Evrenzo 100 mg filmom obalené tablety

Farmakoterapeutická skupina: antianemiká, iné antianemiká, ATC kód: B03XA05. Mechanizmus účinku Roxadustát je inhibítorom prolylhydroxylázy (HIF-PHI), hypoxiou indukovateľného faktora.‍‍‍‍‍‍​​​‍​​​​​​ Aktivita enzýmov HIF-PH riadi vnútrobunkové hladiny HIF, čo je transkripčný faktor, ktorý reguluje expresiu génov podieľajúcich sa na erytropoéze. Aktivácia dráhy HIF je dôležitá pri adaptívnej odpovedi na hypoxiu na zvýšenie produkcie červených krviniek. Reverzibilnou inhibíciou HIF-PH roxadustát stimuluje koordinovanú erytropoetickú odpoveď, čo zahŕňa zvýšenie hladiny endogénneho erytropoetínu (EPO) v plazme, reguláciu transportných proteínov železa a zníženie hepcidínu (proteín regulujúci železo, ktorý sa zvyšuje počas zápalu pri CKD). Výsledkom je zlepšená biologická dostupnosť železa, zvýšená produkcia Hb a zvýšená hmota červených krviniek. Farmakodynamické účinky Účinky na QTc a srdcovú frekvenciu Dôkladná štúdia QT (TQT) u zdravých účastníkov s roxadustátom podávaným ako jednorazová terapeutická dávka 2,75 mg/kg a jednorazová supraterapeutická dávka 5 mg/kg (až do 510 mg) nepreukázala predĺženie intervalu QTc. Tá istá dôkladná štúdia QT preukázala placebom upravené zvýšenie srdcovej frekvencie až 9 – 10 úderov za minútu v čase 8 – 12 hodín po podaní dávky 2,75 mg/kg a 15 – 18 úderov za minútu v čase 6 – 12 hodín po podaní dávky 5 mg/kg. Klinická účinnosť a bezpečnosť Vývojový program pri anémii s CKD Účinnosť a bezpečnosť roxadustátu boli hodnotené aspoň 52 týždňov v globálne uskutočňovanom programe fázy 3, ktorý pozostával z 8 multicentrických a randomizovaných štúdií s pacientmi trpiacimi anémiou s CKD, ktorí neboli závislí od dialýzy (NDD) a pacientmi závislými od dialýzy (DD) (pozri Tabuľku 4). Tri štúdie s pacientmi NDD s CKD v štádiu 3 – 5 boli dvojito zaslepené a placebom kontrolované štúdie (ALPS, 1517-CL-0608; ANDES, FGCL-4592-060; OLYMPUS, D5740C00001) a jedna štúdia bola otvorená, ESA kontrolovaná (DOLOMITES, 1517-CL-0610) s použitím darbepoetínu alfa ako komparátora. Všetky štúdie s pacientmi NDD vyhodnocovali účinnosť a bezpečnosť u pacientov, ktorí neboli liečení ESA, úpravou a následným udržiavaním hladiny Hb v cieľovom rozsahu 10 – 12 g/dl (korekčné nastavenie Hb). Štyri otvorené štúdie pacientov DD kontrolované ESA (kontrola: epoetín alfa a/alebo darbepoetín alfa) u pacientov na hemodialýze alebo na peritoneálnej dialýze vyhodnocovali účinnosť a bezpečnosť v rôznych podmienkach: v prostredí úpravy hladiny Hb (HIMALAYAS, FGCL-4592-063), v prostredí prechodu z ESA, kde pacienti prechádzali z liečby ESA na udržiavanie hladiny Hb v cieľovom rozsahu (PYRENEES, 1517-CL-0613; SIERRAS, FGCL-4592-064), alebo kombinácie prístupov úpravy hladiny Hb a prechodu z ESA (ROCKIES, D5740C00002). Pacienti v NDD štúdiách mali CKD v štádiu 3 – 5 a nedostávali dialýzu. U všetkých pacientov bola priemerná hladina Hb ≤ 10,0 g/dl okrem pacientov v štúdii DOLOMITES (1517-CL-0610), u ktorých bola povolená priemerná hladina Hb ≤ 10,5 g/dl. Požadované hladiny feritínu boli ≥ 30 ng/ml (ALPS, 1517-CL-0608; ANDES, FGCL-4592-060), ≥ 50 ng/ml (OLYMPUS, D5740C00001) alebo ≥ 100 ng/ml (DOLOMITES, 1517-CL-0610). Okrem pacientov v štúdii (OLYMPUS, D5740C00001), v ktorej bola povolená liečba ESA až do doby 6 týždňov pred randomizáciou, pacienti nemohli dostávať žiadnu liečbu ESA v období 12 týždňov pred randomizáciou. Pacienti v DD štúdiách museli byť na dialýze: stabilnej pre pacientov DD v štúdii PYRENEES (1517-CL-0613), ktorá bola definovaná ako dialýza trvajúca viac ako 4 mesiace, alebo incidentnej (ID) pre pacientov DD v štúdii HIMALAYAS (FGCL-4592-063), ktorá bola definovaná ako dialýza ≥ 2 týždne ale ≤ 4 mesiace. Pacientmi v štúdiách SIERRAS (FGCL-4592-064) a ROCKIES (D5740C00002) boli pacienti DD na stabilnej (približne 80 – 90 %) aj incidentnej dialýze (približne 10 – 20 %). Požadovaná hladina feritínu pre všetkých pacientov bola ≥ 100 ng/ml. Požiadavkou pre všetkých pacientov bolo intravenózne alebo subkutánne podávanie ESA minimálne 8 týždňov pred randomizáciou, okrem pacientov v štúdii HIMALAYAS (FGCL-4592-063), v ktorej boli vylúčení pacienti, ktorí dostali akúkoľvek liečbu ESA v období 12 týždňov pred randomizáciou. Liečba roxadustátom prebiehala podľa pokynov týkajúcich sa dávkovania, ako je uvedené v časti 4.2. Demografické a všetky východiskové charakteristiky v rámci jednotlivých štúdií boli porovnateľné medzi skupinami s roxadustátom a kontrolnými skupinami. Medián veku pri randomizácii bol 55 – 69 rokov, z toho 16,6 – 31,1 % vo vekovej skupine 65 – 74 rokov a 6,8 – 35 % vo veku ≥ 75 rokov. Percentuálny podiel pacientov ženského pohlavia bol v rozsahu 40,5 – 60,7 %. Najčastejšie zastúpenou rasou v rámci všetkých štúdií bola belošská, černošská alebo afroamerická a ázijská rasa. Najčastejšou príčinou CKD boli diabetická a hypertenzná nefropatia. Medián hladiny Hb sa pohyboval v rozsahu 8,60 – 10,78 g/dl. Približne 50 – 60 % pacientov NDD a 80 – 90 % pacientov DD mali na začiatku dostatok železa. Údaje zo siedmich štúdií fázy 3 boli spojené do dvoch samostatných populácií (tri NDD a štyri DD) (pozri Tabuľku 4). Do súboru NDD boli zahrnuté tri placebom kontrolované NDD štúdie (2 386 pacientov užívajúcich roxadustát, 1 884 pacientov užívajúcich placebo). Údaje zo štúdie DOLOMITES fázy 3 s pacientmi NDD kontrolovanej ESA (1517-CL-0610; 323 pacientov užívajúcich roxadustát a 293 pacientov užívajúcich darbepoetín alfa) nie sú zahrnuté do analýz spojených NDD údajov, keďže ide o jedinú otvorenú, aktívne kontrolovanú štúdiu v populácii pacientov NDD. Štyri štúdie pacientov DD kontrolované ESA (2 354 pacientov užívajúcich roxadustát, 2 360 pacientov užívajúcich ESA [epoetín alfa a/alebo darbepoetín alfa]) boli zahrnuté do súboru pacientov DD. V súbore pacientov DD boli vytvorené dve podskupiny s cieľom zohľadniť dve rôzne nastavenia liečby: Pacienti v populácii DD, ktorí boli na dialýze viac ako 2 týždne a menej ako 4 mesiace, boli označení ako incidentní (ID) pacienti DD (súbor ID DD), čo odráža nastavenie korekcie Hb. Pacienti DD, ktorí boli na dialýze po tejto hraničnej hodnote 4 mesiacov, boli označení ako stabilní pacienti DD (stabilný súbor DD), čo odráža nastavenie prechodu z ESA. Tabuľka 4. Prehľad vývojového programu roxadustátu fázy 3 u pacientov s anémiou s CKD Štúdie u pacientov NDD Placebom kontrolované štúdie (súbor NDD) Kontrola ESA(darbepoetín alfa) Nastavenie Úprava hladiny Hb Štúdia ALPS (1517-CL-0608) ANDES (FGCL-4592-060) OLYMPUS (D5740C00001) DOLOMITES (1517-CL-0610) Randomizované(roxadustát/ komparátor) 594 (391/203) 916 (611/305) 2 760(1 384/1 376) 616 (323/293) Štúdie u pacientov DD Štúdie kontrolované ESA (súbor DD) (epoetín alfa alebo darbepoetín alfa) Nastavenie Prechod z ESA Úprava hladiny Hb Prechod z ESAa úprava hladiny Hb Štúdia PYRENEES (1517-CL-0613) SIERRAS (FGCL-4592-064) HIMALAYAS (FGCL-4592-063) ROCKIES (D5740C00002) Randomizované (roxadustát/ komparátor) 834 (414/420) 740 (370/370) 1 039 (522/517) 2 101(1 048/1 053) DD: závislý od dialýzy; ESA: látka stimulujúca erytropoézu; Hb: hemoglobín; NDD: nezávislý od dialýzy. Pacienti NDD s CKD Výsledky účinnosti Vývoj hladiny Hb počas liečby V klinických štúdiách bol roxadustát účinný pri dosahovaní a udržiavaní cieľovej hladiny Hb (10 – 12 g/dl) u pacientov s anémiou s CKD, ktorí neboli na dialýze (pozri Obrázok 1). Obrázok 1. Priemerná (SE) hladina Hb (g/dl) v priebehu času do 52. týždňa (FAS); súbor NDD (úprava hladiny Hb) FAS: analýza celého súboru; Hb: hemoglobín; NDD: nezávislý od dialýzy; SE: štandardná chyba. Kľúčové cieľové ukazovatele účinnosti Hb u pacientov NDD s CKD U pacientov NDD, ktorí potrebovali liečbu anémie na úpravu hladiny Hb, bola časť pacientov, ktorá dosiahla odpoveď Hb počas prvých 24 týždňov, vyššia v skupine s roxadustátom (80,2 %) v porovnaní s placebom (8,7 %). Bolo zaznamenané štatisticky významné zvýšenie hladiny Hb v porovnaní s východiskovou hodnotou do 28. – 36. týždňa v skupine s roxadustátom (1,91 g/dl) v porovnaní s placebom (0,14 g/dl) a dolný limit 95 % intervalu spoľahlivosti je vyšší ako 1. V štúdiách NDD bolo dosiahnuté zvýšenie hladiny Hb o minimálne 1 g/dl s mediánom času na úrovni 4,1 týždňa (pozri Tabuľku 5). V otvorenej štúdii NDD pacientov kontrolovanej ESA s názvom DOLOMITES (1517-CL-0610) bol podiel pacientov, ktorí dosiahli odpoveď Hb počas prvých 24 týždňov, vyšší v skupine s roxadustátom (89,5 %) v porovnaní s darbepoetínom alfa (78 %) (pozri Tabuľku 5). Tabuľka 5. Kľúčové cieľové ukazovatele účinnosti Hb (NDD) Populácia Pacienti NDD s CKD Nastavenie Úprava hladiny Hb Úprava hladiny Hb Cieľový ukazovateľ/Parameter Súbor NDD (FAS) DOLOMITES (PPS)1517-CL-0610 Roxadustát n = 2 368 Placebo n = 1 865 Roxadustát n = 286 Darbepoetín alfan = 273 Časť pacientov, ktorí dosiahli odpoveď Hb 1 Pacienti reagujúci na liečbu, n (%) [95 % CI] 1 899 (80,2)[78,5; 81,8] 163 (8,7)[7,5; 10,1] 256 (89,5)[85,4; 92,8] 213 (78,0)[72,6; 82,8] Rozdiel v podieloch [95 % CI] 71,5 [69,40; 73,51] 11,51 [5,66; 17,36] Pomer pravdepodobnosti 40,49 [33,01; 49,67] 2,48 [1,53; 4,04] Hodnota p < 0,0001 ND Zmena hladiny Hb od východiskovej hodnoty (g/dl) 2 Priemer (SD), východisková hodnota 9,10 (0,74) 9,10 (0,73) 9,55 (0,76) 9,54 (0,69) Priemer (SD), CFB 1,85 (1,07) 0,17 (1,08) 1,85 (1,08) 1,84 (0,97) Populácia Pacienti NDD s CKD Nastavenie Úprava hladiny Hb Úprava hladiny Hb Cieľový ukazovateľ/Parameter Súbor NDD (FAS) DOLOMITES (PPS)1517-CL-0610 Roxadustát n = 2 368 Placebo n = 1 865 Roxadustát n = 286 Darbepoetín alfan = 273 Priemer LS 1,91 0,14 1,85 1,84 Rozdiel priemeru LS [95 % CI] 1,77 [1,69; 1,84] 0,02 [−0,13; 0,16] Hodnota p < 0,0001 0,844 CFB: zmena oproti východiskovej hodnote; CI: interval spoľahlivosti; CKD: chronické ochorenie obličiek; FAS: analýza celého súboru; Hb: hemoglobín; LS: metóda najmenších štvorcov; ND: neuskutočnené; NDD: nezávislý od dialýzy; PPS: súbor podľa protokolu; SD: štandardná odchýlka. 1 Odpoveď Hb v období prvých 24 týždňov. 2Zmena hladiny Hb od východiskovej hodnoty do 28. – 36. týždňa. Pacienti DD s CKD Vývoj hladiny Hb počas liečby V klinických štúdiách bol roxadustát účinný pri dosahovaní a udržiavaní cieľovej hladiny Hb (10 – 12 g/dl) u pacientov s CKD na dialýze, bez ohľadu na predchádzajúcu liečbu ESA (pozri Obrázok 2 a 3). Obrázok 2. Priemerná (SE) hladina Hb do 52. týždňa (FAS); spojená skupina ID DD (úprava hladiny Hb) DD: závislý od dialýzy; FAS: analýza celého súboru; Hb: hemoglobín; ID: incidentná; SE: štandardná chyba. Obrázok 3. Priemerná (SE) hladina Hb (g/dl) v priebehu času do 52. týždňa (FAS); stabilná podskupina DD (prechod z ESA) DD: závislý od dialýzy; ESA: látka stimulujúca erytropoézu; FAS: analýza celého súboru; Hb: hemoglobín; SE: štandardná chyba. Kľúčové cieľové ukazovatele účinnosti Hb u pacientov DD s CKD U pacientov DD, ktorí potrebovali liečbu anémie na úpravu hladiny Hb a pacientov, ktorí prešli z liečby ESA, bolo zaznamenané zvýšenie hladiny Hb v porovnaní s východiskovou hodnotou do 28. – 36. týždňa v skupine s roxadustátom; toto zvýšenie bolo porovnateľné so zvýšením pozorovaným v skupine s ESA a bolo vyššie ako vopred špecifikovaná hranica nepodradenosti −0,75 g/dl. Podiel pacientov, ktorí dosiahli odpoveď Hb počas prvých 24 týždňov, bol podobný v skupinách s roxadustátom a ESA (pozri Tabuľku 6). Tabuľka 6. Kľúčové cieľové ukazovatele účinnosti Hb (DD) Populácia Pacienti DD Nastavenie Úprava hladiny Hb Prechod z ESA Cieľový ukazovateľ/Parameter Súbor ID DD (FAS/PPS) Stabilný súbor DD (PPS) Roxadustát n = 756 ESA n = 759 Roxadustát n = 1 379 ESAn = 1 417 Zmena hladiny Hb od východiskovej hodnoty (g/dl) Priemerná (SD) východisková hodnota 8,77 (1,20) 8,82 (1,20) 10,32 (0,99) 10,37 (0,99) Priemer (SD) CFB 2,37 (1,57) 2,12 (1,46) 0,65 (1,15) 0,36 (1,23) Priemer LS 2,17 1,89 0,58 0,28 Rozdiel priemeru LS [95 % CI] 0,28 [0,110; 0,451] 0,30 [0,228; 0,373] Hodnota p 0,0013 < 0,0001 Podiel pacientov, ktorí dosiahli odpoveď Hb 1,2 Pacienti reagujúci na liečbu, n (%) [95 % CI] 453 (59,9)[56,3; 63,4] 452 (59,6)[56,0; 63,1] 978 (70,9)[68,4; 73,3] 959 (67,7)[65,2; 70,1] Rozdiel v podieloch [95 % CI] 0,3 [−4,5; 5,1] 2,7 [−0,7; 6,0] Pomer pravdepodobnosti [95 % CI] ND ND Hodnota p ND ND CFB: zmena oproti východiskovej hodnote; CI: interval spoľahlivosti; CKD: chronické ochorenie obličiek; DD: závislý od dialýzy; ESA: látka stimulujúca erytropoézu; FAS: analýza celého súboru; Hb: hemoglobín; ID: incidentná; LS: metóda najmenších štvorcov; ND: neuskutočnené; PPS: súbor podľa protokolu; SD: štandardná odchýlka. 1Hladina Hb v cieľovom rozpätí 10,0 – 12,0 g/dl počas 28. – 36. týždňa bez použitia záchrannej terapie v období 6 týždňov pred a počas tohto 8-týždňového obdobia hodnotenia. 2Údaje v súbore ID DD boli analyzované iba pre 28. – 52. týždeň. Záchranná terapia, transfúzia červených krviniek a intravenózne podanie železa Účinky liečby roxadustátom na použitie záchrannej terapie, transfúziu červených krviniek a intravenózne podanie železa sú uvedené v Tabuľke 7 (NDD) a Tabuľke 8 (DD). V klinických štúdiách roxadustát znížil hladinu hepcidínu (regulátor metabolizmu železa), znížil hladinu feritínu, zvýšil hladinu železa v sére, zatiaľ čo saturácia transferínu bola stabilná, všetky tieto ukazovatele boli posudzované v priebehu času ako indikátory stavu železa. LDL cholesterol (low-density lipoprotein, lipoproteín s nízkou hustotou) Účinky liečby roxadustátom na LDL cholesterol sú uvedené v Tabuľke 7 a Tabuľke 8. Bolo zaznamenané zníženie priemernej hodnoty hladín LDL a HDL cholesterolu (high density lipoprotein, lipoproteín s vysokou hustotou) u pacientov liečených roxadustátom v porovnaní s pacientmi užívajúcich placebo alebo pacientmi liečenými ESA. Účinok na LDL cholesterol bol výraznejší, viedol k zníženiu pomeru LDL/HDL a bol pozorovaný bez ohľadu na použitie statínov. Tabuľka 7. Ostatné cieľové ukazovatele účinnosti: použitie záchrannej terapie, mesačné intravenózne podanie železa a zmena LDL cholesterolu od východiskovej hodnoty (NDD) Populácia Pacienti NDD s CKD Zásah Úprava Úprava Cieľový ukazovateľ/Parameter Súbor NDD (FAS) DOLOMITES (1517-CL-0610) Roxadustát n = 2 368 Placebo n = 1 865 Roxadustát n = 322 Darbepoetín alfa Počet pacientov so záchrannou terapiou, n (%)* 211 (8,9) 580 (31,1) ND RBC 118 (5,0) 240 (12,9) IV železo 50 (2,1) 90 (4,8) ESA 48 (2,0) 257 (13,8) IR 10,4 41,0 Pomer rizík 0,19 ND 95 % CI 0,16; 0,23 Hodnota p < 0,0001 Počet pacientov s IV železom, n (%) 2 ND 20 (6,2) 37 (12,7) IR 9,9 21,2 Pomer rizík 0,45 95 % CI 0,26; 0,78 Hodnota p 0,004 Zmena LDL cholesterolu od východiskovej hodnoty (mmol/l) do 12. – 28. týždňa 3 Populácia Pacienti NDD s CKD Zásah Úprava Úprava Cieľový ukazovateľ/Parameter Súbor NDD (FAS) DOLOMITES (1517-CL-0610) Roxadustát n = 2 368 Placebo n = 1 865 Roxadustát n = 322 Darbepoetín alfa Analýza použitím ANCOVA Priemer LS −0,446 0,066 −0,356 0,047 95 % CI −0,484; −0,409 0,017; 0,116 −0,432; −0,280 −0,033; 0,127 Rozdiel priemeru LS(komparátor R) −0,513 −0,403 95 % CI −0,573; −0,453 −0,510; −0,296 Hodnota p < 0,0001 < 0,001 Hodnoty p uvedené pre súbor NDD sú nominálne hodnoty p. ANCOVA: analýza kovariancie; CI: interval spoľahlivosti; ESA: látka stimulujúca erytropoézu; FAS: analýza celého súboru; IR: miera výskytu (na 100 pacientorokov v riziku); IV: intravenózne; LDL: lipoproteín s nízkou hustotou; LS: metóda najmenších štvorcov; ND: neuskutočnené; NDD: nezávislý od dialýzy; R: roxadustát; RBC: červené krvinky; 1Pre použitie záchrannej terapie bola spojená skupina NDD analyzovaná do 52. týždňa. 2Počas 1. – 36. týždňa. 3Zmena LDL cholesterolu od východiskovej hodnoty sa posudzovala iba do 24. týždňa pre štúdiu OLYMPUS (D5740C00001). Tabuľka 8. Ostatné cieľové ukazovatele účinnosti: použitie záchrannej terapie, mesačné intravenózne podanie železa a zmena LDL cholesterolu od východiskovej hodnoty (DD) Populácia Pacienti DD s CKD Zásah Úprava Prechod Cieľový ukazovateľ/Parameter Súbor ID DD (FAS) Stabilný súbor DD (FAS) Roxadustát n = 756 ESA n = 759 Roxadustát n = 1 586 ESAn = 1 589 Priemerné množstvo IV železa počas 28. – 52. týždňa (mg) 1 N 606 621 1 414 1 486 Priemer (SD) 53,57(143,097) 70,22(173,33) 42,45(229,80) 61,99(148,02) Zmena LDL cholesterolu od východiskovej hodnoty (mmol/l) do 12. – 28. týždňa Analýza použitím ANCOVA Priemer LS −0,610 −0,157 −0,408 −0,035 95 % CI −0,700; −0,520 −0,245; −0,069 −0,449; −0,368 −0,074; 0,003 Rozdiel priemeru LS (Komparátor R) −0,453 −0,373 95 % CI −0,575; −0,331 −0,418; −0,328 Hodnota p < 0,0001 < 0,0001 Hodnoty p uvedené pre spojené skupiny ID DD a stabilnú DD sú nominálne hodnoty p. ANCOVA: analýza kovariancie; CI: interval spoľahlivosti; CKD: chronické ochorenie obličiek; DD: závislý od dialýzy; ESA: látka stimulujúca erytropoézu; FAS: analýza celého súboru; ID: incidentná dialýza; IV: intravenózne; LDL: lipoproteín s nízkou hustotou; LS: metóda najmenších štvorcov; R: roxadustát. 1Časové obdobie pre štúdiu PYRENEES (1517-CL-0613) bolo do 36. týždňa a časové obdobie pre štúdiu ROCKIES (D5740C0002) bolo od 36. týždňa do ukončenia štúdie. V štúdii pacientov na dialýze SIERRAS (FGCL-4592-064) dostalo podstatne nižšie množstvo pacientov transfúziu červených krviniek počas liečby v skupine s roxadustátom v porovnaní so skupinou na EPO-alfa (12,5 % oproti 21,1 %); v štúdii ROCKIES (D5740C00002) nebolo číselné zníženie štatisticky významné (9,8 % oproti 13,2 %). Výsledky hlásené pacientmi, ktorí neboli na dialýze V štúdii DOLOMITES (1517-CL-0610) bola stanovená nepodradenosť roxadustátu voči darbepoetínu, čo sa týka SF-36 PF a SF-36 VT. Výsledky hlásené pacientmi, ktorí boli na dialýze V štúdii PYRENEES (1517-CL-0613) bola stanovená nepodradenosť roxadustátu voči ESA, čo sa týka zmien SF-36 PF a SF-36 VT od východiskovej hodnoty do 12. až 28. týždňa. Klinická bezpečnosť Metaanalýza spojených, posudzovaných kardiovaskulárnych udalostí Metaanalýza posudzovaných závažných nežiaducich kardiovaskulárnych udalostí (major adverse cardiovascular events, MACE; kombinácia všetkých príčin úmrtnosti [all-cause mortality, ACM], infarktu myokardu, mozgovej príhody) a MACE+ (kombinácia ACM, infarktu myokardu, mozgovej príhody a hospitalizácie z dôvodu nestabilnej anginy pectoris alebo kongestívneho zlyhávania srdca) z programu štúdie fázy 3 sa uskutočnila u 8 984 pacientov. Výsledky MACE, MACE+ a ACM sú uvedené pre tri súbory údajov použitím spojeného pomeru rizík (HR) a jeho 95 % intervalu spoľahlivosti (CI). Týmito tromi súbormi údajov sú: Spojený súbor údajov placebom kontrolovanej úpravy hladiny Hb u pacientov NDD [vrátane pacientov zo štúdií OLYMPUS (D5740C00001), ANDES (FGCL-4592-060) a ALPS (1517- CL-0608); pozri Tabuľku 4] Spojený súbor údajov ESA kontrolovanej úpravy hladiny Hb u pacientov NDD a ID-DD [vrátane pacientov zo štúdií DOLOMITES (1517-CL-0610), HIMALAYAS (FGCL-4592- 063) a pacientov ID-DD zo štúdií SIERRAS (FGCL-4592-064) a ROCKIES (D5740C00002); pozri Tabuľku 4] Spojený súbor údajov ESA kontrolovaného prechodu z ESA u stabilných pacientov DD [vrátane pacientov zo štúdie PYRENEES (1517-CL-0613) a stabilných pacientov DD zo štúdií ROCKIES (D5740C00002) a SIERRAS (FGCL-4592-064); pozri Tabuľku 4] MACE, MACE+ a ACM v placebom kontrolovanom súbore s úpravou hladiny Hb u pacientov s CKD, ktorí nie sú závislí od dialýzy U pacientov NDD zahŕňali analýzy MACE, MACE+ a ACM analýz počas liečby všetky údaje od začiatku skúšanej liečby až do 28 dní od ukončenia sledovania liečby. Pri analýzach počas liečby sa použil Coxov model nepriamo vážený pre pravdepodobnosť cenzúry (metóda IPCW), ktorého cieľom je opraviť rozdiely doby sledovania medzi roxadustátom a placebom vrátane identifikovaných prispievajúcich faktorov k zvýšenému riziku a predčasnému ukončeniu liečby, najmä činiteľov pre odhadovanú rýchlosť glomerulárnej filtrácie (estimated glomerular filtration rate, eGFR) a Hb na začiatku liečby a v priebehu času. Možnosť prítomnosti zvyškového skreslenia pri tomto modeli zostáva neistá. Hodnoty HR pre analýzy počas liečby boli 1,26; 1,17 a 1,16 (pozri Tabuľku 9). Súčasťou analýz ITT boli všetky údaje od začiatku liečby v štúdii až do konca sledovania bezpečnosti po ukončení liečby. Analýza ITT bola zahrnutá s cieľom poukázať na nevyváženosť rozdelenia rizika v prospech placeba v analýze vykonanej počas liečby, analýzy ITT však vo všeobecnosti ukazujú zoslabenie účinku liečby skúmaného lieku a v týchto analýzach ITT nie je možné úplne vylúčiť skreslenie, najmä keď po ukončení skúšanej liečby bola nasadená záchranná liečba ESA. Hodnoty HR boli 1,10; 1,07 a 1,08 s hornými limitmi 95 % CI 1,27; 1,21 a 1,26; v tomto poradí. Tabuľka 9. Bezpečnosť a úmrtnosť CV v placebom kontrolovanom súbore pacientov NDD s úpravou hladiny Hb MACE MACE+ ACM Roxadustát n = 2 386 Placebo n = 1 884 Roxadustát n = 2 386 Placebo n = 1 884 Roxadustát n = 2 386 Placebo n = 1 88 Počas liečby Počet pacientov s udalosťami (%) 344 (14,4) 166 (8,8) 448 (18,8) 242 (12,8) 260 (10,9) 122 (6,5) FAIR 8,7 6,8 11,6 10,1 6,4 5,0 HR (95 % CI) 1,26 (1,02; 1,55) 1,17 (0,99; 1,40) 1,16 (0,90; 1,50) ITT Počet pacientov s udalosťami (%) 480 (20,1) 350 (18,6) 578 (24,2) 432 (22,9) 400 (16,8) 301 (16) FAIR 10,6 10,3 13,2 13,2 8,3 8,1 HR (95 % CI) 1,10 (0,96; 1,27) 1,07 (0,94; 1,21) 1,08 (0,93; 1,26) ACM: všetky príčiny úmrtnosti (z ang. all-cause mortality); ACM je kombináciou MACE/MACE+; CI: interval spoľahlivosti; FAIR: miera výskytu upravená podľa následného sledovania (počet pacientov s udalosťou/100 pacientorokov); HR: pomer rizík; ITT: všetci randomizovaní pacienti; MACE: závažné nežiaduce kardiovaskulárne udalosti (smrť, nefatálny infarkt myokardu a/mozgová príhoda); MACE+: závažná nežiaduca kardiovaskulárna udalosť vrátane hospitalizácií z dôvodu nestabilnej anginy pectoris a/alebo kongestívneho zlyhávania srdca. MACE, MACE+ a ACM v ESA kontrolovanom súbore s úpravou hladiny Hb u pacientov, ktorí nie sú závislí od dialýzy, a pacientov s CKD závislých od incidentnej dialýzy V skupine pacientov NDD a ID-DD s úpravou hladiny Hb boli východiskové charakteristiky a miery ukončenia liečby porovnateľné medzi pacientmi v spojenej skupine užívajúcej roxadustát a spojenej skupine užívajúcej ESA. Analýza MACE, MACE+ a ACM pozorovaných pri liečbe ukázala hodnoty HR 0,79; 0,78, resp. 0,78 s hornými limitmi 95 % CI 1,02; 0,98; resp. 1,05 (pozri Tabuľku 10). Analýzy počas liečby podporujú tvrdenie, že neexistujú dôkazy zvýšeného rizika kardiovaskulárnej bezpečnosti alebo úmrtnosti pri užívaní roxadustátu v porovnaní s ESA u pacientov s CKD vyžadujúcich úpravu hladiny Hb. Tabuľka 10. Bezpečnosť a úmrtnosť CV v ESA kontrolovanej skupine s úpravou hladiny Hb MACE MACE+ ACM Roxadustát n = 1 083 ESAn = 1 059 Roxadustát n = 1 083 ESAn = 1 059 Roxadustát n = 1 083 ESAn = 1 059 Počas liečby Počet pacientov s udalosťami(%) 105 (9,7) 136 (12,8) 134 (12,4) 171 (16,1) 74 (6,8) 99 (9,3) IR 6,5 8,2 8,3 10,3 4,6 6,0 HR (95 % CI) 0,79 (0,61; 1,02) 0,78 (0,62; 0,98) 0,78 (0,57; 1,05) ACM: všetky príčiny úmrtnosti; ACM je kombináciou MACE/MACE+; CI: interval spoľahlivosti; ESA: látka stimulujúca erytropoézu; HR: pomer rizík; IR: miera výskytu (počet pacientov s udalosťou/100 pacientorokov); MACE: závažné nežiaduce kardiovaskulárne udalosti (smrť, nefatálny infarkt myokardu a/alebo mozgová príhoda); MACE+: závažná nežiaduca kardiovaskulárna udalosť vrátane hospitalizácií z dôvodu nestabilnej anginy pectoris a/alebo kongestívneho zlyhávania srdca. MACE, MACE+ a ACM v ESA kontrolovanej skupine s prechodom z ESA u stabilných pacientov s CKD, ktorí sú závislí od dialýzy U stabilných DD pacientov prechádzajúcich z liečby ESA výsledky analýzy MACE, MACE+ a ACM pozorované pri liečbe ukázali hodnoty HR 1,18; 1,03; resp. 1,23 s hornými limitmi spoľahlivosti 95 % pre HR na úrovni 1,38; 1,19; resp. 1,49 (pozri Tabuľku 11). Výsledky uvedené v Tabuľke 11 sa majú vysvetľovať opatrne, keďže pacienti užívajúcich rodaxustat prešli z liečby ESA na začiatku štúdie a vplyv inherentného rizika pri prechode na akúkoľvek inú liečbu v porovnaní so zotrvaním na liečbe so stabilizovanou hladinou Hb môže ovplyvniť pozorované výsledky, a preto nie je možné spoľahlivo stanoviť porovnanie odhadov účinku liečby. Tabuľka 11. Bezpečnosť a úmrtnosť CV v ESA kontrolovanej skupine s prechodom z ESA u stabilných pacientov DD MACE MACE+ ACM Roxadustát n = 1 594 ESAn = 1 594 Roxadustát n = 1 594 ESA n = 1 594 Roxadustát n = 1 594 ESAn = 1 594 Počas liečby Počet pacientovs udalosťami (%) 297 (18,6) 301 (18,9) 357 (22,4) 403 (25,3) 212 (13,3) 207 (13,0) IR 10,4 9,2 12,5 12,3 7,4 6,3 HR (95 % CI) 1,18 (1,00; 1,38) 1,03 (0,90; 1,19) 1,23 (1,02; 1,49) ACM: všetky príčiny úmrtnosti; ACM je kombináciou MACE/MACE+; CI: interval spoľahlivosti; ESA: látka stimulujúca erytropoézu; HR: pomer rizík; IR: miera výskytu (počet pacientov s udalosťou/100 pacientorokov); MACE: závažné nežiaduce kardiovaskulárne udalosti (smrť, nefatálny infarkt myokardu a/mozgová príhoda); MACE+: závažná nežiaduca kardiovaskulárna udalosť vrátane hospitalizácií z dôvodu nestabilnej anginy pectoris a/alebo kongestívneho zlyhávania srdca.