Xultophy 100 jednotiek/ml + 3,6 mg/ml Injekčný roztok

Farmakoterapeutická skupina: Antidiabetiká.‍‍‍‍‍‍​​​‍​​​​​​ Inzulíny a analógy na injekciu, pôsobiace dlhodobo. ATC kód: A10AE56 Mechanizmus účinku Xultophy je kombinovaný liek, ktorý obsahuje inzulín degludek a liraglutid so vzájomne sa doplňujúcimi mechanizmami účinku zameranými na zlepšenie glykemickej kontroly. Inzulín degludek je bazálny inzulín, ktorý vytvára po subkutánnom podávaní injekcie rozpustné multihexaméry, pričom vznikne zásoba, z ktorej sa inzulín degludek kontinuálne pomaly absorbuje do krvného obehu, čo vedie k rovnomernému a stabilnému účinku inzulínu degludeku na znižovanie hladiny glukózy s nízkou variabilitou pôsobenia inzulínu medzi jednotlivými dňami. Inzulín degludek sa špecificky viaže na ľudský inzulínový receptor, čo vedie k rovnakým farmakologickým účinkom ako v prípade ľudského inzulínu. Účinok inzulínu degludeku na znižovanie hladiny glukózy v krvi je spôsobený uľahčeným vychytávaním glukózy po naviazaní inzulínu na receptory v svalových a tukových bunkách a súbežnou inhibíciou tvorby glukózy v pečeni. Liraglutid je analóg glukagónu podobného peptidu-1 (GLP-1) s 97 % sekvenčnou homológiou s ľudským GLP-1, ktorý sa viaže na receptor pre GLP-1 (GLP-1R) a aktivuje ho. Po subkutánnom podávaní pozostáva profil predĺženého účinku z troch mechanizmov: samoviazanie vedúce k pomalej absorpcii; naviazanie na albumín a vyššia enzymatická stabilita voči enzýmom dipeptidyl-peptidáza IV (DPP-IV) a neutrálna endopeptidáza (NEP), ktorá má za následok dlhý polčas premeny v plazme. Liraglutid účinkuje prostredníctvom špecifickej interakcie s receptormi GLP-1 a zlepšuje glykemickú kontrolu znížením hladiny glukózy v krvi nalačno aj po jedle. Liraglutid stimuluje sekréciu inzulínu a znižuje nadmerne zvýšenú sekréciu glukagónu mechanizmom závislým od glukózy. V prípade vysokej hladiny glukózy v krvi je teda stimulovaná sekrécia inzulínu a inhibovaná sekrécia glukagónu. Naopak počas hypoglykémie liraglutid znižuje sekréciu inzulínu a nenarušuje sekréciu glukagónu. Mechanizmus znižovania hladiny glukózy v krvi zahŕňa aj mierne spomalenie vyprázdňovania žalúdka. Liraglutid znižuje telesnú hmotnosť a množstvo telesného tuku prostredníctvom mechanizmov potláčania hladu a zníženia príjmu energie. GLP-1 je fyziologický regulátor chuti do jedla a príjmu potravy, ale presný mechanizmus účinku nie je úplne jasný. Pri štúdiách na zvieratách viedlo periférne podávanie liraglutidu k vychytávaniu v špecifických oblastiach mozgu, ktoré sa podieľajú na regulácii chuti do jedla, kde liraglutid prostredníctvom špecifickej aktivácie GLP-1R zosilňoval kľúčové signály pocitu sýtosti a zoslaboval kľúčové signály pocitu hladu, čo v konečnom dôsledku viedlo k úbytku telesnej hmotnosti. GLP-1 receptory sú tiež lokalizované v špecifických miestach v srdci, cievach, imunitnom systéme a obličkách. Na modeloch myší s aterosklerózou zabránil liraglutid progresii aortálneho plaku a redukoval zápal v plaku. Okrem toho mal liraglutid priaznivý účinok na plazmatické lipidy. Liraglutid neredukoval veľkosť plaku v už vytvorenom plaku. Farmakodynamické účinky Xultophy má stabilný farmakodynamický profil s trvaním účinku zodpovedajúcim kombinácii individuálnych profilov účinku inzulín degludeku a liraglutidu, ktoré umožňujú podávanie lieku Xultophy raz denne kedykoľvek v priebehu dňa s jedlom alebo bez jedla. Xultophy zlepšuje glykemickú kontrolu prostredníctvom pretrvávajúceho poklesu hladiny glukózy v krvi nalačno aj postprandiálne po všetkých jedlách. Zníženie postprandiálnej glykémie bolo potvrdené v štúdii 4-hodinovým štandardizovaným testom po podaní jedla u pacientov, u ktorých nebola dosiahnutá kontrola metformínom samostatne alebo v kombinácii s pioglitazónom. Xultophy znížil výkyvy postprandiálnej glykémie (stredná hodnota viac ako 4 hodiny) výrazne viac ako inzulín degludek. Výsledky boli podobné pre Xultophy aj liraglutid. Klinická účinnosť a bezpečnosť Bezpečnosť a účinnosť lieku Xultophy bola hodnotená v siedmich randomizovaných, kontrolovaných, paralelných skupinách klinických skúšaní fázy 3 v rôznych populáciach jedincov s diabetom 2. typu definovaných predchádzajúcou antidiabetickou liečbou. Porovnávacie liečby zahŕňali bazálny inzulín, liečbu GLP-1 RA, placebo a bazálny - bolusový režim. Počas skúšaní v trvaní 26 týždňov sa v týchto skúšaniach randomizovalo medzi 199 až 833 pacientmi na Xultophy. Jedna štúdia bola ďalej rozšírená na 52 týždňov. Vo všetkých skúšaniach, počiatočná dávka bola podaná tak ako je uvedené v informácii o produkte a použitý bol režim titrácie Xultophy dvakrát týždenne (pozri Tabuľka 2). Rovnaký titračný algoritmus bol aplikovaný pre bazálne inzulínové komparátory. V šiestich štúdiách, Xultophy vykazovala klinicky a štatisticky signifikantné zlepšenia glykemickej kontroly v porovnaní s komparátormi, merané ako glykovaný hemoglobín A 1c (HbA 1c ),kým jedna štúdia preukázala podobnú redukciu HbA 1c v oboch liečebných ramenách. Tabuľka 2 Titrácia Xultophy Glukóza v plazme pred raňajkami* Úprava dávky (dvakráttýždenne) mmol/l mg/dl Xultophy (dávkovacia jednotka) < 4,0 < 72 -2 4,0–5,0 72–90 0 > 5,0 > 90 +2 *Samomonitorovanie glukózy v plazme V skúšaní, ktoré skúmalo Xultophy, v kombinácii so sulfonylureou bol cieľ 4,0-6,0 mmol/l. Kontrola glykémie Kombinácia s perorálne podávanými liekmi na zníženie hladiny glukózy Pridanie Xultophy k metformínu samotnému alebo v kombinácii s pioglitazónom v 26-týždňovom randomizovanom, kontrolovanom, otvorenom skúšaní viedlo k výsledku, že 60,4 % pacientov liečených liekom Xultophy dosiahlo cieľovú hodnotu HbA 1c < 7 % bez potvrdených hypoglykémií po 26 týždňoch liečby. Tento podiel bol výrazne vyšší, ako bol zaznamenaný pri inzulíne degludeku (40,9 %, odhadovaný pomer pravdepodobnosti 2,28, p < 0,0001) a podobný hodnote zaznamenanej pri liraglutide (57,7 %, odhadovaný pomer pravdepodobnosti 1,13, p=0,3184). Kľúčové výsledky skúšania sú uvedené na Obrázku 1 a v Tabuľke 3. Výskyt potvrdenej hypoglykémie bol pre Xultophy nižší ako pri inzulíne degludeku bez ohľadu na glykemickú kontrolu, pozri Obrázok 1. Výskyt závažnej hypoglykémie za pacientorok expozície (percento pacientov) definovanej ako epizóda, pri ktorej je potrebná asistencia inej osoby, bol 0,01 (2 pacienti z 825) pre Xultophy, 0,01 (2 pacienti zo 412) pre inzulín degludek a 0,00 (0 pacientov zo 412) pre liraglutid. Výskyt nočných hypoglykémií bol podobný pri liečbe liekom Xultophy a inzulínom degludekom. U pacientov liečených liekom Xultophy sa celkovo prejavilo menej gastrointestinálnych vedľajších účinkov ako u pacientov liečených liraglutidom. Dôvodom môže byť pomalšie zvyšovanie dávky liraglutidovej zložky počas iniciácie liečby pri použití Xultophy v porovnaní s použitím samotného liraglutidu. Účinnosť a bezpečnosť lieku Xultophy bola zachovaná počas 52 týždňov liečby. Zníženie HbA 1c z východiskovej hodnoty do 52. týždňa bolo 1,84 % pri lieku Xultophy s odhadovaným rozdielom v liečbe -0,65 % v porovnaní s liraglutidom (p< 0,0001) a -0,46 % v porovnaní s inzulínom degludekom (p< 0,0001). Telesná hmotnosť sa znížila o 0,4 kg pri odhadovanom rozdiele v liečbe medzi liekom Xultophy a inzulínom degludekom -2,80 kg (p< 0,0001) a výskyt potvrdenej HbA1c (%) Výskyt hypoglykémie (udalosti na pacietnorok expozície) hypoglykémie zostal na úrovni 1,8 udalosti za pacientorok expozície, pričom sa zachovalo výrazné zníženie celkového rizika potvrdenej hypoglykémie v porovnaní s inzulínom degludekom. IDegLira IDeg LiraČas od randomizácie (týždeň) IDegLira pozor. výskyt IDegLiraIDegIDeg pozor. výskytHbA1c (%) na konci liečbyKrivky sú priemerné výskyty hypoglykémie z negatívneho binominálneho modelu s jedinečnýmitrajektóriami liečby a symboly sú zaznamenané výskyty hypoglykémie v porovnaní s priemernou hodnotou HbA1c podľa kvartilov. DegLira = Xultophy, IDeg = inzulín degludek, Lira = liraglutid, zazn. miera = zaznamenaná miera, PYE = pacientorok expozície Obrázok 1 Priemerná hodnota HbA 1c (%) podľa týždňa liečby (vľavo) a výskyt potvrdenej hypoglykémie za pacientorok expozície v porovnaní s priemernou hodnotou HbA 1c (%) (vpravo) u pacientov s diabetom 2. typu, u ktorých nebola dosiahnutá kontrola metformínom samotným, alebo v kombinácii s pioglitazónom Kombinácia lieku Xultophy so sulfonylureou samotnou alebo v kombinácii s metformínom sa skúmala v rámci 26-týždňového randomizovaného, placebom kontrolovaného, dvojito zaslepeného skúšania. Kľúčové výsledky skúšania sú uvedené na Obrázku 2 a v Tabuľke 3. IDegLira Placebo HbA1c (%) Čas od randomizácie (týždeň) IDegLira = Xultophy Obrázok 2 Priemerná hodnota HbA 1c (%) podľa týždňa liečby u pacientov s diabetes mellitus 2. typu s nedostatočnou kontrolou sulfonylureou samotnou alebo v kombinácii s metformínom Výskyt závažnej hypoglykémie za pacientorok expozície (percento pacientov) bol 0,02 (2 pacienti z 288) pre Xultophy a 0,00 (0 pacientov zo 146) pre placebo. Tabuľka 3 Výsledky v 26 týždni – Kombinácia s perorálnymi liekmi znižujúcimi hladinu glukózy Kombinácia s metformínom ± pioglitazónom Kombinácia so sulfonylureou ± metformínom Xultophy Inzulín degludek Liraglutid Xultophy Placebo N 833 413 414 289 146 HbA 1c (%) Východisková hodnota→Koniec skúšania 8,3→6,4 8,3→6,9 8,3→7,0 7,9→6,4 7,9→7,4 Priemerná zmena –1,91 –1,44 –1,28 –1,45 –0,46 Odhadovaný rozdiel –0,47 AB [–0,58; -0,36] –0,64 AB [–0,75; –0,53] –1,02 AB [–1,18; –0,87] Pacienti (%) s dosiahnutým HbA 1c < 7 % Všetci pacientiOdhadovaný pomer pravdep. 80,6 65,12,38 B [1,78; 3,18] 60,43,26 B [2,45; 4,33] 79,2 28,811,95 B [7,22; 19,77] Pacienti (%) s dosiahnutým HbA 1c ≤ 6,5 % Všetci pacientiOdhadovaný pomer pravdep. 69,7 47,52,82 B [2,17; 3,67] 41,13,98 B [3,05; 5,18] 64,0 12,316,36 B [9,05; 29,56] Výskyt potvrdenej hypoglykémie* za pacientorok expozície 1,80 (percento pacientov) (31,9 %) 2,57 (38,6 %) 0,22 (6,8 %) 3,52 1,35 (17,1 %) Odhadovaný pomer 0,68 AC [0,53; 0,87] 7,61 B [5,17; 11,21] (41,7%) 3,74 B [2,28; 6,13] Telesná hmotnosť (kg) Východisková hodnota→Koniec skúšania 87,2→86,7 87,4→89,0 87,4→84,4 87,2→87,7 89,3→88,3 Priemerná zmenaOdhadovaný rozdiel –0,5 1,6-2,22 AB [–2,64; –1,80] –3,02,44 B [2,02; 2,86] 0,5 –1,01,48 B [0,90; 2,06] Kombinácia s metformínom ± pioglitazónom Kombinácia so sulfonylureou ± metformínom Xultophy Inzulín degludek Liraglutid Xultophy Placebo Glykémia nalačno (mmol/l) Východisková 9,2→5,6 9,4→5,8 9,0→7,3 9,1→6,5 9,1→8,8 hodnota→Koniec skúšania –3,62 –3,61 –1,75 –2,60 –0,31 Priemerná zmena –0,17 [–0,41; 0,07] –1,76 B [2,0; –1,53] –2,30 B [–2,72; –1,89] Odhadovaný rozdiel Dávka na konci skúšania Inzulín degludek (jednotky) 38 Liraglutid (mg) 1,4 53 – 28 – Odhadovaný rozdiel, dávka – 1,8 1,0 – inzulínu degludeku -14,90 AB [-17,14; – -12,66] Východisková hodnota, hodnoty na konci skúšania a hodnoty zmeny sa sledujú pri poslednom vykonanom pozorovaní. V hranatých zátvorkách “[]”je uvedený interval spoľahlivosti 95 %. *Potvrdená hypoglykémia definovaná ako závažná hypoglykémia (epizóda vyžadujúca asistenciu inej osoby) a/alebo mierna hypoglykémia (glykémia <3,1 mmol/l bez ohľadu na príznaky) A Cieľ s potvrdenou superioritou lieku Xultophy v porovnaní s komparátorom B p < 0,0001 C p < 0,05 V otvorenom skúšaní porovnávajúcom účinnosť a bezpečnosť Xultophy a inzulínu glargínu 100 jednotiek/ml, obidva v kombinácii s SGLT2i ± OAD, bol liek Xultophy superiórny k inzulínu glargínu v znížení priemernej hodnoty HbA 1c po 26 týždňoch o 1,9 % (z 8,2 % na 6,3 %) oproti 1,7 % (z 8,4 % na 6,7 %) s odhadovaným rozdielom v liečbe -0,36 % [-0,50; -0,21]. V porovnaní s východiskovými hodnotami, liečba Xultophy viedla k nezmenenej priemernej telesnej hmotnosti v porovnaní s priemerným prírastkom telesnej hmotnosti 2,0 kg u pacientov liečených inzulínom glargínom (odhadovaný rozdiel v liečbe -1,92 kg [95 % CI: -2,64; -1,19]). Percento pacientov, u ktorých sa vyskytla závažná alebo symptomatická hypoglykémia potvrdená glykémiou bolo 12,9 % v skupine Xultophy a 19,5 % v skupine inzulínu glargínu (odhadovaný pomer liečby 0,42 [95 %CI: 0,23; 0,75]). Priemerná denná dávka inzulínu na konci skúšania bola 36 jednotiek u pacientov liečených liekom Xultophy a 54 jednotiek u pacientov liečených inzulínom glargínom. Prechod z liečby agonistom GLP-1 receptora Prechod z agonistu GLP-1 receptora na Xultophy v porovnaní s nezmenenou liečbou agonistom GLP- 1 receptora (dávkovanie ako je uvedené na označení), bol sledovaný v rámci 26-týždňového randomizovaného, otvoreného skúšania u pacientov s diabetom mellitus 2. typu s nedostatočnou kontrolou agonistom GLP-1 receptora a metformínom samostatne (74,2 %) alebo v kombinácii s pioglitazónom (2,5 %), sulfonylureou (21,2 %) alebo oboma (2,1 %). Kľúčové výsledky skúšania sú uvedené na Obrázku 3 a Tabuľke 4. IDegLira Nezmenený GLP-1 RA HbA1c (%) Čas od randomizácie (Týždeň) IDegLira=Xultophy, GLP-1 RA=agonista GLP-1 receptora Obrázok 3 Priemerná hodnota HbA 1c (%) podľa týždňa liečby u pacientov s diabetom mellitus 2. typu s nedostatočnou kontrolou agonistami GLP-1 receptora Výskyt závažnej hypoglykémie za pacientorok expozície (percento pacientov) bol 0,01 (1 pacient z 291) pre Xultophy a 0,00 (0 pacientov zo 199) pre agonistov GLP-1 receptora. Tabuľka 4 Výsledky v 26 týždni – Prechod z agonistov GLP-1 receptora Prechod z agonistu GLP-1 receptora Xultophy Agonista GLP-1 receptora N 292 146 HbA 1c (%) Východisková hodnota→Koniec skúšania 7,8→6,4 7,7→7,4 Priemerná zmena -1,3 -0,3 Odhadovaný rozdiel -0,94 AB [-1,11; -0,78] Pacienti (%) s dosiahnutým HbA 1c <7 % Všetci pacienti 75,3 35,6 Odhadovaný pomer pravdepod. 6,84 B [4,28; 10,94] Pacienti (%) s dosiahnutým HbA 1c ≤6.5 % 22,6 Všetci pacienti 63,0 Odhadovaný pomer pravdepod. 7,53 B [4,58; 12,38] Výskyt potvrdenej hypoglykémie* na pacientorok expozície (percento pacientov)Odhadovaný pomero 2,82 (32,0%) 0,12 (2,8%)25,36 B [10,63; 60,51] Telesná hmotnosť (kg) Východisková hodnota→Koniec skúšania 95,6→97,5 95,5→94,7 Priemerná zmena 2,0 -0,8 Odhadovaný rozdiel 2,89 B [2,17; 3,62] Glykémia nalačno (mmol/l) Východisková hodnota→Koniec skúšania 9.0→6.0 9,4→8,8 Priemerná zmena -2.98 -0,60 Odhadovaný rozdiel -2,64 B [-3,03; -2,25] Dávka na konci skúšania Inzulín degludek (jednotky) 43 Dávka agonistu GLP-1 receptora Liraglutid (mg) 1.6 zostala nezmenená od začiatku Odhadovaný rozdiel, dávka inzulínu skúšania degludeku Východisková hodnota, hodnoty na konci skúšania a hodnoty zmeny boli použité posledné pozorované hodnoty na mieste chýbajúcich( last observation carried forward). V hranatých zátvorkách “[]“ je uvedený interval spoľahlivosti 95 %. *Potvrdená hypoglykémia definovaná, ako závažná hypoglykémia (epizóda vyžadujúca asistenciu inej osoby) a/alebo mierna hypoglykémia (glykémia <3,1 mmol/l bez ohľadu na príznaky) A Cieľ s potvrdenou superioritou lieku Xultophy v porovnaní s komparátorom B p <0,0001 Prechod z liečby bazálnym inzulínom Prechod pacientov z inzulínu glargínu (100 jednotiek/ml) na Xultophy alebo intenzifikácia inzulínu glargínu u pacientov nedostatočne kontrolovaných inzulínom glargínom (20-50 jednotiek) a metformínom bol sledovaný v 26-týždňovom skúšaní. Maximum povolenej dávky v skúšaní bolo 50 dávkovacích jednotiek Xultophy, zatiaľ čo pre dávku inzulínu glargínu nebolo stanovené maximum. 54,3 % pacientov liečených Xultophy dosiahlo cieľovú hodnotu HbA 1c <7 % bez potvrdených hypoglykémií v porovnaní s 29,4 % pacientov liečených inzulínom glargínom (odhadovaný pomer pravdepodobnosti 3,24, p<0,001). HbA1c (%) Kľúčové výsledky skúšania sú uvedené na Obrázku 4 a v Tabuľke 5. IDegLira IGlar Čas od randomizácie (týždeň) IDegLira=Xultophy, IGlar=inzulín glargín Obrázok 4 Priemerná hodnota HbA 1c (%) podľa týždňa liečby u pacientov s diabetom mellitus 2. typu s nedostatočnou kontrolou inzulínom glargínom Výskyt závažnej hypoglykémie za pacientorok expozície (percento pacientov) bol 0,00 (0 pacientov z 278) pre Xultophy a 0,01 (1 pacient z 279) pre inzulín glargín. Výskyt nočných hypoglykémií bol signifikantne nižší pri Xultophy v porovnaní s inzulínom glargínom (odhadovaný pomer liečby 0,17, p< 0,001). V druhom skúšaní bol skúmaný prechod z bazálneho inzulínu na Xultophy alebo na inzulín degludek v 26-týždňovom randomizovanom, dvojito zaslepenom skúšaní u pacientov s nedostatočnou kontrolou bazálnym inzulínom (20-40 jednotiek) a metformínom samotným, alebo v kombinácii so sulfonylureou/glinidmi. Liečba bazálnym inzulínom a sulfonylureou/glinidmi bola ukončená pri randomizácii. Maximálna povolená dávka bola 50 dávkovacích jednotiek pre liek Xultophy a 50 jednotiek pre inzulín degludek. 48,7 % pacientov liečených Xultophy dosiahlo cieľovú hodnotu HbA 1c < 7 % bez potvrdených hypoglykémií. To bola signifikantne väčšia časť v porovnaní s inzulínom degludekom (15,6 %, odhadovaný pomer pravdepodobnosti 5,57, p< 0,001). Kľúčové výsledky skúšania sú uvedené na Obrázku 5 a v Tabuľke 5. HbA1c (%) IDegLira IDeg Čas od randomizácie (Týždeň) IDegLira = Xultophy, IDeg = inzulín degludek Obrázok 5 Priemerná hodnota HbA 1c (%) podľa týždňa liečby u pacientov s diabetom mellitus 2. typu s nedostatočnou kontrolou bazálnym inzulínom Výskyt závažnej hypoglykémie za pacientorok expozície (percento pacientov) bol 0,01 (1 pacient zo 199) pre Xultophy a 0,00 (0 pacientov zo 199) pre inzulín degludek. Výskyt nočných hypoglykémií bol podobný pri lieku Xultophy aj pri inzulíne degludeku. Tabuľka 5 Výsledky v 26-týždni – Prechod z bazálneho inzulínu Prechod z inzulínu glargínu Prechod z bazálneho inzulínu (NPH, (100 jednotiek/ml) inzulín detemir, inzulín glargín) Xultoph Inzulín glargín, bez Xultophy Inzulín degludek, y obmedzenia dávky maximálna povolená dávka 50 jednotiek N 278 279 199 199 HbA 1c (%) Východisková hodn.→koniec skúšania 8,4→6,6 8,2→7,1 8,7→6,9 8,8→8,0 Priemerná zmena -1,81 -1,13 -1,90 -0,89 Odhadovaný rozdiel -0,59 AB [-0,74; -0,45] -1,05 AB [-1,25; -0,84] Pacienti (%) s dosiahnutým HbA 1c <7 % Všetci pacienti 71,6 47,0 60,3 23,1 Odhadovaný pomer pravdepodob. 3,45 B [2,36;5,05] 5,44 B [3,42; 8,66] Pacienti (%) s dosiahnutým HbA 1c ≤6.5 % 30,8 45,2 13,1 Všetci pacienti 55,4 Odhadovaný pomer pravdepodob. 3,29 B [2,27; 4,75] 5,66 B [3,37; 9,51] Výskyt potvrdenej hypoglykémie* na pacientorok expozície (percento pacientov)Odhadovaný pomer 2,23(28,4%) 5,05 (49,1%)0,43 AB [0,30;0,61] 1,53 (24,1%) 2,63 (24,6%)0,66 [0,39; 1,13] Telesná hmotnosť (kg) Východisková hodn.→koniec skúšania 88,3→8 87,3→89,1 95,4→92,7 93,5→93,5 Priemerná zmena 6,9 1,8 -2,7 0,0 Odhadovaný rozdiel -1,4 -3.20 AB [-3,77; -2,64] -2,51 B [-3,21; -1,82] Glykémia na lačno (mmol/l) Prechod z inzulínu glargínu (100 jednotiek/ml) Prechod z bazálneho inzulínu (NPH,inzulín detemir, inzulín glargín) Xultophy Inzulín glargín, bez obmedzenia dávky Xultophy Inzulín degludek, maximálna povolená dávka 50 jednotiek Východisková hodn.→koniec skúšania Priemerná zmenaOdhadovaný rozdiel 8,9→6,1-2,83 8,9→6,1-2,77-0,01 [-0,35;0,33] 9,7→6,2-3,46 9,6→7,0-2,58-0,73 C [-1,19; -0,27] Dávka na konci skúšania Inzulín (jednotky) Liraglutid (mg)Odhadovaný rozdiel, dávka bazálnehoinzulínu 411,5 66D--25,47 B [-28,90;-22,05] 451,7 45--0,02 [-1,88; 1,84] Východisková hodnota, hodnoty na konci skúšania a hodnoty zmeny sa sledujú pri poslednom vykonanom sledovaní. V “[]“ je uvedený interval spoľahlivosti 95 %. *Potvrdená hypoglykémia definovaná ako závažná hypoglykémia (epizóda vyžadujúca asistenciu inej osoby) a/alebo mierna hypoglykémia (glykémia <3,1 mmol/l bez ohľadu na príznaky) A Cieľ s potvrdenou superioritou lieku Xultophy v porovnaní s komparátorom B p< 0,0001 C p< 0.05 D Priemerná dávka inzulínu glargín pred skúšaním bola 32 jednotiek Liečba liekom Xultophy v porovnaní s bazálnym-bolusovým inzulínovým režimom, pozostávajúca z bazálneho inzulínu (inzulín glargín 100 jednotiek/ml) v kombinácii s bolusovým inzulínom (inzulín aspartát), sa sledovala v 26-týždňovom skúšaní s pacientmi s diabetes mellitus 2. typu, nedostatočne kontrolovaných inzulínom glargínom a metformínom, pacienti vykázali podobné zníženie HbA 1c v obidvoch skupinách (priemerná hodnota z 8,2 % na 6,7 % v obidvoch skupinách). V obidvoch skupinách 66 %–67 % dosiahlo HbA 1c < 7 %. V porovnaní s východiskovou hodnotou bolo priemerné zníženie telesnej hmotnosti pri Xultophy 0,9 kg a priemerné zvýšenie 2,6 kg u pacientov liečených bazálnym-bolusovým režimom a odhadovaný rozdiel v liečbe bol -3,57 kg [95 %CI: -4,19; -2,95]. Percento pacientov, u ktorých sa vyskytla závažná alebo hladinou glukózy v krvi potvrdená symptomatická hypoglykémia, bolo 19,8 % v skupine Xultophy a 52,6 % v skupine s bazálnym- bolusovým inzulínom a odhadovaný pomer výskytu bol 0,11 [95 % CI: 0,08–0,17]. Celková denná dávka inzulínu na konci skúšania bola 40 jednotiek u pacientov liečených Xultophy a 84 jednotiek (52 jednotiek bazálneho inzulínu a 32 jednotiek bolusového inzulínu) u pacientov liečených bazálnym- bolusovým inzulínovým režimom. Kardiovaskulárna bezpečnosť Nevykonalo sa žiadne skúšanie s Xultophy zamerané na kardiovaskulárne výsledky. Liraglutid (Victoza) Skúšanie The Liraglutid Effect and Action in Diabetes Evaluation of Cardiovascular Outcome Results (LEADER), bolo multicentrické, placebom kontrolované, dvojito zaslepené klinické skúšanie. 9 340 pacientom bol randomizovane priradený buď liraglutid (4 668) alebo placebo (4 672), obidva ako doplnok k štandardnej liečbe HbA 1c a kardiovaskulárnych (CV) rizikových faktorov. Primárny výsledok alebo vitálny stav na konci skúšania bol k dispozícií u 99,7 % a 99,6 % účastníkov randomizovaných na liraglutid a placebo, v uvedenom poradí. Doba pozorovania bola minimálne 3,5 roka až maximálne 5 rokov. Populácia v štúdií zahŕňala pacientov ≥65 rokov (n=4 329) a ≥75 rokov (n=836) a pacientov s miernou (n=3 907), stredne závažnou (n=1 934) alebo závažnou (n=224) poruchou funkcie obličiek. Priemerný vek bol 64 rokov a priemerný BMI bol 32,5 kg/m 2 . Priemerná doba trvania diabetu bola 12,8 roka. Primárny cieľový ukazovateľ bol čas od randomizácie do prvého výskytu akýchkoľvek významných nežiaducich kardiovaskulárnych udalostí (MACE, major adverse cardiovascular events): kardiovaskulárne (CV, cardiovascular) úmrtie, nefatálny infarkt myokardu alebo nefatálna cievna mozgová príhoda. Liraglutid bol lepší v prevencii MACE v porovnaní s placebom (Obrázok 6). FAS Primárny cieľ - MACE Komponenty MACE: Kardiovaskulárne úmrtie Nefatálna cievna mozgová príhoda Nefatálny infarkt myokardu Expandovaná MACE Doplnkové komponenty v expandovanej MACE: Nestabilná angina pectoris (hospitalizácia) Koronárna revaskularizácia Zlyhanie srdca (hospitalizácia) Ďalšie sekundárne ciele: Všetky príčiny úmrtia Nekadiovaskulárne úmrtie FAS: full analysis set (celý analyzovaný súbor) CI: confidence interval (interval spoľahlivosti) MACE: major adverse cardiovascular event %: podiel pacientov s príhodou N: počet pacientov Hazard Ratio (95% CI) Liraglutid N (%) Placebo N (%) 4668 4672 (100) (100) 0,87 608 694 (0,78-0,97) (13,0) (14,9) 0,78 219 278 (0,66-0,93) (4,7) (6,0) 0,89 159 177 (0,72-1,11) (3,4) (3,8) 0,88 281 317 (0,75-1,03) (6,0) (6,8) 0,88 948 1062 (0,81-0,96) (20,3) (22,7) 0,98 122 124 (0,76-1,26) (2,6) (2,7) 0,91 405 441 (0,80-1,04) (8,7) (9,4) 0,87 218 248 (0,73-1,05) (4,7) (5,3) 0,85 381 447 (0,74-0,97) (8,2) (9,6) 0,95 162 169 (0,77-1,18) (3,5) (3,6) 0,7 0,8 0,9 1 1,1 1,2 V prospech liraglutidu V prospech placeba Obrázok 6: Pruhový graf analýzy typov individuálnych kardiovaskulárnych udalostí -- FAS populácia Pokles HbA 1c z východiskovej hodnoty do 36. mesiaca bol pozorovaný s liraglutidom vs. placebo, ktoré boli pridané k štandardnej liečbe (-1,16 % vs. -0,77 % odhadovaný rozdiel liečby [ETD, estimated treatment difference] -0,40 % [-0,45; -0,34]). Inzulín degludek (Tresiba) DEVOTE bolo randomizované, dvojito zaslepené a udalosťami riadené klinické skúšanie s mediánom trvania 2 roky porovnávajúce kardiovaskulárnu bezpečnosť inzulínu degludeku s inzulínom glargínom (100 jednotiek/ml) na 7 637 pacientoch s diabetes mellitus 2. typu s vysokým rizikom kardiovaskulárnych udalostí. Primárnou analýzou bol čas od randomizácie do prvého výskytu 3-komponentej závažnej nežiaducej kardiovaskulárnej udalosti (MACE) definovanej ako kardiovaskulárne úmrtie, nefatálny infarkt myokardu alebo nefatálna cievna mozgová príhoda. Toto skúšanie bolo navrhnuté ako non-inferiórne skúšanie, aby sa vylúčilo vopred špecifikované rozpätie rizika 1,3 pre Hazard Ratio (HR) MACE porovnávajúce inzulín degludek s inzulínom glargínom. Kardiovaskulárna bezpečnosť inzulínu degludeku v porovnaní s inzulínom glagínom bola potvrdená (HR 0,91 [0,78; 1,06] (Obrázok 7). Východisková hodnota HbA 1c bola 8,4 % v obidvoch liečených skupinách a po 2 rokoch hodnota HbA 1c bola 7,5 % ako s inzulínom degludekom tak aj s inzulínom glargínom. MACE) 0,91 (0,78-1,06) 325 (8,51) 356 (9,32) CV Úmrtie 0,96 (0,76-1,21) 136 (3,56) 142 (3,72) Nefatálna cievna mozgová príhoda 0,90 (0,65-1,23) 71 (1,86) 79 (2,07) Nefatálny IM 0,85 (0,68-1,06) 144 (3,77) 169 (4,43) Všetky prípady úmrtí 0,91 (0,76-1,11) 202 (5,29) 221 (5,79) Hazard Ratio Inzulín degludek Inzulín glargín (95% CI) N (%) N (%) Primárna analýza (3-zložková 0,7 0,9 1 1,1 1,3 V prospech inzulínu degludeku V prospech inzulínu glargínu N: Počet jedincov s prvou udalosťou potvrdenou EAC počas skúšania. %: Percento jedincov s prvou udalosťou potvrdenou EAC v porovnaní s počtom randomizovaných jedincov. EAC: Komisia pre posudzovanie udalostí. CV: Kardiovaskulárny. MI: Infarkt myokardu. CI: 95 % interval spoľahlivosti. Obrázok 7: Pruhový graf analýzy kompozitnej 3-zložkovej MACE a individuálnych kardiovaskulárnych cieľových ukazovateľov v DEVOTE Sekrécia inzulínu/funkcia beta buniek Xultophy zlepšuje funkciu beta buniek v porovnaní s inzulínom degludekom na základe hodnotenia funkcie beta buniek pomocou modelu homeostázy (HOMA-β). U 260 pacientov s diabetes mellitus 2. typu po 52 týždňoch liečby sa preukázalo zlepšenie sekrécie inzulínu v porovnaní s inzulínom degludekom v reakcii na štandardizovaný test s jedlom. Po 52 týždňoch liečby nie sú dostupné žiadne údaje. Krvný tlak U pacientov s nedostatočnou kontrolou samotným metformínom alebo v kombinácii s pioglitazónom, znížil Xultophy priemerný systolický krvný tlak o 1,8 mmHg v porovnaní so znížením o 0,7 mmHg pri inzulíne degludeku a 2,7 mmHg pri liraglutide. U pacientov s nedostatočnou kontrolou samotnou sufonylureou alebo v kombinácii s metformínom, bolo zníženie 3,5 mmHg pri Xultophy a 3,2 mmHg pri placebu. Rozdiely neboli štatisticky signifikantné. V troch skúšaniach s pacientmi s nedostatočnou kontrolou bazálnym inzulínom sa systolický krvný tlak znížil o 5,4 mmHg pri Xultophy a o 1,7 mmHg pri inzulíne degludeku, so štatisticky signifikantným odhadovaným rozdielom v liečbe -3,71 mmHg (p=0,0028), pri Xultophy sa znížil o 3,7 mmHg vs. o 0,2 mmHg pri inzulíne glargíne, so štatisticky signifikantným odhadovaným rozdielom v liečbe -3,57 mmHg (p <0,001) a pri Xultophy sa znížil o 4,5 mmHg vs. o 1,16 mmHg pri inzulíne glargíne U100 plus inzulín aspartát, so štatisticky signifikantným odhadovaným rozdielom v liečbe -3,70 mmHg (p=0,0003). Pediatrická populácia Európska agentúra pre lieky udelila odklad z povinnosti predložiť výsledky štúdií s liekom Xultophy vo všetkých podskupinách pediatrickej populácie pre diabetes mellitus 2. typu (informácie o použití u pediatrickej populácie, pozri časť 4.2 ).