Nplate 125 mikrogramov Prášok na injekčný roztok

Farmakoterapeutická skupina: Antihemoragiká, iné systémové hemostatiká, ATC kód: B02BX04 Mechanizmus účinku Romiplostím je Fc-peptidový fúzny proteín (peptilátka), ktorý signalizuje a aktivuje intracelulárne transkripčné dráhy prostredníctvom TPO receptora (známeho aj ako cMpl) na zvýšenie tvorby krvných doštičiek. Peptilátková molekula sa skladá z Fc domény ľudského imunoglobulínu IgG1, ktorej každá jednoreťazcová podjednotka sa kovalentne viaže C-terminálom na peptidový reťazec obsahujúci 2 domény, ktoré sa viažu na TPO receptor. Romiplostím nemá žiadnu sekvenciu aminokyselín homológnu s endogénnym TPO. V predklinických a klinických skúšaniach žiadne anti-romiplostímové protilátky nereagovali skrížene s endogénnym TPO. Klinická účinnosť a bezpečnosť Bezpečnosť a účinnosť romiplostímu bola hodnotená v liečbe trvajúcej až 3 roky. V klinických skúšaniach viedla liečba romiplostímom k zvýšeniu počtu krvných doštičiek, ktoré bolo závislé od dávky. Čas do dosiahnutia maximálneho účinku na počet krvných doštičiek je približne 10 – 14 dní a nezávisí od dávky. Po jednorazovej subkutánnej dávke 1 až 10 µg/kg romiplostímu podanej pacientom s ITP bol maximálny počet krvných doštičiek 1,3- až 14,9-krát vyšší ako pôvodný počet krvných doštičiek v priebehu 2 až 3 týždňov a medzi pacientmi bola odpoveď rôzna. Počty krvných doštičiek u pacientov s ITP, ktorí dostali 6 dávok 1 alebo 3 µg/kg romiplostímu raz týždenne, sa pohybovali v rozsahu 50 až 450 × 10 9 /l u väčšiny pacientov. Z 271 pacientov, ktorí dostali romiplostím v klinických skúšaniach s ITP, bolo 55 (20 %) vo veku 65 rokov a viac a 27 (10 %) vo veku 75 a viac. Medzi staršími a mladšími pacientmi sa v placebom kontrolovaných štúdiách nezistili žiadne celkové rozdiely v bezpečnosti ani účinnosti. Výsledky z hlavných placebom kontrolovaných štúdií Bezpečnosť a účinnosť romiplostímu bola hodnotená v dvoch placebom kontrolovaných, dvojito zaslepených štúdiách u dospelých s ITP, ktorí pred vstupom do štúdie absolvovali aspoň jednu liečbu a sú predstaviteľmi celého spektra takýchto pacientov s ITP. Štúdia S1 (20030212) hodnotila pacientov, ktorí neabsolvovali splenektómiu a nedostatočne odpovedali alebo neznášali predchádzajúce spôsoby liečby. Pri vstupe do štúdie mali pacienti diagnostikovanú ITP s mediánom 2,1 roka (rozsah 0,1 až 31,6). Pacienti pred vstupom do štúdie podstúpili liečby ITP s mediánom počtu 3 (rozsah 1 až 7). Predchádzajúce spôsoby liečby zahŕňali kortikosteroidy (90 % všetkých pacientov), imunoglobulíny (76 %), rituximab (29 %), cytotoxické liečby (21 %), danazol (11 %) a azatioprín (5 %). Pri vstupe do štúdie mali pacienti medián počtu krvných doštičiek 19 x 10 9 /l. Štúdia S2 (20030105) hodnotila pacientov, ktorí absolvovali splenektómiu a mali aj naďalej trombocytopéniu. Pri vstupe do štúdie mali pacienti diagnostikovanú ITP s mediánom 8 rokov (rozsah 0,6 až 44,8). Okrem splenektómie pacienti pred vstupom do štúdie podstúpili liečby ITP s mediánom počtu 6 (rozsah 3 až 10). Predchádzajúce spôsoby liečby zahŕňali kortikosteroidy (98 % všetkých pacientov), imunoglobulíny (97 %), rituximab (71 %), danazol (37 %), cytotoxické liečby (68 %) a azatioprín (24 %). Pri vstupe do štúdie mali pacienti medián počtu krvných doštičiek 14 x 10 9 /l. Obidve štúdie mali rovnaký dizajn. Pacienti (≥ 18 rokov) boli randomizovaní v pomere 2 : 1, aby dostávali počiatočnú dávku romiplostímu 1 µg/kg alebo placebo. Pacienti dostávali subkutánne injekcie jedenkrát za týždeň počas 24 týždňov. Dávky boli upravené tak, aby sa udržali počty krvných doštičiek (50 až 200 x 10 9 /l). V oboch štúdiách sa dokázala účinnosť zvýšením podielu pacientov, ktorí dosiahli trvalú odpoveď krvných doštičiek. Medián priemernej týždennej dávky pre pacientov po splenektómii bol 3 µg/kg a pre pacientov, ktorí nepodstúpili splenektómiu, bol 2 µg/kg. Významne vyšší podiel pacientov, ktorí dostávali romiplostím, dosiahol trvalú odpoveď krvných doštičiek v porovnaní s pacientmi, ktorí dostávali placebo v obidvoch štúdiách. Po prvých štyroch týždňoch štúdie romiplostím udržoval počty krvných doštičiek ≥ 50 x 10 9 /l u 50 % až 70 % pacientov počas 6 mesiacov liečby v placebom kontrolovaných štúdiách. V skupine s placebom bolo 0 % až 7 % pacientov schopných dosiahnuť odpoveď krvných doštičiek počas 6 mesiacov liečby. Súhrn kľúčových cieľov účinnosti je uvedený nižšie. Súhrn kľúčových výsledkov účinnosti z placebom kontrolovaných štúdií Štúdia 1pacienti bez splenektómie Štúdia 2 pacienti po splenektómii Kombinovanéštúdie 1 & 2 romiplostím (n = 41) placebo (n = 21) romiplostím (n = 42) placebo (n = 21) romiplostím (n = 83) placebo (n = 42) Počet (%) pacientov s trvalouodpoveďoukrvnýchdoštičiek a 25 (61 %) 1 (5 %) 16 (38 %) 0 (0 %) 41 (50 %) 1 (2 %) (95 % CI) (45 %, 76 %) (0 %, 24 %) (24 %, 54 %) (0 %, 16 %) (38 %, 61 %) (0 %, 13 %) p-hodnota < 0,0001 0,0013 < 0,0001 Počet (%) pacientov s celkovouodpoveďoukrvnýchdoštičiek b 36 (88 %) 3 (14 %) 33 (79 %) 0 (0 %) 69 (83 %) 3 (7 %) (95 % CI) (74 %, 96 %) (3 %, 36 %) (63 %, 90 %) (0 %, 16 %) (73 %, 91 %) (2 %, 20 %) p-hodnota < 0,0001 < 0,0001 < 0,0001 Priemerný počet týždňovs odpoveďoukrvnýchdoštičiek c 15 1 12 0 14 1 (SD) 3,5 7,5 7,9 0,5 7,8 2,5 p-hodnota < 0,0001 < 0,0001 < 0,0001 Počet (%) pacientov, ktorí potrebovali záchrannúliečbu d 8 (20 %) 13 (62 %) 11 (26 %) 12 (57 %) 19 (23 %) 25 (60 %) (95 % CI) (9 %, 35 %) (38 %, 82 %) (14 %, 42 %) (34 %, 78 %) (14 %, 33 %) (43 %, 74 %) p-hodnota 0,001 0,0175 < 0,0001 Počet (%) pacientov s trvalouodpoveďou krvných doštičiek pri stabilnejdávke e 21 (51 %) 0 (0 %) 13 (31 %) 0 (0 %) 34 (41 %) 0 (0 %) (95% CI) (35 %, 67 %) (0 %, 16 %) (18 %, 47 %) (0 %, 16 %) (30 %, 52 %) (0 %, 8 %) p-hodnota 0,0001 0,0046 < 0,0001 a Trvalá odpoveď krvných doštičiek je definovaná ako týždenný počet krvných doštičiek ≥ 50 x 109/l 6- alebo viackrát počas 18 – 25 týždňov štúdie, pričom záchranná liečba nie je počas liečby nikdy potrebná. b Celková odpoveď krvných doštičiek je definovaná ako dosiahnutie trvalých alebo prechodných odpovedí krvných doštičiek. Prechodná odpoveď krvných doštičiek bola definovaná ako týždenný počet krvných doštičiek ≥ 50 x 10 9 /l 4- alebo viackrát počas 2 – 25 týždňov štúdie bez trvalej odpovede krvných doštičiek. Pacient nemusí mať týždennú odpoveď počas 8 týždňov po podaní akýchkoľvek záchranných liekov. c Počet týždňov s odpoveďou krvných doštičiek je definovaný ako počet týždňov s počtami krvných doštičiek ≥ 50 x 10 9 /l počas 2 – 25 týždňoch štúdie. Pacient nemusí mať týždennú odpoveď počas 8 týždňov po podaní akýchkoľvek záchranných liekov. d Záchranná liečba je definovaná ako akákoľvek liečba podaná na zvýšenie počtov krvných doštičiek. Pacienti, ktorí potrebovali záchranné lieky, sa nepovažovali za pacientov s trvalou odpoveďou krvných doštičiek. Záchranné liečby povolené v štúdii boli IVIG, transfúzie krvných doštičiek, anti-D imunoglobulíny a kortikosteroidy. e Stabilná dávka je definovaná ako dávka udržiavaná ±1 µg/kg počas posledných 8 týždňov liečby. Výsledky štúdií u dospelých pacientov s novo diagnostikovanou a pretrvávajúcou ITP Štúdia S3 (20080435) predstavovala otvorenú štúdiu s jednou skupinou u dospelých pacientov, u ktorých došlo k nedostatočnej odpovedi (počet krvných doštičiek ≤ 30 x 10 9 /l) na prvolíniovú liečbu. Do štúdie bolo zaradených 75 pacientov, ktorých medián veku bol 39 rokov (rozsah 19 až 85) a 59 % z nich boli ženy. Medián času od diagnostikovania ITP po zaradenie do štúdie bol 2,2 mesiaca (rozsah 0,1 až 6,6). Šesťdesiat percent pacientov (n = 45) malo ITP trvajúcu < 3 mesiace a 40 % (n = 30) malo ITP trvajúcu ≥ 3 mesiace. Medián počtu krvných doštičiek pri skríningu bol 20 x 10 9 /l. Predošlé liečby ITP zahŕňali kortikosteroidy, imunoglobulíny a anti-D imunoglobulíny. Pacienti, ktorí už dostávali liečby ITP v konštantnom dávkovaní, mohli pokračovať a naďalej dostávať tieto liečby počas celého trvania štúdií. Záchranné liečby (t. j. kortikosteroidy, IVIG, transfúzie krvných doštičiek, anti-D imunoglobulín, dapsón, danazol a azatioprín) boli povolené. Pacienti dostávali raz týždenne s.c. injekciu romiplostímu počas 12-mesačného obdobia liečby s individuálnym prispôsobením dávky na zachovanie počtu krvných doštičiek (50 x 10 9 /l až 200 x 10 9 /l). Počas štúdie bol medián týždennej dávky romiplostímu 3 μg/kg (25. – 75. percentil: 2 – 4 μg/kg). Zo 75 pacientov zaradených v štúdii 20080435 malo počas 12-mesačného obdobia liečby 70 pacientov (93 %) odpoveď krvných doštičiek ≥ 50 x 10 9 /l. Priemerný počet mesiacov s odpoveďou krvných doštičiek počas 12-mesačného obdobia liečby bol 9,2 mesiaca (95 % CI: 8,3; 10,1); medián bol 11 mesiacov (95 % CI: 10, 11). Kaplanov-Meierov odhad mediánu času do prvej odpovede krvných doštičiek bol 2,1 týždňa (95 % CI: 1,1; 3,0). U dvadsiatich štyroch pacientov (32 %) došlo k remisii bez liečby, ktorá bola stanovená ako udržanie si počtu krvných doštičiek ≥ 50 x 10 9 /l po dobu najmenej 6 mesiacov pri absencii romiplostímu i akéhokoľvek iného lieku na ITP (súbežného alebo záchranného); medián času do začiatku udržania si počtu krvných doštičiek ≥ 50 x 10 9 /l po dobu najmenej 6 mesiacov bol 27 týždňov (rozsah 6 až 57). V integrovanej analýze účinnosti bolo medzi pacientmi v 9 štúdiách ITP (vrátane štúdie S3) zahrnutých 277 dospelých pacientov s ITP trvajúcou ≤ 12 mesiacov, ktorým bola podaná najmenej jedna dávka romiplostímu. Z 277 romiplostímom liečených pacientov malo 140 pacientov novo diagnostikovanú ITP (trvanie ITP < 3 mesiace) a 137 pacientov malo pretrvávajúcu ITP (trvanie ITP ≥ 3 až ≤ 12 mesiacov). Percentuálny počet pacientov dosahujúcich trvalú odpoveď krvných doštičiek definovanú ako najmenej 6 týždenných počtov krvných doštičiek ≥ 50 x 10 9 /l počas 18. až 25. týždňa liečby bol 50 % (95 % CI: 41,4 % až 58,6 %) v prípade 140 pacientov s novo diagnostikovanou ITP a 55 % (95 % CI: 46,7 % až 64,0 %) v prípade 137 pacientov s pretrvávajúcou ITP. Medián (Q1, Q3) percentuálneho času s odpoveďou krvných doštičiek ≥ 50 x 10 9 /l bol 100,0 % (70,3 %, 100,0 %) v prípade pacientov s novo diagnostikovanou ITP a 93,5 % (72,2 %, 100,0 %) v prípade pacientov s pretrvávajúcou ITP, v uvedenom poradí. Taktiež percentuálny počet pacientov vyžadujúcich záchranné lieky bol 47,4 % v prípade pacientov s novo diagnostikovanou ITP a 44,9 % v prípade pacientov s pretrvávajúcou ITP. Výsledky štúdií v porovnaní so štandardnou starostlivosťou (ŠS) u pacientov bez splenektómie Štúdia S4 (20060131) bola otvorené randomizované 52-týždňové klinické skúšanie s dospelými pacientmi, ktorí dostávali romiplostím alebo liečbu v rámci štandardnej starostlivosti (ŠS). Pri vstupe do štúdie mali pacienti diagnostikovanú ITP s mediánom 2 roky (rozsah 0,01 až 44,2). V tejto štúdii sa hodnotili pacienti bez splenektómie s ITP a počtom krvných doštičiek < 50 x 10 9 /l. Romiplostím bol podávaný 157 pacientom formou subkutánnej (s.c.) injekcie raz týždenne začnúc s dávkou 3 µg/kg, ktorá bola počas štúdie upravovaná v rozmedzí 1 – 10 µg/kg, aby sa počet krvných doštičiek udržal medzi 50 a 200 x 10 9 /l. 77 pacientov dostávalo liečbu ŠS podľa štandardnej praxe zdravotníckeho zariadenia alebo podľa terapeutických odporúčaní. Celková miera incidencie splenektómie bola 8,9 % (14 zo 157 pacientov) v skupine s romiplostímom v porovnaní s 36,4 % (28 zo 77 pacientov) v skupine so ŠS, pričom pomer pravdepodobnosti (odds ratio, OR) (romiplostím vs ŠS) bol 0,17 (95 % CI: 0,08; 0,35). Celkový výskyt zlyhania liečby predstavoval 11,5 % (18 zo 157 pacientov) v skupine s romiplostímom v porovnaní s 29,9 % (23 zo 77 pacientov) v skupine so ŠS, pričom pomer pravdepodobnosti (romiplostím vs ŠS) bol 0,31 (95 % CI: 0,15; 0,61). Zo 157 pacientov randomizovaných do skupiny s romiplostímom traja pacienti nedostávali romiplostím. Medzi 154 pacientmi, ktorí dostávali romiplostím, bol medián celkovej expozície romiplostímu 52,0 týždňa a pohyboval sa od 2 do 53 týždňov. Najčastejšie užitá týždenná dávka bola medzi 3 – 5 µg/kg (t. j. 25. – 75. percentil; medián 3 µg/kg). Zo 77 pacientov randomizovaných do skupiny so ŠS dvaja pacienti nedostávali žiadnu liečbu v rámci ŠS. Medzi 75 pacientmi, ktorí dostali najmenej jednu dávku liečby v rámci ŠS, bol medián celkovej expozície ŠS 51 týždňov a pohyboval sa od 0,4 do 52 týždňov. Redukcia povolených súbežných spôsobov liečby ITP V obidvoch placebom kontrolovaných, dvojito zaslepených štúdiách s dospelými mohli pacienti, ktorí už dostávali liečbu ITP v konštantnom dávkovaní, pokračovať v tejto liečbe počas štúdie (kortikosteroidy, danazol a/alebo azatioprín). Na začiatku štúdie dostávalo 21 pacientov bez splenektómie a 18 pacientov po splenektómii predchádzajúcu ITP liečbu (najmä kortikosteroidy). Všetci (100 %) pacienti po splenektómii, ktorí dostávali romiplostím, boli schopní znížiť dávku o viac ako 25 % alebo vysadiť súbežnú ITP liečbu do konca liečby v porovnaní so 17 % placebom liečených pacientov. 73 % pacientov bez splenektómie, ktorí dostávali romiplostím, boli schopní znížiť dávku o viac ako 25 % alebo vysadiť súbežnú ITP liečbu do konca štúdie v porovnaní s 50 % placebom liečených pacientov (pozri časť 4.5 ). Krvácavé príhody V celom klinickom ITP programe s dospelými bol pozorovaný inverzný vzťah medzi krvácavými príhodami a počtami krvných doštičiek. Všetky klinicky významné (≥ 3. stupeň) krvácavé príhody sa vyskytovali pri počtoch krvných doštičiek < 30 x 10 9 /l. Všetky krvácavé príhody ≥ 2. stupňa sa vyskytovali pri počtoch krvných doštičiek < 50 x 10 9 /l. Medzi skupinou pacientov liečenou romiplostímom a skupinou liečenou placebom sa nezistili žiadne štatisticky významné rozdiely v celkovom výskyte krvácavých príhod. V dvoch placebom kontrolovaných štúdiách s dospelými 9 pacientov hlásilo krvácavú príhodu, ktorá sa považovala za závažnú (5 [6,0 %] romiplostím, 4 [9,8 %] placebo; pomer pravdepodobnosti [romiplostím/placebo] = 0,59; 95 % CI = (0,15; 2,31)). Krvácavé príhody 2. alebo vyššieho stupňa boli hlásené u 15 % pacientov liečených romiplostímom a 34 % pacientov liečených placebom (pomer pravdepodobnosti [romiplostím/placebo] = 0,35; 95 % CI = (0,14; 0,85)). Pediatrická populácia Európska agentúra pre lieky udelila výnimku z povinnosti predložiť údaje o deťoch vo veku < 1 rok. Bezpečnosť a účinnosť romiplostímu sa hodnotili vo dvoch placebom kontrolovaných, dvojito zaslepených štúdiách. Štúdia S5 (20080279) bola štúdia fázy 3 s 24 týždňami liečby romiplostímom a štúdia S6 (20060195) bola štúdia fázy 1/2 s 12 týždňami liečby romiplostímom (až 16 týždňov v prípade vhodných respondérov, ktorí vstúpili do 4-týždňového obdobia farmakokinetického hodnotenia). V oboch štúdiách boli zaradení pediatrickí pacienti (vo veku ≥ 1 rok až < 18 rokov) s trombocytopéniou (definovanou priemerom 2 počtov krvných doštičiek ≤ 30 x 10 9 /l, pričom ani jeden počet nebol > 35 x 10 9 /l v oboch štúdiách) s ITP, bez ohľadu na stav splenektómie. V štúdii S5 bolo 62 pacientov randomizovaných v pomere 2 : 1 na liečbu romiplostímom (n = 42) alebo s placebom (n = 20) a stratifikovaní do 1 z 3 vekových kohort. Počiatočná dávka romiplostímu 1 µg/kg a dávky boli upravené tak, aby sa udržali (50 až 200 x 10 9 /l) počty krvných doštičiek. Najčastejšie používaná týždenná dávka bola 3 – 10 µg/kg a maximálna povolená dávka v štúdii bola 10 µg/kg. Pacienti dostávali jednorazové subkutánne týždenné injekcie počas 24 týždňov. Z týchto 62 pacientov malo 48 pacientov ITP trvajúcu > 12 mesiacov (32 pacientov dostávalo romiplostím a 16 pacientov dostávalo placebo). Primárnym koncovým ukazovateľom bol výskyt trvalej odpovede, definovanej ako dosiahnutie najmenej 6-týždňové počty krvných doštičiek ≥ 50 x 10 9 /l počas 18. až 25. týždňa liečby. Celkovo významne vyšší podiel pacientov v skupine s romiplostímom dosiahol primárny koncový ukazovateľ v porovnaní s pacientmi v skupine s placebom (p = 0,0018). Spolu 22 pacientov (52 %) malo trvalú odpoveď krvných doštičiek v skupine s romiplostímom v porovnaní s 2 pacientmi (10 %) v skupine s placebom: ≥ 1 až < 6 rokov 38 % oproti 25 %; ≥ 6 až < 12 rokov 56 % oproti 11%; ≥ 12 až < 18 rokov 56 % oproti 0. Aj v podskupine pacientov s ITP trvajúcou > 12 mesiacov bol výskyt trvalej odpovede významne vyšší v skupine s romiplostímom v porovnaní so skupinou s placebom (p = 0,0022). Spolu 17 pacientov (53,1 %) malo trvalú odpoveď krvných doštičiek v skupine s romiplostímom v porovnaní s 1 pacientom (6,3 %) v skupine s placebom: ≥ 1 až < 6 rokov 28,6 % oproti 25 %; ≥ 6 až < 12 rokov 63,6 % oproti 0 %; ≥ 12 až < 18 rokov 57,1 % oproti 0 %. Kompozitná krvácavá príhoda bola definovaná ako klinicky významné krvácavé príhody alebo použitie záchranného lieku s cieľom zabrániť klinicky významnej krvácavej príhode počas 2. až 25. týždňa liečebného obdobia. Klinicky významná krvácavá príhoda bola definovaná ako krvácavá udalosť stupňa ≥ 2 podľa Všeobecných terminologických kritérií pre nežiaduce udalosti (Common Terminology Criteria for Adverse Events, CTCAE), verzia 3.0. Priemerný (SD) počet kompozitných krvácavých príhod bol 1,9 (4,2) pre skupinu s romiplostímom a 4,0 (6,9) pre skupinu s placebom, pričom medián (Q1, Q3) počtu krvácavých príhod bol 0,0 (0, 2) pre skupinu s romiplostímom a 0,5 (0; 4,5) pre skupinu s placebom. V podskupine pacientov s ITP trvajúcou > 12 mesiacov bol priemerný (SD) počet kompozitných krvácavých príhod 2,1 (4,7) pre skupinu s romiplostímom a 4,2 (7,5) pre skupinu s placebom, pričom medián (Q1, Q3) počtu krvácavých príhod bol 0,0 (0, 2) pre skupinu s romiplostímom a 0,0 (0, 4) v skupine s placebom. Vzhľadom na to, že štatistické testovanie incidencie použitia záchranného lieku nebolo významné, nevykonal sa žiadny štatistický test pre koncový ukazovateľ počtu kompozitných krvácavých príhod. V štúdii S6 bolo 22 pacientov randomizovaných v pomere 3 : 1 na liečbu romiplostímom (n = 17) alebo s placebom (n = 5). Dávky sa zvyšovali v prírastkoch 2 µg/kg každé 2 týždne a cieľový počet krvných doštičiek bol ≥ 50 x 10 9 /l. Liečba romiplostímom viedla k štatisticky významne väčšiemu výskytu odpovede krvných doštičiek v porovnaní s placebom (p = 0,0008). Z týchto 22 pacientov malo 17 pacientov ITP trvajúcu > 12 mesiacov (14 pacientov dostávalo romiplostím a 3 pacienti dostávali placebo). Liečba romiplostímom viedla k štatisticky významne väčšiemu výskytu odpovede krvných doštičiek v porovnaní s placebom (p = 0,0147). Pediatrickí pacienti, ktorí ukončili predchádzajúcu štúdiu s romiplostímom (vrátane štúdie S5), mali povolené vstúpiť do štúdie S7 (20090340), otvorenej rozšírenej štúdie, ktorá hodnotila bezpečnosť a účinnosť dlhodobého dávkovania romiplostímu u trombocytopenických pediatrických pacientov s ITP. V tejto štúdii bolo zaradených spolu 66 pacientov vrátane 54 pacientov (82 %), ktorí ukončili štúdiu S5. Z nich 65 pacientov (98,5 %) dostalo najmenej 1 dávku romiplostímu. Medián (Q1, Q3) trvania liečby bol 135,0 týždňa (95,0 týždňa, 184,0 týždňa). Medián (Q1, Q3) priemernej týždennej dávky bol 4,82 µg/kg (1,88 µg/kg, 8,79 µg/kg). Medián (Q1, Q3) najčastejšej dávky, ktorú pacienti dostali počas liečebného obdobia, bol 5,0 µg/kg (1,0 µg/kg, 10,0 µg/kg). Zo 66 pacientov zaradených v štúdii malo 63 pacientov ITP trvajúcu > 12 mesiacov. Všetkých 63 pacientov dostalo najmenej 1 dávku romiplostímu. Medián (Q1, Q3) trvania liečby bol 138,0 týždňa (91,1 týždňa, 186,0 týždňa). Medián (Q1, Q3) priemernej týždennej dávky bol 4,82 µg/kg (1,88 µg/kg, 8,79 µg/kg). Medián (Q1, Q3) najčastejšej dávky, ktorú pacienti dostali počas liečebného obdobia, bol 5,0 µg/kg (1,0 µg/kg, 10,0 µg/kg). V celej štúdii bol celkový výskyt odpovede krvných doštičiek (1 alebo viac počtov krvných doštičiek ≥ 50 x 10 9 /l bez použitia záchranného lieku) 93,8 % (n = 61) a bol podobný vo všetkých vekových skupinách. U všetkých pacientov medián (Q1, Q3) počtu mesiacov s odpoveďou krvných doštičiek bol 30,0 mesiaca (13,0 mesiaca, 43,0 mesiaca) a medián (Q1, Q3) času v štúdii bol 34,0 mesiaca (24,0 mesiaca, 46,0 mesiaca). U všetkých pacientov medián (Q1, Q3) percentuálneho podielu mesiacov s odpoveďou krvných doštičiek bol 93,33 % (67,57 %, 100,00 %) a bol podobný vo všetkých vekových skupinách. V podskupine pacientov s ITP trvajúcou > 12 mesiacov, celkový výskyt odpovede krvných doštičiek bol 93,7% (n = 59) a bol podobný vo všetkých vekových skupinách. U všetkých pacientov medián (Q1, Q3) počtu mesiacov s odpoveďou krvných doštičiek bol 30,0 mesiaca (13,0 mesiaca, 43,0 mesiaca) a medián (Q1, Q3) času v štúdii bol 35,0 mesiaca (23,0 mesiaca, 47,0 mesiaca). U všetkých pacientov medián (Q1, Q3) percentuálneho podielu mesiacov s odpoveďou krvných doštičiek bol 93,33 % (67,57 %, 100,00 %) a bol podobný vo všetkých vekových skupinách. Celkovo 31 pacientov (47,7 %) používalo počas štúdie súbežnú ITP liečbu, vrátane 23 pacientov (35,4 %), ktorí užili záchranný liek, a 5 pacientov (7,7 %), ktorí na začiatku liečby užívali súbežné lieky na ITP. Prevalencia pacientov z hľadiska súbežného užívania liekov na ITP preukázala v priebehu štúdie tendenciu k zníženiu: od 30,8 % (1. až 12. týždeň) do < 20,0 % (13. až 240. týždeň), a potom 0 % od 240. týždňa do konca štúdie. V podskupine pacientov s ITP trvajúcou > 12 mesiacov, 29 pacientov (46,0 %) používalo počas štúdie súbežnú ITP liečbu, vrátane 21 pacientov (33,3 %), ktorí užili záchranný liek, a 5 pacientov (7,9 %), ktorí na začiatku liečby užívali súbežné lieky na ITP. Prevalencia pacientov z hľadiska súbežného užívania liekov na ITP preukázala v priebehu štúdie tendenciu k zníženiu: od 31,7 % (1. až 12. týždeň) do < 20,0 % (13. až 240. týždeň) a potom 0 % od 240. týždňa do konca štúdie. Prevalencia pacientov z hľadiska užitia záchranného lieku preukázala v priebehu štúdie tendenciu k zníženiu: od 24,6 % (1. až 12. týždeň) do < 13,0 % (13. až 216. týždeň), potom 0 % po 216. týždni do konca štúdie. Podobné zníženie prevalencie pacientov z hľadiska užitia záchranného lieku v priebehu štúdie bolo pozorované v podskupine pacientov s ITP trvajúcou > 12 mesiacov: od 25,4 % (1. až 12. týždeň) do ≤ 13,1 % (13. až 216. týždeň), potom 0 % po 216. týždni do konca štúdie. Štúdia S8 (20101221) predstavovala dlhotrvajúcu, otvorenú, multicentrickú štúdiu fázy 3 s jednou skupinou, ktorá bola uskutočnená s 203 pediatrickými pacientmi s ITP diagnostikovanou najmenej 6 mesiacov, ktorí podstúpili najmenej 1 predošlú liečbu ITP (s výnimkou romiplostímu) alebo ktorí boli nespôsobilí pre iné liečby ITP. Romiplostím bol podávaný raz za týždeň formou subkutánnej injekcie so začiatočnou dávkou 1 μg/kg s týždennými prírastkami až po maximálnu dávku 10 μg/kg na dosiahnutie cieľového počtu krvných doštičiek medzi 50 x 10 9 /l a 200 x 10 9 /l. Medián veku pacientov bol 10 rokov (rozsah 1 až 17 rokov) a medián trvania liečby bol 155,9 týždňa (rozsah 8,0 až 163,0). Priemer (SD) a medián percentuálneho času s odpoveďou krvných doštičiek (počet krvných doštičiek ≥ 50 x 10 9 /l) v rámci 6 mesiacov od zahájenia liečby romiplostímom bez použitia záchranného lieku za posledné 4 týždne bol 50,57 % (37,01) a 50,0 %, v uvedenom poradí. Celkovo šesťdesiatim pacientom (29,6 %) boli podané záchranné lieky. Záchranné lieky (t. j. kortikosteroidy, transfúzie krvných doštičiek, IVIG, azatioprín, anti-D imunoglobulín a danazol) boli povolené. Štúdia S8 tiež vyhodnocovala kostnú dreň z hľadiska tvorby retikulínu a kolagénu, ako aj abnormalít u pediatrických pacientov s ITP podstupujúcich liečbu romiplostímom. Na stanovenie retikulínu a kolagénu bola použitá modifikovaná Bauermeisterova škála hodnotenia, zatiaľ čo na dokumentáciu abnormalít kostnej drene boli použité cytogenetiká a fluorescenčná hybridizácia in situ (FISH). Na základe priradenia do kohorty v čase zaradenia do štúdie boli pacienti vyhodnotení z hľadiska retikulínu a kolagénu v kostnej dreni v 1. roku (kohorta 1) alebo 2. roku (kohorta 2) v porovnaní s východiskovou kostnou dreňou na začiatku štúdie. Z celkového počtu 79 pacientov zaradených v 2 kohortách malo vyhodnotiteľné biopsie kostnej drene v rámci štúdie 27 z 30 pacientov (90 %) v kohorte 1 a 36 zo 49 pacientov (73,5 %) v kohorte 2. Zvýšená tvorba retikulínových vláken bola hlásená u 18,5 % pacientov (5 z 27) v kohorte 1 a 47,2 % pacientov (17 z 36) v kohorte 2. U žiadneho z pacientov ktorejkoľvek kohorty nedošlo k rozvoju kolagénovej fibrózy ani abnormalite kostnej drene, ktorá by bola v rozpore so základnou diagnózou ITP.