), celkového IgE v sére a alergén špecifického IgE v sére. Počas liečby dupilumabom u dospelých a dospievajúcich s atopickou dermatitídou sa zaznamenalo zníženie hladiny laktát dehydrogenázy (LDH), biomarkera, ktorý súvisí s aktivitou a závažnosťou atopickej dermatitídy. U dospelých a dospievajúcich pacientov s astmou liečba dupilumabom v porovnaní s placebom výrazne znížila FeNO a cirkulujúce koncentrácie eotaxínu-3, celkového IgE, alergénovo špecifického IgE, TARC a periostínu, biomarkerov typu 2 hodnotených v klinických štúdiách. Tieto zníženia zápalových biomarkerov typu 2 boli porovnateľné pri režimoch 200 mg Q2W a 300 mg Q2W. U pediatrických pacientov (vo veku 6 až 11 rokov) s astmou liečba dupilumabom v porovnaní s placebom výrazne znížila FeNO a cirkulujúce koncentrácie celkového IgE, alergénovo špecifického IgE a TARC, biomarkerov typu 2 hodnotených v klinických štúdiách. Tieto markery boli takmer maximálne potlačené po 2 týždňoch liečby, s výnimkou IgE, ktorý klesal pomalšie. Tieto účinky pretrvávali počas celej doby liečby. Klinické údaje u dospelých, dospievajúcich a detí vo veku 6 až 11 rokov s atopickou dermatitídou nájdete v Súhrne charakteristických vlastností lieku pre dupilumab 300 mg a 200 mg. Klinická účinnosť a bezpečnosť pri astme Klinické údaje u dospelých a dospievajúcich s astmou nájdete v Súhrne charakteristických vlastností lieku pre dupilumab 300 mg a 200 mg. Pediatrická populácia (vek 6 až 11 rokov, VOYAGE) Účinnosť a bezpečnosť dupilumabu u pediatrických pacientov sa hodnotila v 52-týždňovej multicentrickej, randomizovanej, dvojito zaslepenej, placebom kontrolovanej štúdii (VOYAGE) u 408 pacientov vo veku 6 až 11 rokov so stredne závažnou až závažnou astmou na strednej alebo vysokej dávke inhalačných kortikosteroidov (ICS) a jednom lieku kontrolujúcom astmu (kontrolór) alebo len na vysokej dávke ICS. Pacienti boli randomizovaní tak, aby dostávali dupilumab (N=273) alebo prislúchajúce placebo (N = 135) každý druhý týždeň na základe telesnej hmotnosti ≤ 30 kg a > 30 kg, v uvedenom poradí. Účinnosť sa hodnotila v populáciách so zápalom typu 2 definovaným ako hladina eozinofilov v krvi ≥ 150 buniek/ml alebo FeNO ≥ 20 ppb. Primárnym koncovým bodom bola ročná miera udalostí závažnej exacerbácie počas 52-týždňového placebom kontrolovaného obdobia a kľúčovým sekundárnym koncovým bodom bola zmena z východiskovej hodnoty percentuálne predpokladaného FEV1pred bronchodilatáciou v 12. týždni. Ďalšie sekundárne koncové body zahŕňali priemernú zmenu oproti východiskovej hodnote a podiely pacientov reagujúcich na liečbu v skóre ACQ-7-IA a PAQLQ(S)-IA. Demografické údaje a základné charakteristiky pre štúdiu VOYAGE sú uvedené v Tabuľke 3 nižšie. Tabuľka 3: Demografické údaje a základné charakteristiky pre štúdiu VOYAGE Parameter EOS ≥ 150buniek/µl alebo FeNO ≥ 20 ppb (N = 350) EOS≥ 300 buniek/µl(N = 259) Priemerný vek (roky) (SD) 8,9 (1,6) 9,0 (1,6) % ženy 34,3 32,8 % belosi 88,6 87,3 Priemerná telesná hmotnosť (kg) 36,09 35,94 Priemerná exacerbácia v predchádzajúcom roku (± SD) 2,47 (2,30) 2,64 (2,58) Užívanie dávok ICS (%) StrednýchVysokých 55,743,4 54,444,4 FEV1 (L) pred dávkou, vo východiskovom stave ± SD 1,49 (0,41) 1,47 (0,42) Priemerný percentuálne predpokladaný FEV1 (%) (±SD) 77,89 (14,40) 76,85 (14,78) Priemerná % reverzibilita (± SD) 27,79 (19,34) 22,59 (20,78) Priemerné skóre ACQ-7-IA (± SD) 2,14 (0,72) 2,16 (0,75) Priemerné skóre PAQLQ(S)-IA (± SD) 4,94 (1,10) 4,93 (1,12) Celková atopická anamnéza % (AD %, AR %) 94(38,9, 82,6) 96,5(44,4, 85,7) Celkové priemerné IgE IU/ml (± SD) 905,52 (1140,41) 1077,00 (1230,83) Priemerný FeNO ppb (± SD) 30,71 (24,42) 33,50 (25,11) % pacientov s FeNO≥ 20 ppb 58 64,1 Priemerný počet eozinofilov vo východiskovom stave (± SD) buniek/µl 570 (380) 710 (360) % pacientov s EOS≥ 150 buniek/µl≥ 300 buniek/µl 94,674 0100 ICS = inhalačné kortikosteroidy; FEV1 = forsírovaný objem výdychu za 1 sekundu; ACQ-7-IA = kontrolný dotazník o astme-7 administrovaný anketárom; PAQLQ(S)-IA = Dotazník kvality života pri detskej astme so štandardizovanými aktivitami - administrovaný anketárom; AD = atopická dermatitída; AR = alergická rinitída; EOS = eozinofily v krvi (blood eosinophil); FeNO = frakčný vydychovaný oxid dusnatý (fraction of exhaled nitric oxide) Dupilumab významne znížil ročnú mieru výskytu závažných exacerbácií astmy počas 52-týždňového obdobia liečby v porovnaní s placebom v populácii so zápalom typu 2 a v populácii definovanej východiskovými hladinami krvných eozinofilov ≥ 300 buniek/µl alebo FeNO ≥ 20 ppb. V 12. týždni sa pozorovalo klinicky významné zlepšenie FEV1 pred bronchodilatáciou. Zlepšenia sa pozorovali aj v prípade ACQ-7-IA a PAQLQ(S)-IA v 24. týždni a pretrvávali v 52. týždni. V prípade ACQ-7-IA a PAQLQ(S)-IA sa v porovnaní s placebom v 24. týždni pozorovali vyššie podiely pacientov reagujúcich na liečbu. Výsledky účinnosti pre štúdiu VOYAGE sú uvedené v Tabuľke 4. V populácii so zápalom typu 2 bola LS priemerná zmena z východiskovej hodnoty FEV1 pred bronchodilatáciou v 12. týždni 0,22 l v skupine s dupilumabom a 0,12 l v skupine s placebom, pričom LS priemerný rozdiel oproti placebu bol 0,10 l (95 % CI: 0,04, 0,16). Účinok liečby sa udržal počas 52-týždňového obdobia liečby, pričom LS priemerný rozdiel oproti placebu v 52. týždni bol 0,17 l (95 % CI: 0,09, 0,24). V populácii definovanej na základe východiskovej hodnoty eozinofilov v krvi ≥ 300 buniek/µl bol LS priemerný rozdiel oproti východiskovej hodnote FEV1 pred bronchodilatáciou v 12. týždni 0,22 l v skupine s dupilumabom a 0,12 l v skupine s placebom, pričom LS priemerný rozdiel oproti placebu bol 0,10 l (95 % CI: 0,03, 0,17). Účinok liečby sa udržal počas 52-týždňového obdobia liečby, pričom LS priemerný rozdiel oproti placebu v 52. týždni bol 0,17 l (95 % CI: 0,09, 0,26). V oboch populáciách s primárnou účinnosťou nastalo rýchle zlepšenie FEF 25-75 % a FEV1/FVC (nástup rozdielu bol pozorovaný už v 2. týždni) a udržalo sa počas 52-týždňového obdobia liečby, pozri Tabuľku 4. Tabuľka 4: Miera závažných exacerbácií, priemerná zmena z východiskovej hodnoty FEV1, podielov pacientov reagujúcich na liečbu v ACQ-7-IA a PAQLQ(S)-IA v štúdii VOYAGE Liečba EOS ≥ 150 buniek/µl alebo FeNO ≥ 20 ppb EOS≥ 300 buniek/µl FeNO≥ 20 ppb Ročná miera závažných exacerbácií počas 52 týždňov N Miera (95 % CI) Mieravýskytu (95 % CI) N Miera (95 % CI) Mieravýskytu (95 % CI) N Miera (95 % CI) Mieravýskytu (95 % CI) Dupilumab 236 0,305 0,407 175 0,235 0,353 141 0,271 0,384 100 mg Q2W (0,223, 0,416) (0,274, 0,605) (0,160, 0,345) (0,222, 0,562) (0,170, 0,432) (0,227, 0,649) (< 30 kg)/200 mg Q2W(≥ 30 kg) Placebo 114 0,748 84 0,665 62 0,705 (0,542, 1,034) (0,467, 0,949) (0,421, 1,180) Priemerná zmena z východiskovej hodnoty percentuálne predpokladaného FEV1 v 12. týždni N LS priemer Δ zvýchodis kovej hodnoty LS priemernýrozdiel oproti N LS priemer Δ zvýchodis kovej hodnoty LSpriemerný N LS priemer Δ zvýchodis kovej hodnoty LSpriemerný placebu rozdiel rozdiel (95 % CI) oproti oproti placebu placebu (95 % CI) (95 % CI) Dupilumab100 mg Q2W 229 10,53 5,21(2,14, 8.27) 168 10,15 5,32(1,76, 8.88) 141 11.36 6.74(2.54, 10.93) (< 30 kg)/ 200 mg Q2W (≥ 30 kg) Placebo 110 5.32 80 4.83 62 4.62 Priemerná zmena z východiskovej hodnoty percentuálne predpokladaného FEF 25-75 % v 12. týždni N LS priemer LS priemerný rozdiel oproti placebu(95% CI) N LS priemer LS N LS priemer LS Δ z východiskovej hodnoty Δ z východiskovej hodnoty priemernýrozdiel oproti Δ z východiskovej hodnoty priemernýrozdiel oproti placebu placebu (95 % CI) (95 % CI) Dupilumab100 mg Q2W 229 16,70 11,93(7,44, 16,43) 168 16,91 13,92(8,89, 18,95) 141 17,96 13,97(8,30, 19,65) (< 30 kg)/ 200 mg Q2W (≥ 30 kg) Placebo 110 4,76 80 2,99 62 3,98 Priemerná zmena z východiskovej hodnoty FEV1/FVC % v 12. týždni N LS priemer LS priemerný rozdiel oproti placebu(95 % CI) N LS priemer LS N LS priemer LS Δ z východiskovej hodnoty Δ z východiskovej hodnoty priemernýrozdiel oproti Δ z východiskovej hodnoty priemernýrozdiel oproti placebu placebu (95 % CI) (95 % CI) Dupilumab100 mg Q2W 229 5,67 3,73(2,25, 5,21) 168 6,10 4,63(2,97, 6,29) 141 6,84 4,95(3,08, 6,81) (<30 kg)/ 200 mg Q2W (≥30 kg) Placebo 110 1,94 80 1,47 62 1,89 ACQ-7-IA v 24. týždni a N Podiel pacientov reagujúcichna liečbu % ALEBOoproti placebu(95 % CI) N Podiel pacientov reagujúcichna liečbu % ALEB Ooproti placebu(95 % CI) N Podiel pacientov reagujúcich na liečbu ALEBOoproti placebu (95 % CI) % Dupilumab 100 mg Q2W(< 30 kg)/200 mg Q2W 236 79,2 1,82(1,02, 3,24) 175 80,6 2,79(1,43, 5,44) 141 80,9 2,60(1,21, 5,59) (≥ 30 kg) Placebo 114 69,3 84 64,3 62 66,1 PAQLQ(S)-IA v 24. týždni a N Podiel pacientov reagujúcich na liečbu % ALEBOoproti placebu (95 % CI) N Podiel pacientov reagujúcich na liečbu ALEBOoproti placebu (95 % CI) N Podiel pacientov reagujúcich na liečbu ALEBOoproti placebu (95 % CI) % % Dupilumab100 mg Q2W 211 73,0 1,57(0,87, 2,84) 158 72,8 1,84(0,92, 3,65) 131 75,6 2,09(0,95, 4,61) (< 30 kg)/ 200 mg Q2W(≥ 30 kg) Placebo 107 65,4 81 63,0 61 67,2 a podiel pacientov reagujúcich na liečbu bol definovaný ako zlepšenie skóre o 0,5 alebo viac (rozsah stupnice 0-6 pre ACQ-7-IA a 1-7 pre PAQLQ(S)) b p-hodnota < 0,0001; c p-hodnota < 0,001; d p-hodnota < 0,01 (všetky štatisticky významné oproti placebu s úpravou pre multiplicitu);enominálna p–hodnota < 0,0001, fnominálna p–hodnota < 0,01; gnominálna p–hodnota < 0,05 Významné zlepšenie v percentuálne predpokladanom FEV1 sa v štúdii VOYAGE pozorovalo už v 2. týždni a udržalo sa až do 52. týždňa. Zlepšenia v percentuálne predpokladanom FEV1 v priebehu času v štúdii VOYAGE sú znázornené na Obrázku 1. Obrázok 1: Priemerná zmena z východiskovej hodnoty v percentuálne predpokladanom FEV1 (l) pred bronchodilatáciou v priebehu času v štúdii VOYAGE (východiskové hladiny krvných eozinofilov ≥ 150 buniek/µl alebo FeNO ≥ 20 ppb, východiskové eozinofily ≥ 300 buniek/µl, a východiskový FeNO ≥ 20 ppb) Východiskové krvné eozinofily ≥ 150 buniek/µl alebo FeNO ≥ 20 ppb Východiskové krvné eozinofily ≥ 300 buniek/µl Východiskový FeNO ≥ 20 ppb V štúdii VOYAGE sa v populácii so zápalom typu 2 znížil priemerný ročný celkový počet podaní systémových kortikosteroidov kvôli astme o 59,3 % v porovnaní s placebom (0,350 [95 % CI: 0,256, 0,477] oproti 0,860 [95 % CI: 0,616, 1,200]). V populácii definovanej východiskovou hladinou eozinofilov v krvi ≥ 300 buniek/µl sa priemerný ročný celkový počet podaní systémových kortikosteroidov kvôli astme znížil o 66,0 % oproti placebu (0,274 [95 % CI: 0,188, 0,399] oproti 0,806 [95 % CI: 0,563, 1,154]). Dupilumab zlepšil celkový zdravotný stav meraný pomocou Európskej päťrozmernej vizuálnej analógovej škály týkajúcej sa kvality života mladých ľudí (European Quality of Life 5-Dimension Youth Visual Analog Scale - EQ-VAS) v populácii so zápalom typu 2 aj v populácii s východiskovou hladinou eozinofilov v krvi ≥ 300 buniek/µl v 52. týždni; LS priemerný rozdiel oproti placebu bol 4,73 (95 % CI: 1,18, 8,28) a 3,38 (95 % CI: -0,66, 7,43), v uvedenom poradí. Dupilumab znížil vplyv astmy pediatrických pacientov na kvalitu života opatrovateľov meranú pomocou Dotazníka týkajúceho sa kvality života pediatrických pacientov s astmou (Paediatric Asthma Quality of Life Questionnaire - PACQLQ) v populácii so zápalom typu 2 aj s východiskovou hladinou eozinofilov v krvi ≥ 300 buniek/µl v 52. týždni; LS priemerný rozdiel oproti placebu bol 0,47 (95 % CI: 0,22, 0,72), resp. 0,50 (95 % CI: 0,21, 0,79). Pediatrická populácia Astma Celkovo 107 dospievajúcich vo veku od 12 do 17 rokov so stredne závažnou až závažnou astmou boli zaradení do štúdie QUEST a dostávali buď dávku 200 mg (N = 21) alebo 300 mg (N = 18) dupilumabu (alebo prislúchajúce placebo buď 200 mg [N = 34] alebo 300 mg [N = 34]) každý druhý týždeň. Účinnosť vzhľadom na exacerbáciu závažnej astmy a funkciu pľúc bola zaznamenaná u dospievajúcich a dospelých. Pre dávky 200 mg aj 300 mg každý druhý týždeň bolo pozorované signifikantné zlepšenie v FEV1 (LS priemerná zmena z východiskovej hodnoty v 12. týždni) (0,36 L a 0,27 L v uvedenom poradí). Pri 200 mg dávke každý druhý týždeň bolo zníženie miery výskytu exacerbácií u pacientov konzistentné s dospelými. Bezpečnosť a účinnosť u pediatrických pacientov (< 12 rokov) so závažnou astmou nebola stanovená. Profil nežiaducich účinkov bol vo všeobecnosti podobný ako u dospelých. Do dlhodobej otvorenej štúdie (TRAVERSE) bolo celkovo zaradených 89 dospievajúcich vo veku od 12 do 17 rokov so stredne závažnou až závažnou astmou. Účinnosť meraná ako sekundárny koncový bod bola v tejto štúdii podobná výsledkom pozorovaným v pivotných štúdiách a pretrvávala až do 96 týždňov. Do štúdie VOYAGE, v ktorej sa hodnotili dávky 100 mg Q2W a 200 mg Q2W, bolo zaradených 408 detí vo veku 6 až 11 rokov so stredne závažnou až závažnou astmou. Účinnosť dupilumabu 300 mg Q4W u detí vo veku 6 až 11 rokov je extrapolovaná z účinnosti 100 mg a 200 mg Q2W v štúdii VOYAGE a 200 mg a 300 mg Q2W u dospelých a dospievajúcich (QUEST). Pacienti, ktorí ukončili obdobie liečby v štúdii VOYAGE, sa mohli zúčastniť na otvorenej predĺženej štúdii (EXCURSION). V tejto štúdii bolo vystavených dávke 300 mg Q4W osemnásť pacientov (≥ 15 kg až < 30 kg) z 365 pacientov a bezpečnostný profil bol podobný profilu pozorovanému v štúdii VOYAGE. Bezpečnosť a účinnosť u pediatrických pacientov vo veku < 6 rokov s astmou neboli stanovené. Európska agentúra pre lieky udelila odklad z povinnosti predložiť výsledky štúdií s dupilumabom pri atopickej dermatitíde a astme v jednej alebo vo viacerých podskupinách pediatrickej populácie (informácie o použití v pediatrickej populácii, pozri časť 4.2 ).