Epclusa 150 mg/37,5 mg obalený granulát vo vrecku

Farmakoterapeutická skupina: Antivirotiká na systémové použitie, priamo pôsobiace antivirotikum, ATC kód: J05AP55 Mechanizmus účinku Sofosbuvir je inhibítor RNA polymerázy NS5B vírusu HCV všetkých genotypov závislej od RNA, ktorá je nevyhnutná na replikáciu vírusu. Sofosbuvir je nukleotidový prodrug (prekurzor), ktorý podstupuje vnútrobunkový metabolizmus za vzniku farmakologicky aktívneho trifosfáturidínového analógu (GS-461203), ktorý sa môže inkorporovať do HCV RNA prostredníctvom polymerázy NS5B a pôsobiť ako terminátor reťazca. GS-461203 (aktívny metabolit sofosbuviru) nie je inhibítorom polymeráz ľudskej DNA a RNA ani inhibítorom polymerázy mitochondriálnej RNA. Velpatasvir je inhibítor HCV cieleným na bielkovinu HCV NS5A, ktorá je nevyhnutná na replikáciu RNA aj zoskupovanie viriónov HCV. Štúdie in vitro selektívnej rezistencie a skríženej rezistencie naznačujú, že mechanizmus účinku velpatasviru je zacielený na NS5A. Antivírusová aktivita Hodnoty 50 % účinnej koncentrácie (EC50) sofosbuviru a velpatasviru voči replikónom s úplnou dĺžkou alebo chimérickým replikónom kódujúcim sekvencie NS5B a NS5A z laboratórnych kmeňov sú uvedené v tabuľke 6. Hodnoty EC50 sofosbuviru a velpatasviru voči klinickým izolátom sú uvedené v tabuľke 7. Tabuľka 6: Aktivita sofosbuviru a velpatasviru voči replikónom s úplnou dĺžkou alebo chimérickým replikónom Genotyp replikónu EC50 sofosbuviru, nM a EC50 velpatasviru, nM a 1a 40 0,014 1b 110 0,016 2a 50 0,005 – 0,016 c 2b 15 b 0,002 – 0,006 c 3a 50 0,004 4a 40 0,009 4d NA 0,004 5a 15 b 0,021 – 0,054 d 6a 14 b 0,006 – 0,009 6e NA 0,130 d NA = Nie je k dispozícii. Priemerná hodnota z niekoľkých experimentov s rovnakým laboratórnym replikónom. Na testovanie sa použili stabilné chimérické replikóny 1b prenášajúce gény NS5B z genotypu 2b, 5a alebo 6a. Údaje z rôznych kmeňov NS5A replikónov s úplnou dĺžkou a chimerických NS5A replikónov prenášajúcich gény s úplnou dĺžkou NS5A, ktoré obsahujú polymorfizmy L31 alebo M31. Údaje z chimerického NS5A replikónu prenášajúceho NS5A aminokyseliny 9-184. Tabuľka 7: Aktivita sofosbuviru a velpatasviru voči nestálym replikónom obsahujúcim NS5A alebo NS5B z klinických izolátov Genotypreplikónu Replikóny obsahujúce NS5B z klinickýchizolátov Replikóny obsahujúce NS5A z klinickýchizolátov Počet klinickýchizolátov Medián EC50 sofosbuviru,nM (rozsah) Počet klinickýchizolátov Medián EC50velpatasviru, nM (rozsah) 1a 67 62 (29 – 128) 23 0,019 (0,011 – 0,078) 1b 29 102 (45 – 170) 34 0,012 (0,005 – 0,500) 2a 15 29 (14 – 81) 8 0,011 (0,006 – 0,364) 2b NA NA 16 0,002 (0,0003 – 0,007) 3a 106 81 (24 – 181) 38 0,005 (0,002 – 1,871) 4a NA NA 5 0,002 (0,001 – 0,004) 4d NA NA 10 0,007 (0,004 – 0,011) 4r NA NA 7 0,003 (0,002 – 0,006) 5a NA NA 42 0,005 (0,001 – 0,019) 6a NA NA 26 0,007 (0,0005 – 0,113) 6e NA NA 15 0,024 (0,005 – 0,433) NA = Nie je k dispozícii Prítomnosť 40 % ľudského séra nemala žiadny vplyv na anti-HCV aktivitu sofosbuviru, ale 13-násobne znížila anti-HCV aktivitu velpatasviru voči replikónom HCV genotypu 1a. Vyhodnotenie sofosbuviru v kombinácii s velpatasvirom nepreukázalo žiadny antagonistický účinok pri znižovaní hladín HCV RNA v bunkách replikónu. Rezistencia V bunkovej kultúre Replikóny HCV so zníženou citlivosťou na sofosbuvir boli vybraté v bunkovej kultúre pre viacero genotypov vrátane 1b, 2a, 2b, 3a, 4a, 5a a 6a. Znížená citlivosť na sofosbuvir sa spájala s primárnou substitúciou S282T v NS5B u všetkých skúmaných replikónových genotypoch. Cielená mutagenéza substitúcie S282T v replikónoch genotypov 1 až 6 viedla k 2- až 18-násobnému zníženiu citlivosti na sofosbuvir a znížila schopnosť replikácie vírusu o 89 % až 99 % v porovnaní s príslušným divokým typom. V biochemickej analýze sa znížila schopnosť aktívneho trifosfátu sofosbuviru (GS-461203) inhibovať rekombinantnú polymerázu NS5B z genotypov 1b, 2a, 3a a 4a exprimujúcu substitúciu S282T v porovnaní s jeho schopnosťou inhibovať divoký typ rekombinantnej polymerázy NS5B tak, ako je indikované 8,5- až 24-násobné zvýšenie pri 50 % inhibičnej koncentrácii (IC50). In vitro sa vykonala selekcia replikónov HCV so zníženou citlivosťou na velpatasvir v bunkovej kultúre pre viacero genotypov vrátane 1a, 1b, 2a, 3a, 4a, 5a a 6a. Vybrali sa varianty na pozíciách NS5A súvisiacich s rezistenciou 24, 28, 30, 31, 32, 58, 92 a 93. Pre 2 alebo viac genotypov sa vybrali varianty súvisiace s rezistenciou (RAV) F28S, L31I/V a Y93H. Cielená mutagenéza známeho RAV NS5A preukázala, že substitúciami vedúcimi k > 100-násobnému zníženiu citlivosti na velpatasvir sú M28G, A92K a Y93H/N/R/W v genotype 1a, A92K v genotype 1b, C92T a Y93H/N v genotype 2b, Y93H v genotype 3 a L31V a P32A/L/Q/R v genotype 6. Žiadne individuálne substitúcie testované na genotypoch 2a, 4a alebo 5a neviedli k > 100-násobnému zníženiu citlivosti na velpatasvir. Kombinácia týchto variantov často preukázala väčšie zníženie citlivosti na velpatasvir než samotné jednotlivé RAV. V klinických štúdiách Štúdie s pacientmi bez cirhózy a s pacientmi s kompenzovanou cirhózou V súhrnnej analýze pacientov bez cirhózy alebo s kompenzovanou cirhózou, ktorí dostávali Epclusu počas 12 týždňov v troch štúdiách 3. fázy, splnilo podmienky 12 pacientov (2 s genotypom 1 a 10 s genotypom 3) na zaradenie do analýzy rezistencie z dôvodu virologického zlyhania. Jeden ďalší pacient s infekciou HCV s genotypom 3 bol na začiatku štúdie opätovne infikovaný HCV s genotypom 1a pri virologickom zlyhaní a z virologickej analýzy bol vylúčený. U žiadnych pacientov s infekciou HCV s genotypom 2, 4, 5 alebo 6 sa nezaznamenalo virologické zlyhanie. Z 2 pacientov s genotypom 1 s virologickým zlyhaním, mal jeden pacient v čase virologického zlyhania vírus so vznikajúcim RAV NS5A Y93N a druhý pacient mal vírus so vznikajúcim RAV NS5A L31I/V a Y93H. Obaja pacienti mali vírus vo východiskovom stave, nesúci RAV NS5A. V čase zlyhania sa u 2 pacientov nepozorovali žiadne nukleozidové inhibítory (NI) RAV NS5B. Z 10 pacientov s genotypom 3 s virologickým zlyhaním, sa v čase zlyhania pozoroval Y93H u všetkých 10 pacientov (6 mali výskyt Y93H po liečbe a 4 pacienti mali výskyt Y93H na začiatku a po liečbe). V čase zlyhania sa u 10 pacientov nepozorovali žiadne RAV NS5B NI. Štúdie s pacientmi s dekompenzovanou cirhózou V jednej štúdii 3. fázy s pacientmi s dekompenzovanou cirhózou, ktorí dostávali Epclusu + RBV počas 12 týždňov, splnili podmienky 3 pacienti (1 s genotypom 1 a 2 s genotypom 3) na zaradenie do analýzy rezistencie z dôvodu virologického zlyhania. U žiadnych pacientov s infekciou HCV s genotypom 2 alebo 4 sa v skupine s Epclusou + RBV 12 týždňov nezaznamenalo virologické zlyhanie. 1 pacient s virologickým zlyhaním s HCV s genotypom 1 nemal v čase zlyhania žiadne RAV NS5A ani NS5B. Z 2 pacientov s genotypom 3 s virologickým zlyhaním, mal jeden pacient v čase virologického zlyhania výskyt RAV NS5A Y93H. Ďalší pacient mal vírus s Y93H na začiatku štúdie a virologické zlyhanie a v čase zlyhania sa tiež vyvinuli nízke hladiny (< 5 %) RAV NS5B NI N142T a E237G. Farmakokinetické údaje boli u tohto pacienta v súlade s nedodržiavaním liečby. V tejto štúdii, sa u 2 pacientov liečených Epclusou počas12 alebo 24 týždňov bez ribavirínu objavil výskyt NS5B S282T s nízkymi hladinami (< 5 %) spolu s L159F. Vplyv východiskových variantov HCV súvisiacich s rezistenciou na výsledok liečby Štúdie s pacientmi bez cirhózy a s pacientmi s kompenzovanou cirhózou U pacientov bez cirhózy alebo s kompenzovanou cirhózou sa vykonali analýzy na preskúmanie súvislosti medzi vopred existujúcimi východiskovými RAV NS5A a výsledkom liečby v troch klinických štúdiách 3. fázy (ASTRAL-1, ASTRAL-2 a ASTRAL-3). Z 1 035 pacientov liečených sofosbuvirom/velpatasvirom v troch klinických štúdiách 3. fázy bolo 1 023 pacientov zaradených do analýzy RAV NS5A, 7 pacientov bolo vylúčených, keďže nedosiahli ani trvalú virologickú odpoveď (SVR12, sustained virologic response), ani nemali virologické zlyhanie a 5 ďalších pacientov bolo vylúčených z dôvodu zlyhania sekvenčného spracovania génu NS5A. V súhrnnej analýze štúdie 3. fázy malo vírus 380/1 023 (37 %) pacientov s východiskovou RAV NS5A. Pacienti infikovaní HCV s genotypom 2, 4 a 6 mali vyšší výskyt RAV NS5A (70 %, 63 % a 52 %, v uvedenom poradí) v porovnaní s pacientmi infikovanými HCV s genotypom 1 (23 %), genotypom 3 (16 %) a genotypom 5 (18 %). Východiskové RAV nemali žiadny významný dopad na miery SVR12 u pacientov infikovaných HCV s genotypom 1, 2, 4, 5 a 6 podľa zhrnutia v tabuľke 8. Pacienti infikovaní genotypom 3 s RAV NS5A Y93H na začiatku štúdie mali nižšiu mieru SVR12 ako pacienti bez Y93H po liečbe Epclusou počas 12 týždňov podľa zhrnutia v tabuľke 9. V štúdii ASTRAL-3 sa na začiatku štúdie zistil RAV Y93H u 9 % pacientov liečených Epclusou. Tabuľka 8: SVR12 u pacientov s východiskovými RAV NS5A alebo bez nich podľa genotypu HCV (štúdie ASTRAL-1, ASTRAL-2 a ASTRAL-3) Epclusa 12 týždňov Genotyp 1 Genotyp 3 Genotypy 2, 4,5 alebo 6 Spolu S akýmikoľvek východiskovýmiRAV NS5A 97 % (73/75) 88 % (38/43) 100 % (262/262) 98 % (373/380) Bez východiskových RAVNS5A 100 %(251/251) 97 % (225/231) 100 % (161/161) 99 % (637/643) Tabuľka 9: SVR12 u pacientov s východiskovým Y93H alebo bez východiskového Y93H, limit 1 % (Populačná skupina analýzy rezistencie) ASTRAL 3 Epclusa 12 týždňov Všetci jedinci (n = 274) S cirhózou(n = 80) Bez cirhózy (n = 197) Celkovo 95,3 % (263/274) 91,3 % (73/80) 97,9 % (190/194) 95 % IS 92,9 % až 98,0 % 82,8 % až 96,4 % 92,8 % až 98,6 % SVR s Y93H 84,0 % (21/25) 50,0 % (2/4) 90,5 % (19/21) 95 % IS 63,9 % až 95,5 % 6,8 % až 93,2 % 69,6 % až 98,8 % SVR bez Y93H 96,4 % (242/249) 93,4 % (71/76) 98,8 % (171/173) 95 % IS 94,3 % až 98,9 % 85,3 % až 97,8 % 95,9 % až 99,9 % V štúdiách 3. fázy sa nezistila RAV NS5B NI S282T vo východiskovej sekvencii NS5B u žiadneho pacienta. SVR12 sa dosiahla u všetkých 77 pacientov, ktorí mali východiskové RAV NS5B NI vrátane N142T, L159F, E/N237G, C/M289L/I, L320F/I/V, V321A/I a S282G+V321I. Štúdie s pacientmi s dekompenzovanou cirhózou (trieda B podľa CPT) U pacientov s dekompenzovanou cirhózou sa vykonali analýzy na preskúmanie súvislosti medzi existujúcimi východiskovými RAV NS5A a výsledkom liečby v jednej štúdii 3. fázy (ASTRAL-4). Z 87 pacientov liečených Epclusou + RBV bolo 85 pacientov zaradených do analýzy RAV NS5A, 2 pacienti boli vylúčení, keďže nedosiahli ani SVR12, ani nemali virologické zlyhanie. Spomedzi pacientov, ktorí sa liečili Epclusou + RBV počas 12 týždňov malo 29 % (25/85) pacientov východiskový vírus s RAV NS5A: 29 % (19/66) u pacientov s HCV s genotypom 1,75 % (3/4) s genotypom 2, 15 % (2/13) s genotypom 3 a 50 % (1/2) s genotypom 4. V tabuľke 10 je uvedená SVR12 u pacientov s východiskovými RAV NS5A alebo bez nich v skupine Epclusa + RBV 12 týždňov pre túto štúdiu. Tabuľka 10: SVR12 u pacientov s východiskovými RAV NS5A alebo bez nich podľa genotypu HCV (štúdia ASTRAL-4) Epclusa + RBV 12 týždňov Genotyp 1 Genotyp 3 Genotypy 2 alebo 4 Spolu S akýmikoľvek východiskovýmiRAV NS5A 100 % (19/19) 50 % (1/2) 100 % (4/4) 96 % (24/25) Bez východiskových RAV NS5A 98 % (46/47) 91 % (10/11) 100 % (2/2) 98 % (58/60) Jediný pacient s genotypom 3, ktorý mal východiskové RAV NS5A a zlyhal v dosiahnutí SVR12 mal substitúciu Y93H v NS5A na začiatku štúdie; farmakokinetické údaje u tohto pacienta boli v súlade s nedodržiavaním liečby. Traja pacienti v skupine s Epclusou + RBV počas 12 týždňov mali východiskové RAV NS5B NI (N142T a L159F) a všetci traja pacienti dosiahli SVR12. Pediatrická populácia Prítomnosť RAV NS5A a NS5B nemala vplyv na výsledok liečby. Všetci pacienti s východiskovými RAV NS5A (n = 29) alebo NS5B NI (n = 6) dosiahli SVR po 12 týždňoch liečby Epclusou. Skrížená rezistencia In vitro údaje naznačujú, že väčšina RAV NS5A, ktorým sa priraďuje rezistencia na ledipasvir a daclatasvir zostali citlivé na velpatasvir. Velpatasvir bol plne aktívny proti substitúcii S282T v NS5B súvisiacej s rezistenciou na sofosbuvir, zatiaľ čo všetky substitúcie v NS5A súvisiace s rezistenciou na velpatasvir boli plne citlivé na sofosbuvir. Sofosbuvir aj velpatasvir boli plne aktívne proti substitúciám súvisiacim s rezistenciou na iné triedy priamo účinkujúcich antivirotík s rôznymi mechanizmami účinku, ako sú nenukleozidové inhibítory NS5B a inhibítory proteázy NS3. Účinnosť Epclusy sa nehodnotila u pacientov, u ktorých predtým zlyhala liečba s inými režimami, ktoré zahŕňali inhibítor NS5A. Klinická účinnosť a bezpečnosť Účinnosť Epclusy sa hodnotila v troch štúdiách 3. fázy s pacientmi s infekciou HCV s genotypom 1 až 6 s kompenzovanou cirhózou alebo bez nej, v jednej štúdii 3. fázy s pacientmi s infekciou HCV s genotypom 1 až 6 s dekompenzovanou cirhózou, v jednej štúdii 3. fázy s pacientmi so súbežnou infekciou HCV/HIV-1 s genotypom 1 až 6 a v jednej štúdii 2. fázy s pacientmi s infekciou HCV a ESRD vyžadujúcim dialýzu, ako je zhrnuté v tabuľke 11. Tabuľka 11: Štúdie vykonané s Epclusou u pacientov s infekciou HCV s genotypom 1, 2, 3, 4, 5 alebo 6 Štúdia Populácia Skupiny štúdie(Počet liečených pacientov) ASTRAL-1 Genotyp 1, 2, 4, 5 a 6TN a TE, bez cirhózy alebo s kompenzovanou cirhózou Epclusa 12 týždňov (624)Placebo 12 týždňov (116) ASTRAL-2 Genotyp 2TN a TE, bez cirhózy alebo s kompenzovanou cirhózou Epclusa 12 týždňov (134)SOF + RBV 12 týždňov (132) ASTRAL-3 Genotyp 3TN a TE, bez cirhózy alebo s kompenzovanou cirhózou Epclusa 12 týždňov (277)SOF + RBV 24 týždňov (275) ASTRAL-4 Genotyp 1, 2, 3, 4, 5 a 6TN a TE, s dekompenzovanou cirhózou podľa CPT triedy B Epclusa 12 týždňov (90)Epclusa + RBV 12 týždňov (87)Epclusa 24 týždňov (90) ASTRAL-5 Genotyp 1, 2, 3, 4, 5 a 6TN a TE, bez cirhózy alebo s kompenzovanou cirhózou, so súbežnou infekciou HCV/HIV-1 Epclusa 12 týždňov (106) GS-US-342-4062 TN a TE s cirhózou alebo bez nej a s ESRDvyžadujúcim dialýzu Epclusa 12 týždňov (59) TN = predtým neliečení pacienti, TE = predtým liečení pacienti (vrátane tých, u ktorých zlyhal režim založený na peginterferóne alfa + ribaviríne s inhibíciou proteázy HCV alebo bez nej) Dávka ribavirínu sa zakladala na telesnej hmotnosti (1 000 mg denne, podávaná v dvoch rozdelených dávkach u pacientov < 75 kg a 1 200 mg u pacientov ≥ 75 kg) a pri použití v kombinácii so sofosbuvirom v štúdiách ASTRAL-2 a ASTRAL-3 alebo v kombinácii s Epclusou v štúdii ASTRAL-4 sa podávala v dvoch rozdelených dávkach. Úpravy dávky ribavirínu sa vykonali v súlade s informáciami o predpisovaní ribavirínu. Sérové hodnoty HCV RNA boli počas klinických štúdií merané použitím testu COBAS AmpliPrep/COBAS Taqman HCV (verzia 2.0) so spodným limitom kvantifikácie (LLOQ, Lower Limit of Quantification) 15 IU/ml. Trvalá virologická odpoveď (SVR12), definovaná ako hladina HCV RNA nižšia ako LLOQ po 12 týždňoch od skončenia liečby, bola primárnym koncovým ukazovateľom určenia miery vyliečenia z infekcie HCV. Klinické štúdie s pacientmi bez cirhózy a s pacientmi s kompenzovanou cirhózou Dospelí pacienti infikovaní HCV s genotypom 1, 2, 4, 5 a 6 – ASTRAL-1 (štúdia 1138) ASTRAL-1 bola randomizovaná, dvojito zaslepená, placebom kontrolovaná štúdia, ktorá hodnotila 12 týždňov liečby Epclusou v porovnaní s 12 týždňami podávania placeba u pacientov s infekciou HCV s genotypom 1, 2, 4, 5 alebo 6. Pacienti s infekciou HCV s genotypom 1, 2, 4 alebo 6 boli randomizovaní v pomere 5:1 na liečbu Epclusou počas 12 týždňov alebo na placebo počas 12 týždňov. Pacienti s infekciou HCV s genotypom 5 boli zaradení do skupiny s Epclusou. Randomizácia bola rozvrstvená podľa genotypu HCV (1, 2, 4, 6 a neurčitý) a podľa prítomnosti alebo neprítomnosti cirhózy. Demografické a východiskové charakteristiky boli medzi skupinou s Epclusou a s placebom vyvážené. U 740 liečených pacientov bol medián veku 56 rokov (rozsah: 18 až 82), 60 % pacientov bolo mužského pohlavia, 79 % bolo belochov, 9 % bolo černochov, 21 % malo východiskový index telesnej hmotnosti aspoň 30 kg/m 2 , podiel pacientov s infekciou HCV s genotypom 1, 2, 4, 5 alebo 6 bol 53 %, 17 %, 19 %, 5 % a 7 %, v uvedenom poradí, 69 % malo alely IL28B iné ako CC (CT alebo TT), 74 % malo východiskové hladiny HCV RNA aspoň 800 000 IU/ml, 19 % malo kompenzovanú cirhózu a 32 % bolo už predtým liečených. Tabuľka 12 zobrazuje SVR12 pre štúdiu ASTRAL-1 podľa genotypu HCV. Žiadni pacienti v placebo skupine nedosiahli SVR12. Tabuľka 12: SVR12 v štúdii ASTRAL-1 podľa genotypu HCV Epclusa 12 týždňov(n = 624) Spolu (všetky GT)(n = 624) GT-1 GT-2(n = 104) GT-4(n = 116) GT-5(n = 35) GT-6(n = 41) GT-1a(n = 210) GT-1b(n = 118) Spolu(n = 328) SVR12 99 %(618/624) 98 %(206/210) 99 %(117/118) 98 %(323/328) 100 %(104/104) 100 %(116/116) 97 %(34/35) 100 %(41/41) Výsledok pre pacientov bez SVR12 Virologickézlyhanie počas liečby 0/624 0/210 0/118 0/328 0/104 0/116 0/35 0/41 Relaps a < 1 %(2/623) < 1 %(1/209) 1 %(1/118) 1 %(2/327) 0/104 0/116 0/35 0/41 Iné b 1 %(4/624) 1 %(3/210) 0/118 1 %(3/328) 0/104 0/116 3 %(1/35) 0/41 GT = genotyp Menovateľom pre relaps je počet pacientov s HCV RNA < LLOQ pri ich poslednom vyhodnotení počas liečby. Iné zahŕňa pacientov, ktorí nedosiahli SVR12 a nesplnili kritériá virologického zlyhania. Dospelí pacienti infikovaní HCV s genotypom 2 – ASTRAL-2 (štúdia 1139) ASTRAL-2 bola randomizovaná, otvorená štúdia, ktorá hodnotila 12 týždňov liečby Epclusou v porovnaní s 12 týždňami liečby SOF + RBV u pacientov s infekciou HCV s genotypom 2. Pacienti boli randomizovaní v pomere 1:1 na liečbu Epclusou počas 12 týždňov alebo SOF + RBV počas 12 týždňov. Randomizácia bola rozvrstvená podľa prítomnosti alebo neprítomnosti cirhózy a podľa predchádzajúcich skúseností s liečbou (predtým neliečení oproti predtým liečení). Demografické a východiskové charakteristiky boli v rámci týchto dvoch liečených skupín vyvážené. U 266 liečených pacientov bol medián veku 58 rokov (rozsah: 23 až 81), 59 % pacientov bolo mužov, 88 % bolo belochov, 7 % bolo černochov, 33 % malo východiskový index telesnej hmotnosti aspoň 30 kg/m 2 ; 62 % malo alely IL28B iné ako CC (CT alebo TT), 80 % malo východiskové hladiny HCV RNA aspoň 800 000 IU/ml, 14 % malo kompenzovanú cirhózu a 15 % bolo už predtým liečených. Tabuľka 13 zobrazuje SVR12 pre štúdiu ASTRAL-2. Tabuľka 13: SVR12 v štúdii ASTRAL-2 (HCV genotyp 2) Epclusa12 týždňov(n = 134) SOF + RBV12 týždňov(n = 132) SVR12 99 % (133/134) 94 % (124/132) Výsledok u pacientov bez SVR12 Virologické zlyhanie počas liečby 0/134 0/132 Relaps a 0/133 5 % (6/132) Iné b 1 % (1/134) 2 % (2/132) Menovateľom pre relaps je počet pacientov s HCV RNA < LLOQ pri ich poslednom vyhodnotení počas liečby. Iné zahŕňa pacientov, ktorí nedosiahli SVR12 a nesplnili kritériá virologického zlyhania. Liečba Epclusou počas 12 týždňov preukázala štatistickú superioritu (p = 0,018) v porovnaní s liečbou SOF + RBV počas 12 týždňov (rozdiel liečby +5,2 %, 95 % interval spoľahlivosti: +0,2 % až +10,3 %). Dospelí pacienti infikovaní HCV s genotypom 3 – ASTRAL-3 (štúdia 1140) ASTRAL-3 bola randomizovaná, otvorená štúdia, ktorá hodnotila 12 týždňov liečby Epclusou v porovnaní s 24 týždňami liečby SOF + RBV u pacientov s infekciou HCV s genotypom 3. Pacienti boli randomizovaní v pomere 1:1 na liečbu Epclusou počas 12 týždňov alebo SOF + RBV počas 24 týždňov. Randomizácia bola rozvrstvená podľa prítomnosti alebo neprítomnosti cirhózy a podľa predchádzajúcich skúseností s liečbou (predtým neliečení oproti predtým liečení). Demografické a východiskové charakteristiky boli v rámci týchto dvoch liečených skupín vyvážené. U 552 liečených pacientov bol medián veku 52 rokov (rozsah: 19 až 76), 62 % pacientov bolo mužov, 89 % bolo belochov, 9 % bolo aziatov, 1 % bolo černochov, 20 % malo východiskový index telesnej hmotnosti aspoň 30 kg/m 2 , 61 % malo alely IL28B iné ako CC (CT alebo TT), 70 % malo východiskové hladiny HCV RNA aspoň 800 000 IU/ml, 30 % malo kompenzovanú cirhózu a 26 % bolo už predtým liečených. Tabuľka 14 zobrazuje SVR12 pre štúdiu ASTRAL-3. Tabuľka 14: SVR12 v štúdii ASTRAL-3 (HCV genotyp 3) Epclusa12 týždňov(n = 277) SOF + RBV24 týždňov(n = 275) SVR12 95 % (264/277) 80 % (221/275) Výsledok u pacientov bez SVR12 Virologické zlyhanie počas liečby 0/277 < 1 % (1/275) Relaps a 4 % (11/276) 14 % (38/272) Iné b 1 % (2/277) 5 % (15/275) Menovateľom pre relaps je počet pacientov s HCV RNA < LLOQ pri ich poslednom vyhodnotení počas liečby. Iné zahŕňa pacientov, ktorí nedosiahli SVR12 a nesplnili kritériá virologického zlyhania. Liečba Epclusou počas 12 týždňov preukázala štatistickú superioritu (p < 0,001) v porovnaní s liečbou SOF + RBV počas 24 týždňov (rozdiel liečby +14,8 %, 95 % interval spoľahlivosti: +9,6 % až +20,0 %). SVR12 pre vybrané podskupiny sú uvedené v tabuľke 15. Tabuľka 15: SVR12 pre vybrané podskupiny v štúdii ASTRAL-3 (HCV genotyp 3) Epclusa12 týždňov SOF + RBV24 týždňov a SVR12 Predtým neliečení(n = 206) Predtým liečení(n = 71) Predtým neliečení(n = 201) Predtým liečení(n = 69) Bez cirhózy 98 % (160/163) 91 % (31/34) 90 % (141/156) 71 % (22/31) S cirhózou 93 % (40/43) 89 % (33/37) 73 % (33/45) 58 % (22/38) Piati pacienti v skupine SOF + RBV 24 týždňov s chýbajúcimi informáciami o stave cirhózy boli vylúčení z tejto analýzy podskupín. Klinické štúdie s pacientmi s dekompenzovanou cirhózou– ASTRAL-4 (štúdia 1137) ASTRAL-4 bola randomizovaná, otvorená štúdia s pacientmi s infekciou HCV s genotypom 1, 2, 3, 4, 5 alebo 6 a cirhózou podľa CPT triedy B. Pacienti boli randomizovaní v pomere 1:1:1 na liečbu Epclusou počas 12 týždňov, Epclusou + RBV počas 12 týždňov alebo Epclusou počas 24 týždňov. Randomizácia bola rozvrstvená podľa genotypu HCV (1, 2, 3, 4, 5, 6 a neurčitý). Demografické a východiskové charakteristiky boli v rámci liečených skupín vyvážené. U 267 liečených pacientov bol medián veku 59 rokov (rozsah: 40 až 73), 70 % pacientov bolo mužov, 90 % bolo belochov, 6 % bolo černochov, 42 % malo východiskový index telesnej hmotnosti aspoň 30 kg/m 2 . Podiel pacientov s HCV s genotypom 1 bol 78 %, 2 bol 4 %, 3 bol 15 %, 4 bol 3 % alebo 6 < 1 % (1 pacient). Neboli zaregistrovaní žiadni pacienti s infekciou HCV s genotypom 5. 76 % pacientov malo alely IL28B iné ako CC (CT alebo TT) (CT or TT), 56 % malo východiskové hladiny HCV RNA aspoň 800 000 IU/ml, 55 % bolo už predtým liečených, na začiatku štúdie malo 90 % pacientov cirhózu podľa CPT triedy B a 95 % malo skóre modelu pre konečné štádium ochorenia pečene (MELD) ≤ 15. Tabuľka 16 zobrazuje SVR12 pre štúdiu ASTRAL-4 podľa genotypu HCV. Tabuľka 16: SVR12 v štúdii ASTRAL-4 podľa genotypu HCV Epclusa12 týždňov(n = 90) Epclusa + RBV 12 týždňov(n = 87) Epclusa24 týždňov(n = 90) Celková SVR12 83 % (75/90) 94 % (82/87) 86 % (77/90) Genotyp 1 88 % (60/68) 96 % (65/68) 92 % (65/71) Genotyp 1a 88 % (44/50) 94 % (51/54) 93 % (51/55) Genotyp 1b 89 % (16/18) 100 % (14/14) 88 % (14/16) Genotyp 3 50 % (7/14) 85 % (11/13) 50 % (6/12) Genotyp 2, 4 a 6 100 % (8/8) a 100 % (6/6) b 86 % (6/7) c n = 4 pre genotyp 2 a n = 4 pre genotyp 4 n = 4 pre genotyp 2 a n = 2 pre genotyp 4 n = 4 pre genotyp 2, n = 2 pre genotyp 4 a n = 1 pre genotyp 6. Tabuľka 17 zobrazuje virologický výsledok u pacientov s infekciou HCV s genotypom 1 a 3 v štúdii ASTRAL-4. U žiadnych pacientov s infekciou HCV s genotypom 2, 4, alebo 6 sa nezaznamenalo virologické zlyhanie. Tabuľka 17: Virologický výsledok u pacientov s infekciou HCV s genotypom 1 a 3 v štúdii ASTRAL-4. Epclusa 12 týždňov Epclusa + RBV 12 týždňov Epclusa 24 týždňov Virologické zlyhanie (relaps a zlyhanie počas liečby) Genotyp 1 a 7 % (5/68) 1 % (1/68) 4 % (3/71) Genotyp 1a 6 % (3/50) 2 % (1/54) 4 % (2/55) Genotyp 1b 11 % (2/18) 0 % (0/14) 6 % (1/16) Genotyp 3 43 % (6/14) 15 % (2 b /13) 42 % (5 c /12) Iné d 5 % (4/82) 2 % (2/81) 5 % (4/83) Žiadni pacienti s HCV s genotypom 1 nemali počas liečby virologické zlyhanie. Jeden pacient mal počas liečby virologické zlyhanie, farmakokinetické údaje u tohto pacienta boli v súlade s nedodržiavaním liečby. Jeden pacient mal virologické zlyhanie počas liečby. Iné zahŕňa pacientov, ktorí nedosiahli SVR12 a nesplnili kritériá virologického zlyhania. Zmeny parametrov v systéme klasifikácie CPT u pacientov dosahujúcich SVR12 v ASTRAL-4 (všetky 3 režimy) sú uvedené v tabuľke 18. Tabuľka 18: Zmeny v parametroch klasifikácie CPT od začiatku štúdie do 12. alebo 24. týždňa po ukončení liečby u pacientov, ktorí dosiahli SVR12, ASTRAL-4 Albumín Bilirubín INR Ascites Encefalopatia 12. týždeň po ukončení liečby (N = 236), % (n/N) Znížená klasifikácia(Zlepšenie) 34,5 %(79/229) 17,9 %(41/229) 2,2 % (5/229) 7,9 % (18/229) 5,2 % (12/229) Bez zmeny 60,3 %(138/229) 76,4 %(175/229) 96,5 %(221/229) 89,1 %(204/229) 91,3 %(209/229) Zvýšená klasifikácia(Zhoršenie) 5,2 % (12/229) 5,7 % (13/229) 1,3 % (3/229) 3,1 % (7/229) 3,5 % (8/229) Bez hodnotenia 7 7 7 7 7 24. týždeň po ukončení liečby (N = 236), % (n/N) Znížená klasifikácia(Zlepšenie) 39,4 %(84/213) 16,4 %(35/213) 2,3 % (5/213) 15,0 %(32/213) 9,4 % (20/213) Bez zmeny 54,0 %(115/213) 80,8 %(172/213) 94,8 %(202/213) 81,2 %(173/213) 88,3 %(188/213) Zvýšená klasifikácia(Zhoršenie) 6,6 % (14/213) 2,8 % (6/213) 2,8 % (6/213) 3,8 % (8/213) 2,3 % (5/213) Bez hodnotenia 23 23 23 23 23 Poznámka: Základná frekvencia ascitu bola: bez 20 %, 77 % mierny/stredne závažný, 3 % závažný Základná frekvencia encefalopatie bola: bez 38 %, 62 % 1 -2. stupeň. Klinické štúdie s pacientmi so súbežnou infekciou HCV/HIV-1 – ASTRAL-5 (štúdia 1202) ASTRAL-5 hodnotila 12 týždňov liečby Epclusou u pacientov s infekciou HCV s genotypom 1, 2, 3 alebo 4, ktorí mali súbežnú infekciu HIV-1 (HCV genotyp 5 a 6 povolený, ale žiadny takýto pacient nebol zahrnutý). Pacienti boli na stabilnej antiretrovirálnej liečbe HIV-1, ktorá zahŕňala emtricitabín/tenofovir-dizoproxilfumarát alebo abakavir/lamivudín podávaný s ritonavirom posilneným inhibítorom proteázy (atazanavir, darunavir alebo lopinavir), rilpivirín, raltegravir alebo emtricitabín/tenofovir-dizoproxilfumarát/elvitegravir/kobicistát. U 106 liečených pacientov bol medián veku 57 rokov (rozsah: 25 až 72), 86 % pacientov bolo mužov, 51 % bolo belochov, 45 % bolo černochov, 22 % malo východiskový index telesnej hmotnosti ≥ 30 kg/m 2 ; 19 pacientov (18 %) malo kompenzovanú cirhózu a 29 % bolo už predtým liečených. Celkový priemerný počet CD4+ bol 598 buniek/μl (rozsah: 183 − 1 513 buniek/μl). Tabuľka 19 uvádza SVR12 pre štúdiu ASTRAL-5 podľa genotypu HCV. Tabuľka 19: SVR12 v štúdii ASTRAL-5 podľa genotypu HCV Epclusa 12 týždňov(n = 106) Spolu (všetky GT) (n = 106) GT-1 GT-2(n = 11) GT-3(n = 12) GT-4(n = 5) GT-1a(n = 66) GT-1b(n = 12) Spolu(n = 78) SVR12 95 %(101/106) 95 %(63/66) 92 %(11/12) 95 %(74/78) 100 %(11/11) 92 %(11/12) 100 %(5/5) Výsledok pre pacientov bez SVR Virologickézlyhanie počas liečby 0/106 0/66 0/12 0/78 0/11 0/12 0/5 Relaps a 2 %(2/103) 3 %(2/65) 0/11 3 %(2/76) 0/11 0/11 0/5 Iné b 3 %(3/106) 2 %(1/66) 8 %(1/12) 3 %(2/78) 0/11 8 %(1/12) 0/5 GT = genotyp Menovateľom pre relaps je počet pacientov s HCV RNA < LLOQ pri ich poslednom vyhodnotení počas liečby. Iné zahŕňa pacientov, ktorí nedosiahli SVR12 a nesplnili kritériá virologického zlyhania. SVR12 sa dosiahla u 19/19 pacientov s cirhózou. Žiadny pacient nemal HIV-1 rebound fenomén počas štúdie a počty CD4+ boli počas liečby stabilné. Klinické štúdie u pacientov s poruchou funkcie obličiek – štúdia 4062 Štúdia 4062 bola otvorená klinická štúdia vyhodnocujúca 12 týždňov liečby Epclusou u 59 pacientov infikovaných HCV s ESRD vyžadujúcim dialýzu. Podiely pacientov s genotypom 1, 2, 3, 4, 6 alebo s neurčenou infekciou HCV boli 42 %, 12 %, 27 %, 7 %, 3 % a 9 %, v uvedenom poradí. Na začiatku štúdie malo 29 % pacientov cirhózu, 22 % malo skúsenosť s liečbou, 32 % dostalo transplantát obličky, 92 % bolo na hemodialýze a 8 % bolo na peritoneálnej dialýze. Priemerný čas na dialýze bol 7,3 roka (rozsah: 0 až 40 rokov). Celková miera SVR bola 95 % (56/59). Z troch pacientov, ktorí nedosiahli SVR12, jeden dokončil liečbu Epclusou a mal relaps a dvaja nesplnili kritériá virologického zlyhania. Pediatrická populácia Účinnosť 12-týždňovej liečby sofosbuvirom/velpatasvirom u pediatrických pacientov vo veku 3 roky a starších, infikovaných HCV bola vyhodnotená v otvorenej klinickej štúdii 2. fázy, ktorej sa zúčastnilo 214 pacientov s infekciou HCV. Pacienti vo veku od 12 do < 18 rokov: Sofosbuvir/velpatasvir bol hodnotený u 102 pacientov vo veku od 12 do < 18 rokov s infekciou HCV s genotypom 1, 2, 3, 4 alebo 6. Celkovo 80 pacientov (78 %) bolo predtým neliečených a 22 pacientov (22 %) bolo už predtým liečených. Medián veku bol 15 rokov (rozsah: od 12 do 17); 51 % pacientov bolo ženského pohlavia; 73 % bolo belochov, 9 % bolo černochov a 11% bolo aziatov; 14 % bolo hispánskeho pôvodu; priemerný index telesnej hmotnosti bol 22,7 kg/m 2 (rozsah od 12,9 do 48,9 kg/m 2 ); priemerná telesná hmotnosť bola 61 kg (rozsah od 22 do 147 kg); 58 % malo východiskové hodnoty HCV RNA vyššie alebo rovné 800 000 IU/ml; podiely účastníkov s infekciou HCV s genotypmi 1, 2, 3, 4 alebo 6 boli 76 %, 6 %, 12 %, 2 % a 6 %, v uvedenom poradí; žiaden pacient nemal známu cirhózu. Väčšina pacientov (89 %) bola infikovaná vertikálnym prenosom. Celková miera SVR bola 95 % (97/102), 93 % (71/76) u pacientov s infekciou HCV s genotypom 1 a 100 % u pacientov s infekciou HCV s genotypom 2 (6/6), genotypom 3 (12/12), genotypom 4 (2/2) a genotypom 6 (6/6). Jeden pacient, ktorý ukončil liečbu predčasne, mal relaps. Ďalší štyria pacienti, ktorí nedosiahli SVR12, nesplnili kritériá virologického zlyhania (napr. neboli k dispozícii pre ďalšie sledovanie). Pacienti vo veku od 6 do < 12 rokov: Sofosbuvir/velpatasvir bol hodnotený u 71 pacientov vo veku od 6 do < 12 rokov s infekciou HCV s genotypom 1, 2, 3 a 4. Celkovo 67 pacientov (94 %) bolo predtým neliečených a 4 pacienti (6 %) boli už predtým liečení. Medián veku bol 8 rokov (rozsah od 6 do 11); 54 % pacientov bolo ženského pohlavia; 90 % bolo belochov, 6 % bolo černochov, 1 % bolo aziatov; 10 % bolo hispánskeho pôvodu; priemerný index telesnej hmotnosti bol 17,4 kg/m 2 (rozsah od 12,8 do 30,9 kg/m 2 ); priemerná telesná hmotnosť bola 30 kg (rozsah od 18 do 78 kg); 48 % malo východiskové hodnoty HCV RNA vyššie alebo rovné 800 000 IU/ml; podiely pacientov s infekciou HCV s genotypmi 1, 2, 3 alebo 4 boli 76 %, 3 %, 15 % a 6 %, v uvedenom poradí; žiaden pacient nemal známu cirhózu. Väčšina pacientov (94 %) bola infikovaná vertikálnym prenosom. Celková miera SVR bola 93 % (66/71), 93 % (50/54) u pacientov s infekciou HCV s genotypom 1, 91 % (10/11) u pacientov s infekciou HCV s genotypom 3 a 100 % u pacientov s infekciou HCV s genotypom 2 (2/2) a genotypom 4 (4/4). Jeden účastník mal počas liečby virologické zlyhanie. Ďalší štyria pacienti, ktorí nedosiahli SVR12, nesplnili kritériá virologického zlyhania (napr. neboli k dispozícii pre ďalšie sledovanie). Pacienti vo veku od 3 do < 6 rokov: Sofosbuvir/velpatasvir bol hodnotený u 41 predtým neliečených účastníkov vo veku od 3 do < 6 rokov s infekciou HCV s genotypom 1, 2, 3 a 4. Medián veku bol 4 roky (rozsah od 3 do 5); 59 % účastníkov bolo ženského pohlavia; 78 % bolo belochov, 7 % bolo černochov, 10 % bolo hispánskeho pôvodu; priemerný index telesnej hmotnosti bol 17,0 kg/m 2 (rozsah od 13,9 do 22,0 kg/m 2 ); priemerná telesná hmotnosť bola 19 kg (rozsah od 13 do 35 kg); 49 % malo východiskové hodnoty HCV RNA ≥ 800 000 IU/ml; podiely účastníkov s infekciou HCV s genotypom 1 boli 78 %, 15 % s genotypom 2, 5 % s genotypom 3 alebo 2 % s genotypom 4; žiaden účastník nemal známu cirhózu. Väčšina účastníkov (98 %) bola infikovaná vertikálnym prenosom. Celková miera SVR bola 83 % (34/41), 88 % (28/32) u účastníkov s infekciou HCV s genotypom 1, 50 % (3/6) u účastníkov s infekciou HCV s genotypom 2 a 100 % u účastníkov s infekciou HCV s genotypom 3 (2/2) a genotypom 4 (1/1). Žiaden účastník nemal počas liečby virologické zlyhanie ani relaps. Siedmi účastníci, ktorí nedosiahli SVR12, nesplnili kritériá virologického zlyhania (napr. neboli k dispozícii pre ďalšie sledovanie). Starší pacienti Klinické štúdie s Epclusou zahŕňali 156 pacientov vo veku 65 rokov a starších (12 % z celkového počtu pacientov v klinických štúdiách 3. fázy). Miery odpovede pozorované u pacientov ≥ 65 rokov boli podobné tým, ktoré sa pozorovali u pacientov < 65 rokov v rámci liečebných skupín.