Bavencio 20 mg/ml Infúzny koncentrát

Farmakoterapeutická skupina: Cytostatiká, monoklonálne protilátky, inhibítory PD-1/PDL-1 (proteín programovanej bunkovej smrti 1/ligand proteínu programovanej bunkovej smrti 1), ATC kód: L01FF04. Mechanizmus účinku Avelumab je ľudská – imunoglobulín G1 (IgG1) – monoklonálna protilátka namierená proti ligandu 1 programovanej bunkovej smrti (PD-L1).‍‍‍‍‍‍​​​‍​​​​​​ Avelumab viaže PD-L1 a blokuje interakciu medzi PD-L1 a receptormi programovanej bunkovej smrti 1 (PD-1) a B7.1. Tým sa odstraňujú supresívne účinky PD-L1 na cytotoxické T-bunky CD8 + , čo vedie k obnoveniu protinádorovej odpovede T-buniek. Pri avelumabe sa tiež preukázala indukcia priamej lýzy nádorových buniek sprostredkovanej prirodzenými zabíjačskými (NK) bunkami prostredníctvom cytotoxicity závislej od protilátky (Antibody-Dependent Cell-mediated Cytotoxicity, ADCC). Klinická účinnosť a bezpečnosť Karcinóm z Merkelových buniek (štúdia EMR100070-003) Účinnosť a bezpečnosť avelumabu sa skúmala v multicentrickej štúdii EMR100070-003 s jednou skupinou pacientov, pozostávajúcej z dvoch častí. Časť A bola vykonaná u pacientov s histologicky potvrdeným metastatickým MCC, ktorých ochorenie progredovalo počas chemoterapie alebo po chemoterapii vzdialeného metastatického ochorenia s predpokladanou dĺžkou života viac ako 3 mesiace. Časť B zahŕňala pacientov s histologicky potvrdeným metastatickým MCC, ktorí ešte neboli systémovo liečení pre metastázy. Zo štúdie boli vylúčení pacienti s aktívnou metastázou v centrálnom nervovom systéme (CNS) alebo s metastázou v CNS v anamnéze; pacienti s aktívnym autoimunitným ochorením alebo autoimunitným ochorením v anamnéze; pacienti s inými malignitami v anamnéze za posledných 5 rokov; pacienti s transplantovaným orgánom; pacienti, ktorých stav si vyžadoval terapeutickú imunosupresiu alebo pacienti s aktívnou infekciou HIV, hepatitídou B alebo C. Pacienti dostávali avelumab v dávke 10 mg/kg každé 2 týždne až do progresie ochorenia alebo neprijateľnej toxicity. Pacienti s rádiologickou progresiou ochorenia, ktorá nebola spojená s významným klinickým zhoršením definovaným ako žiadne nové alebo zhoršujúce sa príznaky, žiadna zmena vo výkonnostnom stave počas viac ako dvoch týždňov a žiadna potreba záchrannej liečby, mohli pokračovať v liečbe. Posúdenie odpovede nádoru vykonával každých 6 týždňov Nezávislý výbor pre posudzovanie cieľových ukazovateľov (Independent Endpoint Review Committee, IERC) použitím Kritérií hodnotenia odpovede solídnych nádorov (Response Evaluation Criteria In Solid Tumours, RECIST) v1.1. Štúdia 003, časť A – predliečení pacienti Hlavným hodnoteným výsledkom účinnosti bola potvrdená najlepšia celková odpoveď (Best Overall Response, BOR); sekundárne hodnotené výsledky účinnosti zahŕňali trvanie odpovede (Duration Of Response, DOR), prežívanie bez progresie ochorenia (Progression-Free Survival, PFS) a celkové prežívanie (Overall Survival, OS). Analýza účinnosti sa vykonala u všetkých 88 pacientov po sledovaní trvajúcom minimálne 36 mesiacov. Medián počtu dávok avelumabu podávaného pacientom bol 7 (rozmedzie: 1 dávka až 95 dávok) a medián trvania liečby bol 17 týždňov (rozmedzie: 2 týždne až 208 týždňov). Z 88 pacientov bolo 65 (74 %) mužov, medián veku bol 73 rokov (rozmedzie: 33 rokov až 88 rokov), 81 (92 %) pacientov bolo belochov, 49 (56 %) pacientov malo podľa kritérií Východnej kooperatívnej onkologickej skupiny (Eastern Cooperative Oncology Group, ECOG) výkonnostný stav 0 a 39 (44 %) pacientov malo výkonnostný stav 1. Celkovo sa u 52 (59 %) pacientov hlásila 1 predchádzajúca protinádorová liečba MCC, u 26 (30 %) pacientov 2 predchádzajúce liečby a u 10 (11 %) pacientov 3 alebo viac predchádzajúcich liečob. 47 (53 %) pacientov malo viscerálne metastázy. Tabuľka 4 zhŕňa cieľové ukazovatele účinnosti u pacientov, ktorým sa podával avelumab v odporúčanej dávke pre štúdiu EMR100070-003, časť A, s následným sledovaním trvajúcim minimálne 36 mesiacov. Celkové prežívanie bolo vyhodnotené v analýze s následným sledovaním trvajúcim minimálne 44 mesiacov. Medián OS bol 12,6 mesiaca (95 % IS: 7,5; 17,1). Tabuľka 4: Odpoveď na avelumab podávaný v dávke 10 mg/kg každé 2 týždne pacientom s metastatickým MCC v štúdii EMR100070-003 (časť A)* Cieľové ukazovatele účinnosti (časť A)(podľa RECIST v1.1, IERC) Výsledky (n = 88) Miera objektívnej odpovede (Objective Response Rate, ORR)miera odpovede, CR+PR** n (%) (95 % CI) 29 (33,0 %)(23,3; 43,8) Potvrdená najlepšia celková odpoveď (BOR)úplná odpoveď (Complete Response, CR)** n (%)čiastočná odpoveď (Partial Response, PR)** n (%) 10 (11,4 %)19 (21,6 %) Trvanie odpovede (DOR) a medián v mesiacoch (95 % CI)minimum, maximum (mesiace)≥ 6 mesiacov podľa K-M, (95 % CI)≥ 12 mesiacov podľa K-M, (95 % CI)≥ 24 mesiacov podľa K-M, (95 % CI)≥ 36 mesiacov podľa K-M, (95 % CI) 40,5(18, neodhadnuteľné)2,8; 41,5+93 % (75; 98)71 % (51; 85)67 % (47; 82)52 % (26; 73) Prežívanie bez progresie ochorenia (PFS)medián PFS v mesiacoch (95 % CI)6-mesačná miera PFS podľa K-M, (95 % CI) 12-mesačná miera PFS podľa K-M, (95 % CI) 24-mesačná miera PFS podľa K-M, (95 % CI)36-mesačná miera PFS podľa KM, (95 % CI) 2,7(1,4; 6,9)40 % (29; 50)29 % (19; 39)26 % (17; 36)21 % (12; 32) CI: interval spoľahlivosti (Confidence Interval); RECIST: Kritériá hodnotenia odpovede solídnych nádorov; IERC: Nezávislý výbor pre posudzovanie cieľových ukazovateľov; K-M: Kaplan-Meier; + označuje cenzurovanú hodnotu. * Údaje o účinnosti s následným sledovaním trvajúcim minimálne 36 mesiacov (posledný termín hlásenia údajov: 14. september 2018). ** CR alebo PR bola potvrdená pri nasledujúcom posudzovaní nádoru. a Založené na počte pacientov s potvrdenou odpoveďou (CR alebo PR). Medián času do odpovede bol 6 týždňov (rozmedzie: 6 týždňov až 36 týždňov) od prvej dávky avelumabu. U 22 z 29 (76 %) pacientov s odpoveďou bola hlásená odpoveď do 7 týždňov od prvej dávky avelumabu. Kaplanove-Meierove odhady PFS u 88 pacientov (časť A) s metastatickým MCC sú znázornené na obrázku 1. Obrázok 1: Kaplanove-Meierove odhady prežívania bez progresie ochorenia (PFS) podľa RECIST v1.1, IERC (časť A, následné sledovanie trvajúce minimálne 36 mesiacov) Product-Limit Survival Estimate (N=88) | | | || || | | | || | | | | | | Odhad prežívania podľa Kaplana-Meiera (n = 88) 1.0 0.9 Kapla K n a o pl v an - - M Me e ie i r e E r s o ti v ma o te dhad 0.8 0.7 0.6 0.5 0.4 0.3 0.2 0.1 0.0 Progression Free Survival by IERC (months) Prežívanie bez progresie ochorenia podľa IERC (v mesiacoch) 0 2 4 6 8 10 12 14 16 18 20 22 24 26 28 30 32 34 36 38 40 42 44 46 48 # At Risk Počet rizikových pacientov 88 43 32 30 27 24 21 20 20 20 20 17 15 14 10 10 10 8 5 2 2 2 1 0 Nádorové vzorky sa pomocou imunohistochemického (IHC) vyšetrenia testovali na prítomnosť expresie PD-L1 na nádorových bunkách a polyomavírusu Merkelových buniek (Merkel Cell polyomavirus, MCV). V tabuľke 5 sú zhrnuté miery objektívnej odpovede podľa expresie PD-L1 a stavu MCV u pacientov s metastatickým MCC v štúdii EMR100070-003 (časť A). Tabuľka 5: Miera objektívnej odpovede podľa expresie PD-L1 a prítomnosť MCV u pacientov s metastatickým MCC v štúdii EMR100070-003 (časť A) avelumab ORR (95 % CI)* Expresia PD-L1 v termíne hlásenia údajov ≥ 1 % n = 74 a pozitívni (n = 58) 36,2 % (24,0; 49,9) negatívni (n = 16) 18,8 % (4,0; 45,6) Prítomnosť MCV podľa IHC n = 77 b pozitívni (n = 46) 28,3 % (16,0; 43,5) negatívni (n = 31) 35,5 % (19,2; 54,6) IHC: imunohistochemické vyšetrenie; MCV: polyomavírus Merkelových buniek; ORR: miera objektívnej odpovede. * ORR (posledný termín hlásenia údajov 14. september 2018) a Založené na údajoch získaných od pacientov, ktorých možno hodnotiť z hľadiska PD-L1. b Založené na údajoch získaných od pacientov, ktorých možno hodnotiť z hľadiska MCV na základe imunohistochemického (IHC) vyšetrenia. Štúdia 003, časť B – pacienti, ktorí ešte neboli systémovo liečení na metastatické ochorenie Hlavným hodnoteným výsledkom účinnosti bola pretrvávajúca odpoveď definovaná ako objektívna odpoveď (úplná odpoveď (CR) alebo čiastočná odpoveď (PR)) trvajúca najmenej 6 mesiacov; sekundárne hodnotené výsledky zahŕňali BOR, DOR, PFS a OS. Primárna analýza pre časť B zahŕňala 116 pacientov, ktorí dostali aspoň jednu dávku avelumabu a ktorí boli v čase ukončenia hlásenia údajov sledovaní minimálne 15 mesiacov (posledný termín hlásenia údajov: 2. máj 2019). Zo 116 pacientov bolo 81 (70 %) mužov, medián veku bol 74 rokov (rozmedzie: 41 až 93 rokov), 75 (65 %) pacientov bolo belochov a 72 (62 %) pacientov malo podľa kritérií ECOG výkonnostný stav 0 a 44 (38 %) pacientov malo výkonnostný stav 1. Tabuľka 6 zhŕňa primárnu analýzu cieľových ukazovateľov účinnosti vrátane odhadovanej 24-mesačnej miery DOR a PFS podľa Kaplana-Meiera u pacientov, ktorým sa podával avelumab v odporúčanej dávke pre štúdiu EMR100070-003, časť B. Tabuľka 6: Primárna analýza odpovede na avelumab podávaný v dávke 10 mg/kg každé 2 týždne pacientom s metastatickým MCC v štúdii EMR100070-003 (časť B)* Cieľové ukazovatele účinnosti (časť B)(podľa RECIST v1.1, IERC) Výsledky (N = 116) Pretrvávajúca odpoveď≥ 6 mesiacov(95 % CI) 30,2 %(22,0; 39,4) Miera objektívnej odpovede (ORR)miera odpovede, CR+PR** n (%) (95 % CI) 46 (39,7 %)(30,7; 49,2) Potvrdená najlepšia celková odpoveď (BOR)úplná odpoveď (CR)** n (%) čiastočná odpoveď (PR)** n (%) 19 (16,4 %)27 (23,3 %) Trvanie odpovede (DOR) a medián v mesiacoch (95 % CI)minimum, maximum (mesiace)≥ 3 mesiace podľa K-M, (95 % CI)≥ 6 mesiacov podľa K-M, (95 % CI)≥ 12 mesiacov podľa K-M, (95 % CI)≥ 18 mesiacov podľa K-M, (95 % CI)≥ 24 mesiacov podľa K-M, (95 % CI) 18,2(11,3; neodhadnuteľné)1,2; 28,389 % (75; 95)78 % (63; 87)66 % (50; 78)52 % (34; 67)45 % (25; 63) Prežívanie bez progresie ochorenia (PFS)medián PFS v mesiacoch (95 % CI)3-mesačná miera PFS podľa K-M, (95 % CI) 6-mesačná miera PFS podľa K-M, (95 % CI)12-mesačná miera PFS podľa K-M, (95 % CI) 24-mesačná miera PFS podľa K-M, (95 % CI) 4,1(1,4; 6,1)51 % (42; 60)41 % (32; 50)31 % (23; 40)20 % (12; 30) CI: interval spoľahlivosti; RECIST: Kritériá hodnotenia odpovede solídnych nádorov; IERC: Nezávislý výbor pre posudzovanie cieľových ukazovateľov; K-M: Kaplan-Meier. * Údaje o účinnosti s minimálne 15-mesačným následným sledovaním (posledný termín hlásenia údajov: 2. máj 2019). ** CR alebo PR bola potvrdená pri nasledujúcom posudzovaní nádoru. a Založené na počte pacientov s potvrdenou odpoveďou (CR alebo PR). Obrázok 2 znázorňuje Kaplanove-Meierove odhady PFS z primárnej analýzy zahŕňajúcej 116 pacientov zaradených do časti B s minimálne 15-mesačným následným sledovaním. Obrázok 2: Kaplanove-Meierove odhady prežívania bez progresie ochorenia (PFS) podľa RECIST v1.1, IERC (časť B, n = 116) Product-Limit Survival Estimate (N=116) | | | | | | | | | | | | | | | || | | | | | | | Odhad prežívania podľa Kaplana-Meiera (n = 116) 1.0 0.9 0.8 KaplanoKva-pMlan-eMieeireor Evstoimdahtead 0.7 0.6 0.5 0.4 0.3 0.2 0.1 0.0 Progression Free Survival by IERC (months) Prežívanie bez progresie ochorenia podľa IERC (v mesiacoch) 0 2 4 6 8 10 12 14 16 18 20 22 24 # At Risk Počet rizikových pacientov 116 60 56 45 39 24 18 10 8 5 4 3 0 Nádorové vzorky sa pomocou IHC vyšetrenia testovali na prítomnosť expresie PD-L1 na nádorových bunkách a bunkách MCV. V tabuľke 7 sú zhrnuté miery objektívnej odpovede podľa expresie PD-L1 a stavu MCV u pacientov s metastatickým MCC v štúdii EMR100070-003 (časť B). Tabuľka 7: Miery objektívnej odpovede podľa expresie PD-L1 a prítomnosť MCV u pacientov s metastatickým MCC v štúdii EMR100070-003 (časť B) avelumab ORR (95 % CI)* Expresia PD-L1 v termíne hlásenia údajov ≥ 1 % n = 108 a pozitívni (n = 21) 61,9 % (38,4; 81,9) negatívni (n = 87) 33,3 % (23,6; 44,3) Prítomnosť MCV podľa IHC n = 107 b pozitívni (n = 70) 34,3 % (23,3; 46,6) negatívni (n = 37) 48,6 % (31,9; 65,6) IHC: imunohistochemické vyšetrenie; MCV: polyomavírus Merkelových buniek; ORR: miera objektívnej odpovede * ORR (posledný termín hlásenia údajov 2. máj 2019) a Založené na údajoch získaných od pacientov, ktorých možno hodnotiť z hľadiska PD-L1. b Založené na údajoch získaných od pacientov, ktorých možno hodnotiť z hľadiska MCV na základe IHC. Lokálne pokročilý alebo metastatický uroteliálny karcinóm (štúdia B9991001) Účinnosť a bezpečnosť avelumabu bola preukázaná v štúdii B9991001, randomizovanej, multicentrickej, otvorenej štúdii u 700 pacientov s neresekovateľným, lokálne pokročilým alebo metastatickým uroteliálnym karcinómom, u ktorých nebola zaznamenaná progresia ochorenia po 4 - 6 cykloch indukčnej chemoterapie prvej línie na báze platiny. Pacienti s autoimunitným ochorením alebo zdravotným stavom, ktorý vyžadoval imunosupresiu, boli vylúčení. Randomizácia bola stratifikovaná podľa najlepšej odpovede na chemoterapiu (CR/PR verzus stabilné ochorenie [SD]) a miesta metastázy (viscerálna verzus neviscerálna) na začiatku indukčnej chemoterapie prvej línie. Pacienti boli randomizovaní (1:1) na liečbu buď avelumabom v dávke 10 mg/kg podávaným formou intravenóznej infúzie každé 2 týždne spolu s najlepšou podpornou starostlivosťou (BSC) alebo samotnou BSC. Podávanie avelumabu bolo povolené aj po progresii ochorenia definovanej podľa Kritérií hodnotenia odpovede solídnych nádorov (RECIST) v1.1 zaslepeným nezávislým centrálnym hodnotením (Blinded Independent Central Review, BICR), ak bol pacient klinicky stabilný a ak skúšajúci považoval liečbu za klinicky prínosnú. Posúdenie stavu nádoru bolo vykonávané na začiatku liečby, 8 týždňov po randomizácii a potom každých 12 týždňov až do zdokumentovaného potvrdenia progresie ochorenia na základe hodnotenia BICR podľa RECIST v1.1. Demografické a základné charakteristiky boli vo všeobecnosti dobre vyvážené medzi skupinou s avelumabom plus BSC a skupinou so samotnou BSC. Základné charakteristiky boli medián veku 69 rokov (rozsah: 32 až 90), 66 % pacientov bolo starších ako 65 rokov, 77 % tvorili muži, 67 % tvorili belosi a výkonnostné skóre ECOG PS dosahovalo hodnotu 0 (61 %) alebo 1 (39 %) pre obe skupiny. Pri indukčnej chemoterapii prvej línie dostávalo 56 % pacientov cisplatinu plus gemcitabín, 38 % pacientov dostávalo karboplatinu plus gemcitabín a 6 % pacientov dostávalo cisplatinu plus gemcitabín a karboplatinu plus gemcitabín (t.j. títo pacienti dostali jeden alebo viac cyklov každej kombinácie). Najlepšia odpoveď na indukčnú chemoterapiu prvej línie bola CR alebo PR (72 %) alebo SD (28 %). Miesta metastáz pred chemoterapiou boli viscerálne (55 %) alebo neviscerálne (45 %). 51 % pacientov malo PD-L1-pozitívne nádory. 6 % pacientov v skupine s avelumabom plus BSC a 44 % pacientov v skupine so samotnou BSC dostávalo po ukončení liečby ďalší PD-1/PD-L1 inhibítor kontrolných bodov („checkpoint inhibitor“). Primárnym hodnoteným výsledkom účinnosti bolo celkové prežívanie (OS) u všetkých randomizovaných pacientov s PD-L1-pozitívnymi nádormi. Prežívanie bez progresie ochorenia (PFS) na základe hodnotenia BICR podľa RECIST v1.1 bolo dodatočným hodnoteným výsledkom účinnosti. Výsledky účinnosti sa merali od času randomizácie po 4 až 6 cykloch indukčnej chemoterapie na báze platiny. Stav PD-L1 nádoru bol hodnotený pomocou analýzy Ventana PD-L1 (SP263). Pozitivita PD-L1 bola definovaná ako ≥ 25 % nádorových buniek zafarbených pre PD-L1 alebo ≥ 25 % imunitných buniek zafarbených pre PD-L1 ak > 1 % nádorovej oblasti obsahovalo imunitné bunky alebo 100 % imunitných buniek zafarbených pre PD-L1 ak = 1 % nádorovej oblasti obsahovalo imunitné bunky. V predšpecifikovanej predbežnej analýze (posledný termín hlásenia údajov 21. októbra 2019) sa v štúdii B9991001 dosiahol primárny cieľový ukazovateľ pre OS v oboch koprimárnych populáciách: u všetkých randomizovaných pacientov s mediánom hodnoty OS 21,4 mesiacov (95 % CI: 18,9; 26,1; HR 0,69, 95 % CI: 0,556; 0,863) v skupine s avelumabom plus BSC a s mediánom hodnoty OS 14,3 mesiacov (95 % CI: 12,9; 17,8) v skupine so samotnou BSC. Pre pacientov s nádormi s PD-L1-pozitivitou sa medián hodnoty OS nedosiahol (95 % CI: 20,3, nedosiahnutý; HR 0,56, 95 %, CI: 0,404; 0,787) a medián hodnoty OS v skupine so samotnou BSC bol 17,1 mesiacov (95 % CI: 13,5; 23,7). Aktualizované výsledky pre OS s posledným termínom hlásenia údajov 19. januára 2020 a údajmi pre PFS s posledným termínom hlásenia údajov 21. októbra 2019 sú uvedené v tabuľke 8 a na obrázku 3 a na obrázku 4 nižšie. Tabuľka 8: Výsledky účinnosti podľa expresie PD-L1 v štúdii B9991001 Cieľové ukazovatele účinnosti Avelumab plus BSC BSC Avelumab plus BSC BSC Avelumab plus BSC BSC (N = 350) (N = 350) (N = 189) (N = 169) (N = 139) (N = 131) Všetci randomizovaní pacienti PD-L1-pozitívne nádory PD-L1-negatívne nádory c Celkové prežívanie (OS) a Udalosti (%) 156 (44,6) 190 (54,3) 68 (36,0) 85 (50,3) 80 (57,6) 80 (61,1) Medián v mesiacoch 22,1 14,6 NS 17,5 18,9 13,4 (95 % CI) (19,0; 26,1) (12,8; 17,8) (20,6; NS) (13,5; 31,6) (13,3; 22,1) (10,4; 17,3) Miera rizika 0,70 0,60 0,83 (95 % CI) (0,564; 0,862) (0,439; 0,833) (0,603; 1,131) 2-stranná p-hodnota d 0,0008 0,0019 - Prežívanie bez progresie ochorenia (PFS)b, e, f Udalosti (%) 225 (64,3) 260 (74,3) 109 (57,7) 130 (76,9) 103 (74,1) 99 (75,6) Medián v mesiacoch 3,7 2,0 5,7 2,1 3,0 1,9 (95 % CI) (3,5; 5,5) (1,9; 2,7) (3,7; 7,4) (1,9; 3,5) (2,0; 3,7) (1,9; 2,1) Miera rizika 0,62 0,56 0,63 (95 % CI) (0,519; 0,751) (0,431; 0,728) (0,474; 0,847) 2-stranná p-hodnota d < 0,0001 < 0,0001 - CI: interval spoľahlivosti; K-M: Kaplan-Meier, NS: nedá sa odhadnúť Poznámka: 72 pacientov (22 pacientov v skupine s avelumabom plus BSC a 50 pacientov v skupine so samotnou BSC) mali nádor z neznámym stavom PD-L1 a OS posledný termín hlásenia údajov: 19. januára 2020 b PFS posledný termín hlásenia údajov: 21. október 2019 c PD-L1-negatívne populačné analýzy boli exploračné a nevykonal sa žiadny formálny test d Hodnota p založená na stratifikovanom log-rank teste e Na základe hodnotenia BICR podľa RECIST v1.1 f Dôvody cenzurovania PFS nasledujú hierarchiu v postupujúcom poradí: žiadne adekvátne hodnotenie na začiatku liečby, začatie novej protinádorovej liečby, udalosť po 2 alebo viacerých chýbajúcich vyhodnoteniach, stiahnutie súhlasu, strata sledovania, žiadne adekvátne hodnotenie nádoru po začatí liečby, prebiehajúce bez udalosti Celkový čas prežívania (mesiace) Počet s rizikom Pravdepodobnosť OS Obrázok 3: Kaplanove-Meierove odhady celkového prežívania (OS) podľa expresie PD-L1 (posledný termín hlásenia údajov: 19. januára 2020) - úplný súbor analýzy Celkový čas prežívania (mesiace) Počet s rizikom Avelumab+BSC (PD--L1-negatívni) BSC (PD--L1-negatívni) Avelumab+BSC (PD--L1-pozitívni) BSC (PD--L1-pozitívni) Avelumab+BSC (PD--L1 pozitívni): Avelumab+BSC (PD--L1 negatívni): BSC (PD--L1 pozitívni): BSC (PD--L1 negatívni): Pravdepodobnosť OS : Všetci randomizovaní pacienti : Pacienti podľa expresie PD-L1 Čas prežívania bez progresie ochorenia (mesiace) Počet s rizikom Pravdepodobnosť PFS Obrázok 4: Kaplanove-Meierove odhady prežívania bez progresie ochorenia (PFS) podľa expresie PD-L1 na základe hodnotenia BICR (RECIST v1.1) (posledný termín hlásenia údajov: 21. október 2019) - úplný súbor analýzy Avelumab+BSC (PD--L1 pozitívni): Avelumab+BSC (PD--L1 negatívni): BSC (PD--L1 pozitívni): BSC (PD--L1 negatívni): Počet s rizikom Avelumab+BSC (PD--L1-negatívni) BSC (PD--L1-negatívni) Avelumab+BSC (PD--L1-pozitívni) BSC (PD--L1-pozitívni) Čas prežívania bez progresie ochorenia (mesiace) Pravdepodobnosť PFS : Všetci randomizovaní pacienti : Pacienti podľa expresie PD-L1 Karcinóm z obličkových buniek (štúdia B9991003) Účinnosť a bezpečnosť avelumabu v kombinácii s axitinibom bola preukázaná v štúdii B9991003, čo bola randomizovaná multicentrická otvorená štúdia avelumabu v kombinácii s axitinibom u 886 pacientov s neliečeným pokročilým alebo metastatickým RCC s komponentom svetlých buniek. Pacienti boli zaradení bez ohľadu na prognostické rizikové skupiny alebo expresiu nádorových buniek PD-L1 a museli mať najmenej jednu merateľnú léziu v súlade s definíciou v Kritériách hodnotenia odpovede solídnych nádorov (RECIST) verzie 1.1, ktorá nebola predtým ožiarená. Pacienti s predchádzajúcou systémovou terapiou zameranou na pokročilý alebo metastatický RCC, predchádzajúcou systémovou imunoterapeutickou liečbou protilátkami IL-2, IFN-α, anti-PD-1, anti-PD-L1 alebo anti-CTLA-4 či s aktívnymi mozgovými metastázami, aktívnym autoimunitným ochorením, ktoré sa mohlo zhoršiť pri podaní imunostimulačných látok, inými malignitami v anaméze za posledných 5 rokov alebo transplantáciou orgánov boli nespôsobilí zúčastniť sa tejto štúdie. Randomizácia bola stratifikovaná podľa výkonnostného stavu (Performance Status, PS) (0 verzus 1) podľa kritértií Východnej kooperatívnej onkologickej skupiny (Eastern Cooperative Oncology Group, ECOG) a regiónu (Spojené štáty verzus Kanada/západná Európa verzus zvyšok sveta). Pacienti boli randomizovaní (1:1) do jedného z nasledujúcich liečebných ramien: Intravenózna infúzia avelumabu 10 mg/kg každé 2 týždne v kombinácii s 5 mg axitinibu dvakrát denne perorálne (N = 442). U pacientov, ktorí znášali 5 mg axitinibu dvakrát denne bez nežiaducich udalostí súvisiacich s axitinibom 2. alebo vyššieho stupňa po dobu 2 po sebe nasledujúcich týždňov, sa mohla dávka zvýšiť na 7 mg a následne na 10 mg dvakrát denne. Na zvládnutie toxicity sa podávanie axitinibu mohlo prerušiť alebo znížiť na 3 mg dvakrát denne a následne na 2 mg dvakrát denne. Sunitinib 50 mg jedenkrát denne perorálne po dobu 4 týždňov s následnou 2-týždňovou prestávkou (N = 444) až do rádiografickej alebo klinickej progresie, alebo neprijateľnej toxicity. Liečba avelumabom a axitinibom pokračovala až do progresie ochorenia definovanej pomocou kritérií RECIST verzie 1.1 hodnotenej na základe zaslepeného nezávislého centrálneho hodnotenia (Blinded Independent Central Review, BICR) alebo do neprijateľnej toxicity. Podávanie avelumabu a axitinibu bolo povolené aj po progresii ochorenia definovanej pomocou kritérií RECIST na základe posúdenia pomeru prínosov a rizík u pacienta a jeho klinického stavu vrátane výkonnostného stavu, klinických príznakov, nežiaducich udalostí a laboratórnych údajov, vykonaného skúšajúcim. Väčšina (n = 160, 71,4 %) pacientov s progresívnym ochorením pokračovala v liečbe obidvoma liekmi aj po progresii. Posúdenie stavu nádoru bolo vykonávané na začiatku liečby, po randomizácii po 6 týždňoch, potom každých 6 týždňov až do 18 mesiacov po randomizácii a následne každých 12 týždňov až do zdokumentovaného potvrdenia progresie ochorenia na základe BICR. Primárnymi cieľovými ukazovateľmi účinnosti boli prežívanie bez progresie (Progression-Free Survival, PFS), ktoré bolo hodnotené na základe BICR s použitím RECIST verzie 1.1, a celkové prežívanie (Overall Survival, OS) pri liečbe prvej línie u pacientov s pokročilým RCC, ktorí majú PD-L1-pozitívne nádory (úroveň expresie PD-L1 ≥ 1 %). Kľúčovými sekundárnymi cieľovými ukazovateľmi boli PFS na základe hodnotenia BICR podľa RECIST verzie 1.1 a OS bez ohľadu na expresiu PD-L1. Stav PD-L1 bol stanovený pomocou imunohistochemického vyšetrenia. Ďalšie sekundárne cieľové ukazovatele zahŕňali objektívnu odpoveď (Objective Response, OR), čas do odpovede (Time To Response, TTR) a trvanie odpovede (Duration Of Response, DOR). Charakteristiky populácie štúdie: medián veku 61 rokov (rozsah: 27,0 až 88,0), 38 % pacientov bolo vo veku 65 rokov alebo starších, 75 % tvorili muži, 75 % tvorili belosi a výkonnostné skóre ECOG dosahovalo hodnotu 0 (63 %) alebo 1 (37 %). Distribúcia pacientov v rizikových skupinách podľa konzorcia medzinárodnej databázy metastázujúceho karcinómu z obličkových buniek (International Metastatic Renal Cell Carcinoma Database Consortium, IMDC) bola nasledujúca: priaznivá 21 %, stredná 62 % a nepriaznivá 16 %. Distribúcia pacientov v rizikových skupinách podľa centra Memorial Sloan–Kettering Cancer Center (MSKCC) bola nasledujúca: priaznivá 22 %, stredná 65 % a nepriaznivá 11 %. Výsledky účinnosti sú uvedené v tabuľke 9 a na obrázku 5 na základe posledného termínu hlásenia údajov dňa 28. januára 2019. S mediánom sledovania OS v trvaní 19 mesiacov boli údaje o OS nezrelé s 27 % úmrtiami. Pozorovaná miera rizika (hazard ratio, HR) pre OS bola na úrovni 0,80 (95 % CI: 0,616; 1,027) pre avelumab v kombinácii s axitinibom v porovnaní so sunitinibom. Tabuľka 9: Výsledky účinnosti zo štúdie B9991003 u pacientov bez ohľadu na expresiu PD-L1 Cieľové ukazovatele účinnosti(na základe hodnotenia BICR) Avelumab plus axitinib(N = 442) Sunitinib(N = 444) Prežívanie bez progresie ochorenia (PFS) Udalosti (%) 229 (52) 258 (58) Medián v mesiacoch (95 % CI) 13,3 (11,1; 15,3) 8,0 (6,7; 9,8) Miera rizika (95 % CI) 0,69 (0,574; 0,825) Hodnota p* < 0,0001 12-mesačná miera PFS podľa K-M, (95 % CI)** 52,4 % (47,4; 57,2) 39,2 % (34,1; 44,2) 18-mesačná miera PFS podľa K-M, (95 % CI)** 43,9 % (38,8; 49,0) 29,3 % (24,2; 34,6) Potvrdená miera objektívnej odpovede (ORR) Miera objektívnej odpovede (ORR) n (%) 232 (52,5) 121 (27,3) (95 % CI) 47,7; 57,2 23,2; 31,6 Úplná odpoveď (CR) n (%) 17 (3,8) 9 (2,0) Čiastočná odpoveď (PR) n (%) 215 (48,6) 112 (25,2) Čas do odpovede (TTR) 2,7 (1,2; 20,7) 4,0 (1,2; 18,0) Medián v mesiacoch (rozsah) Trvanie odpovede (DOR) 18,5 (17,8; NE) NE (16,4; NE) Medián v mesiacoch (95 % CI) BICR: zaslepené nezávislé centrálne hodnotenie, CI: interval spoľahlivosti, K-M: Kaplan-Meier, NE: nedá sa odhadnúť * 1-stranná hodnota p založená na stratifikovanom log-rank teste ** Intervaly spoľahlivosti sú odvodené pomocou log-log transformácie so spätnou transformáciou na netransformovanú stupnicu Probability of PFS 1,0 0,9 0,8 0,7 0,6 0,5 0,4 0,3 P Sunitinib: Avelumab + Axitinib: očet ohrozených Avelumab + Axitinib: (N = 442, udalosti = 229, medián = 13,3 mesiaca, 95 % IS (11,1; 15,3)) Sunitinib: (N = 444, udalosti = 258, medián = 8,0 mesiaca, 95 % IS (6,7; 9,8)) Doba prežívanie bez progresie (mesiace) 0,0 0,1 0,2 0,3 0,4 0,5 0,6 0,7 0,8 0,9 1,0 Pravdepodobnosť PFS Obrázok 5: Kaplan-Meierove odhady prežívania bez progresie ochorenia na základe hodnotenia BICR u pacientov bez ohľadu na expresiu PD-L1 Progression-Free Survival Time (Months) 0,2 0,1 0,0 No. at risk Avelumab + Axitinib: Avelumab + Axitinib: (N=442, Events=229, Median=13.3 months, 95% CI (11.1, 15.3)) Sunitinib: (N=444, Events=258, Median=8.0 months, 95% CI (6.7, 9.8)) Sunitinib: Zlepšenie PFS bolo pozorované v rámci vopred špecifikovaných podskupín. Obrázok 6: Forest plot prežívania bez progresie založený na hodnotení BICR u pacientov bez Podskupina Avelumab + axitinib Sunitinib Miera rizika (95 % interval spoľahlivosti) Všetci účastníci 0,69 (0,57; 0,83) Výkonnostné skóre ECOG: 0,71 (0,57; 0,89) 0,67 (0,50; 0,90) 0,81 (0,57; 1,15) 0,55 (0,40; 0,76) 0,76 (0,58; 1,00) 0,63 (0,50; 0,79) 0,85 (0,63; 1,15) 0,65 (0,52; 0,80) 0,86 (0,60; 1,23) 0,72 (0,58; 0,89) 0,61 (0,38; 0,98) 0,69 (0,35; 1,36) Nefrektómia: 0,70 (0,57; 0,85) 0,72 (0,48; 1,07) Prognostické kritériá MSKCC: 0,73 (0,47; 1,13) 0,71 (0,57; 0,89) 0,47 (0,28; 0,76) Prognostické kritériá IMDC: Priaznivé 0,63 (0,40; 0,99) 0,76 (0,60; 0,95) 0,51 (0,34; 0,77) 0,0 0,5 1,0 1,5 uprednostňuje avelumab + axitinib uprednostňuje sunitinib Počet udalostí/počet účastníkov 2,0 Stredné Zlé Priaznivé Stredné Zlé Áno Nie Rasa: Belosi Aziati Ostatní Pohlavie: Muži Ženy Vek: < 65 rokov ≥ 65 rokov Geografická oblasť: Spojené štáty Kanada/západná Európa Zvyšok sveta ohľadu na expresiu PD-L1 Imunogenita Protilátky proti lieku (Anti-Drug Antibodies, ADA) vznikajúce počas liečby sa zistili u 8,5 % pacientov s MCC (štúdia EMR107000-003, 8,9 % pre časť A a 8,2 % pre časť B), u 19 % pacientov s UC (štúdia B9991001) a u 16 % pacientov s RCC (štúdia B9991003). Väčšina ADA mala neutralizačný charakter. Nepozorovali sa žiadne dôkazy o vplyve ADA alebo neutralizačných protilátok (nAb) na farmakokinetiku, účinnosť alebo bezpečnosť. Pediatrická populácia Štúdia MS100070-0306 bola multicentrická, otvorená štúdia fázy I/II na vyhodnotenie dávky, bezpečnosti a znášanlivosti, protinádorovej aktivity, farmakokinetiky a farmakodynamiky avelumabu u pediatrických pacientov vo veku od narodenia do menej ako 18 rokov s refraktérnymi alebo recidivujúcimi solídnymi nádormi vrátane nádorov centrálneho nervového systému (CNS) a lymfómov, pre ktoré nie je k dispozícii štandardná liečba alebo v prípade existujúcej liečby nebol pacient pre túto liečbu vhodný. Do štúdie bolo zaradených 21 pediatrických pacientov vo veku od 3 do 17 rokov (11 pacientov ≤ 12 rokov a 10 pacientov > 12 rokov), ktorí dostávali buď 10 mg/kg (N = 6) alebo 20 mg/kg (N = 15) avelumabu intravenózne každé 2 týždne, až do potvrdenia progresie, úmrtia alebo neprijateľnej toxicity. Primárne kategórie nádorov boli sarkóm mäkkých tkanív/kostí (N = 12), malignity CNS (N = 8) a gastrointestinálny (GI) karcinóm (N = 1). V tejto štúdii nebola podľa hodnotenia RECIST 1.1 zaznamenaná žiadna úplná odpoveď (CR) ani čiastočná odpoveď (PR). Európska agentúra pre lieky udelila výnimku z povinnosti predložiť výsledky štúdií s Bavenciom vo všetkých podskupinách pediatrickej populácie pre liečbu karcinómu z Merkelových buniek, uroteliálneho karcinómu a karcinómu z obličkových buniek (informácie o použití v pediatrickej populácii, pozri časť 4.2 ).