Enhertu 100 mg Prášok na koncentrát na infúzny roztok

Farmakoterapeutická skupina: cytostatiká, inhibítory HER2 (receptora 2 pre ľudský epidermálny rastový faktor), ATC kód: L01FD04 Mechanizmus účinku Liek Enhertu, trastuzumab-deruxtekan je konjugát protilátka-liečivo zameraný proti HER2.‍​‍‍‍​‍‍‍‍‍‍‍‍​‍ Protilátka je humanizovaný IgG1 anti-HER2, pripojený na deruxtekan, čo je inhibítor topoizomerázy I (DXd), ktoré sú spojené štiepiteľným spojovníka na báze tetrapeptidu. Konjugát protilátka-liečivo je v plazme stabilný. Funkciou protilátkovej zložky je naviazať sa na HER2 exprimovaný na povrchu niektorých nádorových buniek. Po naviazaní podlieha komplex trastuzumab-deruxtekanu internalizácii a štiepeniu intracelulárneho spojovníka lyzozomálnymi enzýmami, ktoré sú v nádorových bunkách upregulované. Po uvoľnení DXd, ktoré prestúpi membránou, spôsobí zničenie DNA a apoptózu bunky. Derivát exatekanu DXd je približne 10-násobne potentnejší ako SN-38, čo je aktívny metabolit irinotekanu. In vitro štúdie naznačujú, že protilátková časť trastuzumab-deruxtekanu, ktorá má rovnakú sekvenciu aminokyselín ako trastuzumab sa rovnako viaže na FcγRIIIa a komplement C1q. Protilátka sprostredkuje bunkovú cytotoxicitu závislú od protilátok (Antibody-Dependent Cellular Cytotoxicity, ADCC) v bunkách ľudského karcinómu prsníka, ktoré nadmerne exprimujú HER2. Protilátka okrem toho aj inhibuje signalizáciu dráhy buniek ľudského karcinómu prsníka, ktoré nadmerne exprimujú HER2, cez fosfatidylinozitol-3-kinázu (PI3-K). Klinická účinnosť HER2- pozitívny karcinóm prsníka DESTINY-Breast03 (NCT03529110) Účinnosť a bezpečnosť lieku Enhertu sa skúmala v multicentrickej, otvorenej, aktívne kontrolovanej, randomizovanej, štúdii fázy 3 s dvomi ramenami, DESTINY-Breast03, do ktorej boli zaradení pacienti s HER2-pozitívnym, neresekovateľným alebo metastatickým karcinómom prsníka, ktorí boli predtým kvôli metastatickému ochoreniu liečení trastuzumabom alebo taxánmi alebo u ktorých sa ochorenie opätovne objavilo počas adjuvantnej liečby alebo do 6 mesiacov po jej ukončení. Na preukázanie pozitivity HER2, ktorá bola definovaná ako HER2 IHC 3+ alebo ISH-pozitivita, sa vyžadovali archívne vzorky nádoru prsníka. Do štúdie nemohli byť zaradení pacienti s ILD/pneumonitídou vyžadujúcou liečbu steroidmi v anamnéze alebo ILD/pneumonitídou v čase skríningu, pacienti s neliečenými a symptomatickými mozgovými metastázami, pacienti s klinicky významným kardiálnym ochorením v anamnéze a pacienti s predchádzajúcou liečbou konjugátom protilátky-liečiva zameraným proti HER2 pri výskyte metastáz. Pacienti boli randomizovaní v pomere 1:1 na používanie buď lieku Enhertu v dávke 5,4 mg/kg (N = 261) alebo trastuzumab- emtanzinu v dávke 3,6 mg/kg (N = 263) podávaného formou intravenóznej infúzie jedenkrát za každé tri týždne. Randomizácia bola stratifikovaná podľa stavu hormonálneho receptora, predchádzajúcej liečby pertuzumabom a výskytu viscerálneho postihnutia v anamnéze. Liečba bolo podávaná do progresie ochorenia, úmrtia, odvolania súhlasu alebo neakceptovateľnej toxicity. Meradlom primárneho cieľa účinnosti bola miera prežívania bez progresie (progression-free survival, PFS) na základe hodnotenia zaslepeným nezávislým centralizovaným prehľadom (blinded independent central review, BICR) podľa Kritérií na hodnotenie odpovede solídnych nádorov (Response Evaluation Criteria in Solid Tumours, RECIST v1.1). Kľúčovým meradlom sekundárneho cieľa účinnosti bola miera celkového prežívania (overall survival, OS). Sekundárnymi cieľovými ukazovateľmi boli PFS na základe hodnotenia skúšajúcim, potvrdená miera objektívnych odpovedí (objective response rate, ORR) a doba trvania odpovede (duration of response, DOR). Demografické parametre pacientov a východiskové parametre ochorenia boli medzi liečebnými ramenami vyvážené. U 524 randomizovaných pacientov boli východiskové demografické parametre a charakteristiky ochorenia: medián veku 54 rokov (rozmedzie: 20 až 83); 65 rokov alebo starší (20,2 %); ženy (99,6 %); Ázijci (59,9 %), belosi (27,3 %), černosi alebo Afroameričania (3,6 %); výkonnostný stav podľa Východnej spolupracujúcej onkologickej skupiny (Eastern Cooperative Oncology Group, ECOG) 0 (62,8 %) alebo 1 (36,8 %); stav hormonálneho receptora (pozitívny: 51,9 %); prítomnosť viscerálneho postihnutia (73,3 %); prítomnosť mozgových metastáz na začiatku liečby (15,6 %) a stabilizované (21,8 %); a 48,3 % pacientov bola podaná jedna línia predchádzajúcej systémovej liečby pri výskyte metastáz. Percento pacientov bez predchádzajúcej liečby metastatického ochorenia bolo 9,5 %. Percento pacientov, ktorí boli predtým liečení pertuzumabom, bolo 61,1 %. Vo vopred špecifikovanej predbežnej analýze PFS založenej na 245 udalostiach (73 % z celkového počtu udalostí plánovaných pre záverečnú analýzu) sa v štúdii preukázalo štatisticky významné zlepšenie PFS podľa BICR u pacientov randomizovaných na liek Enhertu v porovnaní s trastuzumab- emtanzinom. Údaje o PFS podľa BICR z primárnej analýzy (uzávierka údajov 21. mája 2021) a aktualizované výsledky OS, ORR a DOR z uzávierky údajov 25. júla 2022 sú uvedené v tabuľke 4. Tabuľka 4: Výsledky účinnosti v štúdii DESTINY-Breast03 Parameter účinnosti Enhertu N = 261 trastuzumab-emtanzin N = 263 Prežívanie bez progresie (PFS) podľa BICR a Počet udalostí (%) 87 (33,3) 158 (60,1) Medián, mesiace (95 % CI) NR (18,5; NE) 6,8 (5,6; 8,2) Pomer rizika (95 % CI) 0,28 (0,22; 0,37) Hodnota p p < 0,000001 † Celkové prežívanie (OS) b Počet udalostí (%) 72 (27,6) 97 (36,9) Medián, mesiace (95 % CI) NR (40,5; NE) NR (34,0; NE) Pomer rizika (95% CI) 0,64 (0,47; 0,87) Hodnota p c p = 0,0037 PFS podľa BICR (aktualizované) b Počet udalostí (%) 117 (44,8) 171 (65,0) Medián, mesiace (95% CI) 28,8 (22,4; 37,9) 6,8 (5,6; 8,2) Pomer rizika (95 % CI) 0,33 (0,26; 0,43) Potvrdená miera objektívnych odpovedí (ORR) podľa BICR b n (%) 205 (78,5) 92 (35,0) 95 % CI (73,1; 83,4) (29,2; 41,1) Kompletná odpoveď n (%) 55 (21,1) 25 (9,5) Čiastočná odpoveď n (%) 150 (57,5) 67 (25,5) Doba trvania odpovede podľa BICR b Medián, mesiace (95 % CI) 36,6 (22,4; NE) 23,8 (12,6; 34,7) CI = interval spoľahlivosti; NE = nestanoviteľné; NR = nedosiahnuté †uvádzané na 6 desatinných miest a Uzávierka údajov 21. mája 2021 b Uzávierka údajov 25. júla 2022 pre vopred plánovanú priebežnú analýzu OS c Hodnota p je založená na stratifikovanom log-rank teste; prekročila hranicu účinnosti 0,013. Obrázok 1: Kaplanova-Meierova krivka miery celkového prežívania (uzávierka údajov 25. júla 2022) Obrázok 2: Kaplanova-Meierova krivka miery prežívania bez progresie podľa BICR (uzávierka údajov 25. júla 2022) Vo všetkých podskupinách vopred určených podľa predchádzajúcej liečby pertuzumabom, stavu hormonálneho receptora a prítomnosti viscerálneho postihnutia sa pozorovali podobné výsledky PFS. DESTINY-Breast02 (NCT03523585) Účinnosť a bezpečnosť lieku Enhertu sa hodnotila v štúdii DESTINY-Breast02, randomizovanej, multicentrickej, otvorenej, aktívne kontrolovanej štúdii fázy 3, do ktorej boli zaradení pacienti s neresekovateľným alebo metastatickým HER2-pozitívnym karcinómom prsníka, ktorí boli rezistentní alebo refraktérni na predchádzajúcu liečbu T-DM1. Archívne vzorky nádorov prsníka museli vykazovať HER2 pozitivitu definovanú ako HER2 IHC 3+ alebo ISH-pozitívnu. Zo štúdie boli vylúčení pacienti s anamnézou ILD/pneumonitídy vyžadujúcej liečbu steroidmi alebo ILD/pneumonitídy pri skríningu, pacienti s neliečenými a symptomatickými metastázami v mozgu a pacienti s klinicky významným ochorením srdca v anamnéze. Pacienti boli randomizovaní v pomere 2:1 na liečbu buď Enhertu 5,4 mg/kg (n = 406) intravenóznou infúziou každé tri týždne, alebo na liečbu podľa výberu lekára (n = 202, trastuzumab plus kapecitabín alebo lapatinib plus kapecitabín). Randomizácia bola stratifikovaná podľa stavu hormonálnych receptorov, predchádzajúcej liečby pertuzumabom a anamnézy viscerálneho ochorenia. Liečba sa podávala až do progresie ochorenia, smrti, odvolania súhlasu alebo neprijateľnej toxicity. Primárnym ukazovateľom účinnosti bolo prežívanie bez progresie (PFS), ktoré sa hodnotilo zaslepeným nezávislým centralizovaným prehľadom (BICR) na základe RECIST v1.1. Kľúčovým sekundárnym ukazovateľom účinnosti bolo celkové prežívanie (OS). PFS na základe hodnotenia skúšajúceho, potvrdená miera objektívnych odpovedí (ORR) a doba trvania odpovede (DOR) boli sekundárne ciele. Demografické a východiskové charakteristiky ochorenia boli v jednotlivých ramenách liečby podobné. Zo 608 randomizovaných pacientov bol medián veku 54 rokov (rozmedzie 22 až 88 rokov); ženy (99,2 %); belosi (63,2 %), Ázijci (29,3 %), černosi alebo Afroameričania (2,8 %); výkonnostný stav podľa Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) 0 (57,4 %) alebo 1 (42,4 %); stav hormonálnych receptorov (pozitívny: 58,6 %); prítomnosť viscerálneho ochorenia (78,3 %); prítomnosť mozgových metastáz na začiatku liečby (18,1 %) a 4,9 % pacientov bola podaná jedna línia predchádzajúcej systémovej liečby pri metastatickom ochorení. Výsledky účinnosti sú zhrnuté v tabuľke 5 a na obrázkoch 3 a 4. Tabuľka 5: Výsledky účinnosti v štúdii DESTINY-Breast02 Parameter účinnosti Enhertu N = 406 Liečba podľa výberu lekáraN = 202 PFS podľa BICR Počet udalostí (%) 200 (49,3) 125 (61,9) Medián, mesiace (95 % CI) 17,8 (14,3; 20,8) 6,9 (5,5; 8,4) Pomer rizika (95 % CI) 0,36 (0,28; 0,45) Hodnota p p < 0,000001 † Celkové prežívanie (OS) Počet udalostí (%) 143 (35,2) 86 (42,6) Medián, mesiace (95 % CI) 39,2 (32,7; NE) 26,5 (21,0; NE) Pomer rizika (95 % CI 0,66 (0,50; 0, 86) Hodnota p a p = 0,0021 PFS podľa hodnotenia skúšajúceho Počet udalostí (%) 206 (50,7) 152 (75,2) Medián, mesiace (95% CI) 16,7 14,3; 19,6) 5,5 % (4,4; 7,0) Pomer rizika (95 % CI) 0,28 (0,23; 0,35) Potvrdená miera objektívnych odpovedí (ORR) podľa BICR n (%) 283 (69,7) 59 (29,2) 95 % CI (65,0; 74,1) (23,0; 36,0) Kompletná odpoveď n (%) 57 (14,0) 10 (5,0) Čiastočná odpoveď n (%) 226 (55,7) 49 (24,3) Doba trvania odpovede podľa BICR Medián, mesiace (95 % CI) 19,6 (15,9; NE) 8,3 (5,8; 9,5) CI = interval spoľahlivosti; NE = nie je možné odhadnúť † uvedené na 6 desatinných miest a Hodnot p je založená na stratifikovanom log-rank teste; prekročila hranicu účinnosti 0,004. Obrázok 3: Kaplanova-Meierova krivka miery prežívania bez progresie podľa BICR Obrázok 4: Kaplanova-Meierova krivka miery celkového prežívania DESTINY-Breast01 (NCT03248492) Účinnosť a bezpečnosť lieku Enhertu sa skúmala v multicentrickej, otvorenej štúdii fázy 2 s jedným ramenom, DESTINY-Breast01, do ktorej boli zaradení pacienti s HER2-pozitívnym, neresekovateľným a/alebo metastatickým karcinómom prsníka, ktorí boli predtým liečení dvomi alebo viacerými anti-HER2 režimami, vrátane trastuzumab-emtanzinu (100 %), trastuzumabu (100 %) a pertuzumabu (65,8 %). Na preukázanie pozitivity HER2, ktorá bola definovaná ako HER2 IHC 3+ alebo ISH-pozitivita, sa vyžadovali archívne vzorky nádoru prsníka. Do štúdie nemohli byť zaradení pacienti s liečenou ILD v anamnéze alebo ILD v čase skríningu, pacienti s neliečenými alebo symptomatickými mozgovými metastázami a pacienti s klinicky významným kardiálnym ochorením v anamnéze. Zaradení pacienti mali aspoň 1 merateľnú léziu podľa Kritérií na hodnotenie odpovede solídnych tumorov RECIST v1.1. Liek Enhertu v dávke 5,4 mg/kg jedenkrát za tri týždne sa podávalo intravenóznou infúziou do progresie ochorenia, úmrtia, odstúpenia od súhlasu alebo neprijateľnej toxicity. Meradlom primárneho cieľa účinnosti bola potvrdená miera objektívnych odpovedí (objective response rate, ORR) podľa RECIST v1.1 v populácii so zámerom liečby (intent-to-treat population, ITT), ktorá bola hodnotená v nezávislom centralizovanom prehľade (independent central review, ICR). Meradlom sekundárneho cieľa účinnosti bola doba trvania odpovede (duration of response, DOR). U 184 pacientov zaradených do DESTINY-Breast01 boli východiskové demografické parametre a charakteristiky ochorenia: medián veku 55 rokov (rozmedzie: 28 až 96); 65 rokov a starší (23,9 %); ženy (100 %); belosi (54,9 %), Ázijci (38,0 %), černosi alebo Afroameričania (2,2 %); výkonnostný stav podľa Východnej spolupracujúcej onkologickej skupiny (Eastern Cooperative Oncology Group, ECOG) 0 (55,4 %) alebo 1 (44,0 %); stav hormonálneho receptora (pozitívny: 52,7 %); prítomnosť viscerálneho postihnutia (91,8 %); mozgové metastázy s predchádzajúcou liečbou a stabilizované (13,0 %); medián počtu predchádzajúcich terapií metastáz: 5 (rozmedzie: 2 až 17); súčet priemerov cieľových lézií (< 5 cm: 42,4 %; ≥ 5 cm: 50,0 %). V skoršej analýze (medián trvania následného sledovania 11,1 mesiaca [rozmedzie: 0,7 až 19,9 mesiaca]) sa preukázala potvrdená miera objektívnych odpovedí 60,9 % (95 % CI: 53,4; 68,0) s 6,0 % úplných respondérov a 54,9 % čiastočných respondérov; 36,4 % malo stabilizované ochorenie, 1,6 % malo progresiu ochorenia a 1,1 % sa nedalo hodnotiť. Medián doby trvania odpovede v tom čase bol 14,8 mesiaca (95 % CI: 13,8; 16,9) s 81,3 % respondérov, u ktorých došlo k odpovedi za ≥ 6 mesiacov (95 % CI: 71,9; 87,8). Výsledky účinnosti z uzávierky aktualizovaných údajov, s mediánom trvania sledovania 20,5 mesiacov (rozmedzie: 0,7 až 31,4 mesiaca) sú uvedené v tabuľke 6. Tabuľka 6: Výsledky účinnosti v DESTINY-Breast01 (analyzovaný súbor – súbor so zámerom liečby) DESTINY-Breast01 n = 184 Potvrdená miera objektívnych odpovedí (95 %CI)* † 61,4 % (54,0; 68,5) Kompletná odpoveď (complete response, CR) 6,5 % Čiastočná odpoveď (partial response, PR) 54,9 % Doba trvania odpovede ‡ Medián, mesiace (95 % CI) 20,8 (15,0; NR) % s dobou trvania odpovede ≥ 6 mesiacov (95 %CI)) § 81,5 % (72,2; 88,0) ORR 95 % CI vypočítaná pomocou Clopperovej-Pearsonovej metódy CI = confidence interval, interval spoľahlivosti 95 % CI vypočítaný pomocou Brookmeyerovej-Crowleyovej metódy *Potvrdené odpovede (v zaslepenom nezávislom centralizovanom prieskume) boli definované ako zaznamenaná jedna z odpovedí CR/PR, potvrdená opakovaným zobrazením najskôr za 4 týždne po návšteve, pri ktorej bola prvýkrát odpoveď pozorovaná. †Zo 184 pacientov malo 35,9 % stabilizované ochorenie, 1,6 % malo progresiu ochorenia a 1,1 % sa nedalo hodnotiť. ‡Zahŕňa 73 pacientov s cenzurovanými údajmi § podľa Kaplanovho-Meierovho odhadu NR = not reached, nedosiahnuté Konzistentná protinádorová aktivita sa pozorovala v podskupinách vopred určených podľa predchádzajúcej liečby pertuzumabom a stavu hormonálneho receptora. HER2-slabo pozitívny karcinóm prsníka DESTINY-Breast04 (NCT03734029) Účinnosť a bezpečnosť lieku Enhertu sa skúmala v randomizovanej, multicentrickej, otvorenej štúdii fázy 3 DESTINY-Breast04, do ktorej bolo zaradených 557 dospelých pacientov s neresekovateľným alebo metastatickým HER2-slabo pozitívnym karcinómom prsníka. Štúdia bola zložená z 2 kohort: zo 494 pacientov s pozitivitou hormonálnych receptorov (HR+) a 63 pacientov s negativitou hormonálnych receptorov (HR-). Slabá HER2 expresia bola definovaná ako IHC 1+ (definované ako slabé, čiastočné sfarbenie membrány vo viac ako 10 % nádorových buniek) alebo IHC 2+/ISH-, ktorá bola určená pomocou PATHWAY/VENTANA anti-HER2/neu (4B5) vyhodnotenej v centrálnom laboratóriu. Pacienti museli v minulosti kvôli výskytu metastáz podstúpiť chemoterapiu alebo u nich muselo dôjsť k recidíve počas adjuvantnej chemoterapie alebo do 6 mesiacov po jej ukončení. Podľa vstupných kritérií pacienti s HR+ museli v minulosti podstúpiť aspoň jednu endokrinnú liečbu a v čase randomizácie neboli spôsobilí pre ďalšiu endokrinnú liečbu. Pacienti boli randomizovaní v pomere 2:1 na liečbu Enhertu 5,4 mg/kg (N = 373) intravenóznou infúziou každé tri týždne alebo chemoterapiou podľa výberu lekára (N = 184, eribulín 51,1 %, kapecitabín 20,1 %, gemcitabín 10,3 %, nab paklitaxel 10,3 %, alebo paklitaxel 8,2 %). Pri randomizácii bola použitá stratifikácia podľa stavu HER2 IHC vzoriek nádoru (IHC 1+ alebo IHC 2+/ISH-), počtu predchádzajúcich línií chemoterapie kvôli výskytu metastáz (1 alebo 2) a HR stavu/predchádzajúcej liečby inhibítormi CDK4/6 (HR+ s predchádzajúcou liečbou inhibítormi CDK4/6, HR+ bez predchádzajúcej liečby inhibítormi CDK4/6 alebo HR-). Liečba sa podávala do progresie ochorenia, úmrtia, odvolania súhlasu alebo neprijateľnej toxicity. Do štúdie nemohli byť zaradení pacienti s anamnézou ILD/pneumonitídy, ktorá vyžadovala liečbu steroidmi alebo s ILD/pneumonitídou v čase skríningu a klinicky významným kardiálnym ochorením. Tiež nemohli byť zaradení pacienti s neliečenými alebo symptomatickými mozgovými metastázami alebo s výkonnostným stavom podľa ECOG > 1. Primárnym cieľovým ukazovateľom účinnosti bolo u pacientov s HR+ karcinómom prsníka hodnoteným v BICR na základe RECIST v1.1 prežívanie bez progresie (PFS). Kľúčovými sekundárnymi ukazovateľmi účinnosti boli PFS podľa BICR na základe RECIST v1.1 v celkovej populácii (všetci randomizovaní HR+ a HR- pacienti), celkové prežívanie (OS) u HR+ pacientov a OS v celkovej populácii. ORR, DOR a výsledky hlásené pacientmi (patient-reported outcomes, PRO) boli sekundárne ukazovatele. Demografické a východiskové nádorové charakteristiky boli v jednotlivých ramenách liečby podobné. Medián veku 557 randomizovaných pacientov bol 57 rokov (rozmedzie: 28 až 81); 23,5 % bolo vo veku 65 rokov alebo starších; 99,6 % boli ženy a 0,4 % boli muži; 47,9 % boli belosi, 40,0 % boli ázijci, 1,8 % boli černosi alebo afroameričania. Pacienti mali východiskový výkonnostný stav podľa ECOG 0 (54,8 %) alebo 1 (45,2 %); 57,6% boli IHC 1+, 42,4 % boli IHC 2+/ISH-; 88,7 % boli HR+ a 11,3 % HR-; 69,8 % malo pečeňové metastázy, 32,.9 % malo pľúcne metastázy a 5,7 % malo mozgové metastázy. Percento pacientov, ktorým sa podával antracyklín v rámci predchádzajúcej (neo)adjuvantnej liečby bolo 46,3 % a 19,4 % z dôvodu lokálne pokročilého stavu a/alebo výskytu metastáz. Pri výskyte metastáz bol u pacientov medián predchádzajúcich línií systémovej liečby 3 (rozmedzie: 1 až 9), pričom 57,6 % absolvovalo 1 predchádzajúci chemoterapeutický režim a 40,9 % malo 2 ; u 3,9 % došlo k včasnej progresii (progresia pri neo/adjuvantnej liečbe). U pacientov HR+ bol medián počtu predchádzajúcich línií endokrinnej liečby 2 (rozmedzie: 0 až 9) a 70 % podstúpilo predchádzajúcu liečbu inhibítorom CDK4/6. Výsledky účinnosti sú zhrnuté v tabuľke 7 a na obrázkoch 5 a 6. Tabuľka 7: Výsledky účinnosti v DESTINY-Breast04 Parameterúčinnosti Kohorta HR+ Celková populácia (kohorty HR+ a HR-) Enhertu (N = 331) Chemoterapia (N = 163) Enhertu (N = 373) Chemoterapia (N = 184) Celkové prežívanie Počet udalostí (%) 126 (38,1) 73 (44,8) 149 (39,9) 90 (48,9) Medián,mesiace (95 %CI) 23,9 (20,8; 24,8) 17,5 (15,2; 22,4) 23,4 (20,0; 24,8) 16,8 (14,5; 20,0) Pomer rizika (95 % CI) 0,64 (0,48; 0,86) 0,64 (0,49; 0,84) Hodnota p 0,0028 0,001 Prežívanie bez progresie podľa BICR Počet udalostí (%) 211 (63,7) 110 (67,5) 243 (65,1) 127 (69,0) Medián,mesiace (95 %CI) 10,1 (9,5; 11,5) 5,4 (4,4; 7,1) 9,9 (9,0; 11,3) 5,1 (4,2; 6,8) Pomer rizika (95 % CI) 0,51 (0,40; 0,64) 0,50 (0,40; 0,63) Hodnota p < 0,0001 < 0,0001 Potvrdená miera objektívnej odpovede podľa BICR* n (%) 175 (52,6) 27 (16,3) 195 (52,3) 30 (16,3) 95 % CI 47,0; 58,0 11,0; 22,8 47,1; 57,4 11,3; 22,5 Kompletná odpoveď n (%) 12 (3,6) 1 (0,6) 13 (3,5) 2 (1,1) Čiastočná odpoveď n (%) 164 (49,2) 26 (15,7) 183 (49,1) 28 (15,2) Doba trvania odpovede podľa BICR* Medián, mesiace (95 % CI) 10,7 (8,5; 13,7) 6,8 (6,5; 9,9) 10,7 (8,5; 13,2) 6,8 (6,0; 9,9) CI = interval spoľahlivosti * Podľa údajov z elektronických formulárov hlásenia prípadu v kohorte HR+: N = 333 v ramene s Enhertu a N = 166 v ramene s chemoterapiou. Vo vopred určených podskupinách, ktoré zahŕňali stav HR, predchádzajúcu CDK4/6i liečbu, počet predchádzajúcich chemoterapií a stav IHC 1+ a IHC 2+/ISH-, sa pozorovali konzistentné prínosy pre OS a PFS. V podskupine HR- bol medián OS 18,2 % mesiacov (95 % CI: 13,6; neodhadnuteľné) u pacientov randomizovaných na Enhertu v porovnaní s 8,3 % mesiaca (95 % CI: 5,6; 20,6) u pacientov randomizovaných na chemoterapiu s mierou rizika 0,48 % (95 % CI: 0,24; 0,95). Medián PFS bol 8,5 mesiaca (95 % CI: 4,3; 11,7) u pacientov randomizovaných na Enhertu a 2,9 % mesiaca (95 % CI: 1,4; 5,1) u pacientov randomizovaných na chemoterapiu s mierou rizika 0,46 (95 % CI: 0,24; 0,89). Na základe aktualizovanej deskriptívnej analýzy s mediánom sledovania 32 mesiacov boli zlepšenia OS v súlade s primárnou analýzou. Pomer rizika v celkovej populácii bol 0,69 (95 % CI: 0,55; 0,86) s mediánom OS 22,9 mesiaca (95 % CI: 21,2; 24,5) v ramene s liekom Enhertu oproti 16,8 mesiaca (95 % CI: 14,1; 19,5) v ramene s chemoterapiou. Kaplanova-Meierova krivka aktualizovanej analýzy OS je znázornená na obrázku 5. Obrázok 5: Kaplanova-Meierova krivka miery celkového prežívania (celková populácia) (aktualizovaná analýza) Obrázok 6: Kaplanova-Meierova krivka miery prežívania bez progresie podľa BICR (celková populácia) NSCLC DESTINY-Lung02 (NCT04644237) Účinnosť a bezpečnosť lieku Enhertu sa skúmala v randomizovanej štúdii fázy 2 DESTINY-Lung02, v ktorej sa hodnotili dve úrovne dávkovania. Priradenie liečebnej dávky bolo pre pacientov a skúšajúcich zaslepené. Do štúdie boli zaradení dospelí pacienti s metastatickým NSCLC s mutáciou HER2, ktorí podstúpili najmenej jeden režim chemoterapie s obsahom platiny. Identifikácia aktivačnej mutácie HER2 (ERBB2) bola prospektívne stanovená v nádorovom tkanive v miestnych laboratóriách pomocou validovaného testu, ako je sekvenovanie novej generácie, polymerázová reťazová reakcia alebo hmotnostná spektrometria. Pacienti boli randomizovaní v pomere 2:1 na podávanie lieku Enhertu 5,4 mg/kg alebo 6,4 mg/kg každé 3 týždne, v uvedenom poradí. Randomizácia bola stratifikovaná podľa predchádzajúcej liečby proti receptorom naprogramovanej bunkovej smrti 1 (PD- 1) a/alebo proti ligandu receptora naprogramovanej bunkovej smrti 1 (PD-L1) (áno verzus nie). Liečba sa podávala až do progresie ochorenia, smrti, odvolania súhlasu alebo neprijateľnej toxicity. Do štúdie neboli zaradení pacienti s ILD/pneumonitídou v anamnéze vyžadujúcou liečbu steroidmi alebo s ILD/pneumonitídou pri skríningu a klinicky významným srdcovým ochorením. Pacienti neboli do štúdie zaradení ani v prípade neliečených a symptomatických metastáz v mozgu alebo výkonnostného stavu podľa ECOG > 1. Primárnym ukazovateľom účinnosti bola potvrdená ORR hodnotená podľa BICR na základe RECIST v1.1. Sekundárnym ukazovateľom účinnosti bolo DOR. Demografické a východiskové charakteristiky ochorenia 102 pacientov zaradených do ramena s dávkou 5,4 mg/kg boli: medián veku 59,4 roka (rozmedzie 31 až 84 rokov); ženy (63,7 %); Ázijci (63,7 %), belosi (22,5 %) alebo iní (13,7 %); výkonnostný stav podľa ECOG 0 (28,4 %) alebo 1 (71,6 %); 97,1 % malo mutáciu v kinázovej doméne ERBB2, 2,9 % v extracelulárnej doméne; 96,1 % malo mutáciu HER2 v exóne 19 alebo exóne 20; 34,3 % malo stabilné metastázy v mozgu; 46,1 % bolo bývalých fajčiarov, žiadny nebol súčasný fajčiar; 21,6 % podstúpilo v minulosti resekciu pľúc. Pri metastickom ochorení podstúpilo 32,4 % pacientov viac ako 2 predchádzajúce systémové terapie, 100 % pacientov terapiu na báze platiny, 73,5 % pacientov anti-PD-1/PD-L1 terapiu a 50,0 % pacientov predchádzajúcu liečbu platinovou terapiou v kombinácii s anti-PD-1/PD-L1 terapiou. Výsledky účinnosti sú zhrnuté v tabuľke 8. Medián trvania následného sledovania bol 11,5 mesiaca (uzávierka údajov: 23. december 2022). Tabuľka 8: Výsledky účinnosti v DESTINY-Lung02 Výsledky účinnosti DESTINY-Lung025,4 mg/kgn = 102 Potvrdená miera objektívnych odpovedí (ORR) podľa BICR n (%) 50 (49,0) (95% CI)* (39,0; 59,1) Celková odpoveď (CR) n (%) 1 (1,0) Čiastočná odpoveď (PR) n (%) 49 (48,0) Doba trvania odpovede Medián; mesiace (95% CI) † 16,8 (6,4; NE) *95% CI vypočítané pomocou Clopperovej-Pearsonovej metódy CI = interval spoľahlivosti, NE = neodhadnuteľné †95% CI vypočítané pomocou Brookmeyerovej-Crowleyho metódy Karcinóm žalúdka DESTINY-Gastric02 (NCT04014075) Účinnosť a bezpečnosť lieku Enhertu sa skúmala v multicentrickej, otvorenej, jednoramennej štúdii fázy 2 DESTINY-Gastric02, ktorá sa uskutočnila na pracoviskách v Európe a v Spojených Štátoch. Do štúdie boli zaradení pacienti s lokálne pokročilým alebo metastatickým HER2 pozitívnym adenokarcinómom žalúdka alebo GEJ, u ktorých došlo k progresii pri režime založenom na trastuzumabe. Pacienti museli mať centrálne potvrdenú pozitivitu HER2 definovanú ako IHC 3+ alebo IHC 2+/ISH pozitivita. Do štúdie neboli zaradení pacienti s anamnézou ILD/pneumonitídy vyžadujúcej liečbu steroidmi alebo ILD/pneumonitídy pri skríningu, pacienti s klinicky významným srdcovým ochorením v anamnéze a pacienti s aktívnymi metastázami v mozgu. Enhertu sa podával v intravenóznej infúzii v dávke 6,4 mg/kg každé tri týždne do progresie ochorenia, smrti, odvolania súhlasu alebo neprijateľnej toxicity. Primárnym ukazovateľom účinnosti bola potvrdená ORR hodnotená ICR na základe RECIST v1.1. Sekundárnymi koncovými ukazovateľmi boli DOR a OS. U 79 pacientov zaradených do štúdie DESTINY-Gastric02 boli demografické a základné charakteristiky ochorenia nasledovné: medián veku 61 rokov (rozmedzie 20 až 78 rokov); 72 % mužov; 87 % bielych, 5,0 % ázijských a 1,0 % čiernych alebo afroamerických. Pacienti mali výkonnostný stav podľa ECOG buď 0 (37 %) alebo 1 (63 %); 34 % malo adenokarcinóm žalúdka a 66 % malo adenokarcinóm GEJ; 86 % bolo IHC 3+ a 13 % bolo IHC 2+/ISH pozitívnych; 63 % malo metastázy v pečeni. Výsledky účinnosti pre ORR a DOR sú zhrnuté v tabuľke 9. Tabuľka 9: Výsledky účinnosti v štúdii DESTINY-Gastric02 (súbor pre úplnú analýzu*) Parameter účinnosti DESTINY-Gastric02 N = 79 Uzávierka údajov 8. november 2021 Potvrdená miera objektívnych odpovedí † % (95 % CI) ‡ 41,8 (30,8; 53,4) Celková odpoveď n (%) 4 (5;1) Čiastočná odpoveď n (%) 29 (36;7) Doba trvania odpovedeMedián § , mesiace (95 % CI) ¶ 8,1 (5,9; NE) NE = neodhadnuteľné *Zahŕňa všetkých pacientov, ktorým bola podaná najmenej jedna dávka lieku Enhertu †Hodnotené v nezávislom centralizovanom prieskume ‡ vypočítaná pomocou Clopperovej-Pearsonovej metódy § podľa Kaplanovho-Meierovho odhadu ¶ vypočítaný pomocou Brookmeyerovej-Crowleyovej metódy DESTINY-Gastric01 (NCT03329690) Účinnosť a bezpečnosť lieku Enhertu sa skúmala v multicentrickej, otvorenej, randomizovanej štúdii fázy 2 DESTINY-Gastric01, ktorá sa uskutočnila na pracoviskách v Japonsku a Južnej Kórei. Do tejto podpornej štúdie boli zaradení dospelí pacienti s lokálne pokročilým alebo metastatickým HER2 pozitívnym adenokarcinómom žalúdka alebo GEJ, u ktorých došlo k progresii pri najmenej dvoch predchádzajúcich režimoch vrátane trastuzumabu, fluoropyrimidínu a platiny. Pacienti boli randomizovaní v pomere 2:1 buď na liečbu liekom Enhertu (N = 126) alebo na chemoterapiu podľa výberu lekára: irinotekan (N = 55) alebo paklitaxel (N = 7). Vzorky nádorov museli mať centrálne potvrdenú pozitivitu HER2 definovanú ako IHC 3+ alebo IHC 2+/ISH pozitívita. Do štúdie neboli zaradení pacienti s anamnézou ILD/pneumonitídy vyžadujúcej liečbu steroidmi alebo ILD/pneumonitídy pri skríningu, pacienti s klinicky významným srdcovým ochorením v anamnéze a pacienti s aktívnymi metastázami v mozgu. Liečba sa podávala až do progresie ochorenia, smrti, odvolania súhlasu alebo neprijateľnej toxicity. Primárnym ukazovateľom účinnosti bola nepotvrdená ORR hodnotená ICR na základe RECIST v1.1. Celkové prežívanie (OS), prežívanie bez progresie (PFS), DOR a potvrdená ORR boli sekundárnymi koncovými ukazovateľmi. Demografické a východiskové charakteristiky ochorenia boli v jednotlivých ramenách liečby podobné. Zo 188 pacientov bol medián veku 66 rokov (rozmedzie 28 až 82 rokov); 76 % tvorili muži; 100 % Ázijci. Pacienti mali výkonnostný stav podľa ECOG 0 (49 %) alebo 1 (51 %); 87 % malo adenokarcinóm žalúdka a 13 % adenokarcinóm GEJ; 76 % bolo IHC 3+ a 23 % bolo IHC 2+/ISH pozitívnych; 54 % malo metastázy v pečeni; 29 % malo pľúcne metastázy; súčet priemerov cieľových lézií bol < 5 cm u 47 %, ≥ 5 až < 10 cm u 30 % a ≥ 10 cm u 17 %; 55 % bolo liečených dvoma a 45 % tromi alebo viacerými predchádzajúcimi režimami v lokálne pokročilom alebo metastatickom štádiu. Výsledky účinnosti (uzávierka údajov: 3. jún 2020) lieku Enhertu (n = 126) v porovnaní s chemoterapiou podľa výberu lekára (n = 62) boli potvrdená ORR 39,7 % (95 % CI: 31,1; 48,8) oproti 11,3 % (95 % CI: 4,7; 21,9). Miera úplnej odpovede bola 7,9 % oproti 0 % a miera čiastočnej odpovede bola 31,7 % oproti 11,3 %. Ďalším výsledkom účinnosti lieku Enhertu oproti chemoterapii podľa výberu lekára bol medián DOR 12,5 mesiaca (95 % CI: 5,6; NE) oproti 3,9 mesiaca (95 % CI: 3,0; 4,9). Medián PFS bol 5,6 mesiaca (95 % CI: 4,3; 6,9) oproti 3,5 mesiaca (95 % CI: 2,0; 4,3; pomer rizík = 0,47 [95 % CI: 0,31; 0,71]). Analýza OS, vopred špecifikovaná na 133 úmrtí, preukázala prínos prežívania pri liečbe liekom Enhertu v porovnaní so skupinou liečby podľa výberu lekára (pomer rizík = 0,60). Medián OS bol 12,5 mesiaca (95 % CI: 10,3; 15,2) v skupine s liekom Enhertu a 8,9 mesiaca (95 % CI: 6,4; 10,4) v skupine liečby podľa výberu lekára. Pediatrická populácia Európska agentúra pre lieky udelila výnimku z povinnosti predložiť výsledky štúdií vo všetkých podskupinách pediatrickej populácie pre karcinóm prsníka, NSCLC a karcinóm žalúdka (informácie o použití v pediatrickej populácii, pozri časť 4.2 .) Tento liek bol registrovaný s tzv. podmienkou. To znamená, že sa očakávajú ďalšie údaje o tomto lieku. Európska agentúra pre lieky najmenej jedenkrát ročne posúdi nové informácie o tomto lieku a tento súhrn charakteristických vlastností lieku bude podľa potreby aktualizovať.