Aldurazyme, 100 U/ml Infúzny koncentrát

Farmakoterapeutická skupina: enzýmy, ATC kód: A16AB05.‍​‍‍‍​‍‍‍‍‍‍‍‍​‍ Ochorenie MPS I Poruchy ukladania mukopolysacharidov sú spôsobené nedostatkom špecifických lysozomálnych enzýmov potrebných pre katabolizmus glykozamínoglykánov (GAGs). MPS I je heterogénna a multisystémová porucha charakterizovaná nedostatkom α-L-iduronidázy, lysozomálnej hydrolázy, ktorá katalyzuje hydrolýzu terminálnych α-L-iduronových reziduí dermatániumsulfátu a heparániumsulfátu. Redukovaná alebo chýbajúca aktivita α-L-iduronidázy má za následok akumuláciu CAGs, dermatániumsulfátu a heparániumsulfátu v mnohých druhoch buniek a tkanív. Mechanizmus účinku Princípom enzýmovej substitučnej terapie je obnova hladiny enzymatickej aktivity, ktorá by bola dostatočná na to, aby hydrolyzovala nahromadené látky a zabránila ich ďalšej akumulácii. Po intravenóznej infúzii sa laronidáza rýchlo eliminuje z obehu a je prijímaná bunkami do lysozýmov, pravdepodobne cez receptory manóza-6 fosfátu. Purifikovaná laronidáza je glykoproteín s molekulovou hmotnosťou približne 83 kD. Laronidáza je tvorená 628 aminokyselinami po rozštiepení N-konca. Molekula obsahuje 6 N-viazaných miest modifikácie oligosacharidov. Klinická účinnosť a bezpečnosť Účinnosť a bezpečnosť Aldurazymu bola hodnotená v troch klinických štúdiách. Jedna klinická štúdia sa zameriavala hlavne na účinok Aldurazymu na systémové manifestácie MPS I ako je slabá vytrvalosť, reštriktívna choroba pľúc, obštrukcia horných dýchacích ciest, zníženie pohybového rozsahu kĺbov, hepatomegália a poruchy zraku. Jedna štúdia sa zameriavala hlavne na bezpečnosť a farmakokinetiku Aldurazymu u pacientov mladších ako 5 rokov, zahrnuté však bolo aj určité hodnotenie účinnosti. Tretia štúdia bola uskutočnená za účelom zhodnotenia farmakodynamiky a bezpečnosti rôznych dávkovacích režimov Aldurazymu. Zatiaľ nie sú k dispozícii klinické údaje preukazujúce priaznivý vplyv na neurologické prejavy ochorenia. Bezpečnosť a účinnosť Aldurazymu bola zisťovaná v randomizovanej, dvojitej slepej placebom kontrolovanej štúdii 3. fázy u 45 pacientov vo veku od 6 do 43 rokov. Hoci sa jej zúčastnili pacienti reprezentujúci celé spektrum choroby, väčšina z nich bola stredného fenotypu a len jeden pacient vykazoval závažný fenotyp. Pacienti zúčastňujúci sa štúdie mali nútenú vitálnu kapacitu (FVC) menej než 80 % predpokladanej hodnoty pre ich výšku a boli schopní stáť 6 minút a prejsť 5 metrov. Pacientom sa podávalo buď 100 U/kg Aldurazymu alebo placebo, každý týždeň po celkovú dobu 26 týždňov. Hranicami primárnej účinnosti boli zmeny v percente očakávanej normálnej FVC a absolútna vzdialenosť, ktorú pacienti prešli v 6-minútovom teste chôdze (6MWT). Všetci pacienti sa následne zapojili do otvorenej extenznej štúdie, v ktorej všetci dostávali 100 U/kg Aldurazymu za týždeň v priebehu ďalšieho 3,5 roka (182 týždňov). Po 26 týždňoch terapie bola u pacientov liečených Aldurazymom pozorovaná zlepšená funkcia pľúc a schopnosti chôdze v porovnaní so skupinou dostávajúcou placebo, ako sa uvádza dolu. Fáza 3, 26 týždňov liečby porovnanie s placebom Hodnota p Konfidenčný interval (95%) Predpovedanápercentuálna FVC priemer 5,6 - (percentuálny bod) medián 3,0 0,009 0,9 - 8,6 6MWT priemer 38,1 - (test chôdze na 6 metrov, metre) medián 38,5 0,066 -2,0 - 79,0 Otvorená rozšírená štúdia preukázala zlepšenie a/alebo zachovanie týchto účinkov až po dobu 208 týždňov v skupine Aldurazyme/Aldurazyme a 182 týždňov v skupine placebo/Aldurazyme, ako sa uvádza dolu v tabuľke. Aldurazyme/Aldurazyme placebo/Aldurazyme Pri 208 týždňoch Pri 182 týždňoch Priemerná zmena oproti stavu pred liečbou % predpovedané FVC (%) 1 - 1,2 - 3,3 6 MWT (metrov) + 39,2 + 19,4 Index Apnoe/Hypopnoe (AHI) - 4,0 - 4,8 Rozsah pohybu flexie ramena (stupňov) + 13,1 + 18,3 Index invalidity CHAQ/HAQ 2 - 0,43 - 0,26 1 Zníženie v percentuálnom predpovedanom FVC nie je klinicky významný v tomto časovom rámci, a absolútny objem pľúc naďalej rástol úmerne zmenám výšky rastúcich pediatrických pacientov. 2 Obe skupiny prekročili minimálny klinicky významný rozdiel (-0,24) Z 26 pacientov s abnormálnym objemom pečene pri východiskovom vyšetrení pred liečbou dosiahlo 22 (85 %) do konca štúdie normálnu veľkosť pečene. V priebehu prvých 4 týždňov dochádzalo k rýchlemu zníženiu vylučovania GAG v moči (µg/mg kreatinínu) a počas zvyšnej časti štúdie sa tento stav zachovával. Úrovne GAG v moči sa znížili o 77 % a 66 % v skupine placebo/Aldurazyme resp. Aldurazyme/Aldurazyme; na konci štúdie dosiahla jedna tretina pacientov (15 zo 45) normálne úrovne GAG v moči. Problém heterogenity prejavov ochorenia medzi pacientmi sme zohľadnili použitím zloženého konečného ukazovateľa, ktorý bol súhrnom klinicky významných zmien premenných účinnosti (% predpovedaný normálny FVC, vzdialenosť 6MWT, rozsah pohybu flexie ramena, AHI a ostrosť zraku) v globálnej odpovedi sa zlepšenie dosiahlo u 26 pacientov (58 %), bez zmeny u 10 pacientov (22 %), a zhoršenie u 9 pacientov (20 %). V jednoročnej otvorenej štúdii 2. fázy bola hodnotená hlavne bezpečnosť a farmakokinetika Aldurazymu u 20 pacientov mladších ako 5 rokov v čase zahrnutia do štúdie (16 pacientov so závažným fenotypom a 4 pacienti so stredne závažným fenotypom). Pacientom bolo predpísané podávanie infúzie Aldurazymu počas 52 týždňov v týždenných intervaloch v dávke 100 U/kg. U štyroch pacientov bolo dávkovanie zvýšené na 200 U/kg na posledných 26 týždňov s ohľadom na zvýšené úrovne GAG v moči počas 22. týždňa. Osemnásť pacientov štúdiu dokončilo. Pri oboch dávkach bol Aldurazyme dobre znášaný. Priemerná úroveň GAG v moči sa znížila o 50 % v 13. týždni a znížila sa o 61 % na konci štúdie. Na konci štúdie sa u všetkých pacientov preukázalo zníženie veľkosti pečene a 50 % (9/18) malo normálnu veľkosť pečene. Podiel pacientov s miernou hypertrofiou ľavej komory sa znížil z 53 % (10/19) na 17 % (3/18) a priemerná hmotnosť ľavej komory sa normalizovala vzhľadom na plochu povrchu tela zníženú o 0,9 skóre Z (n=17). U viacerých pacientov bol zaznamenaný rast vo výške (n=7) a hmotnosti (n=3) pre rastové Z-skóre. Najmladší pacienti so závažným fenotypom (< 2,5 roka) a všetci 4 pacienti so stredným fenotypom vykázali normálnu rýchlosť mentálneho vývoja, zatiaľ čo u starších pacientov so závažným fenotypom dosiahli sa pozorovalo obmedzené alebo žiadne zvýšenie kognície. Bola uskutočnená štúdia fázy 4 na vyhodnotenie farmakodynamických účinkov rôznych dávkovacích režimov Aldurazymu na glykozamínoglykány v moči, objem pečene a 6-minútový test chôdze. V tejto 26-týždňovej otvorenej štúdii 33 pacientov MPS I dostávalo jeden zo štyroch dávkovacích režimov Aldurazymu: 100 U/kg intravenózne týždenne (odporúčaná dávka), 200 U/kg intravenózne týždenne, 200 U/kg intravenózne každé 2 týždne alebo 300 U/kg intravenózne každé 2 týždne. Žiadny prínos vyšších dávok oproti odporúčanej dávke nebol preukázaný. Režim s 200 U/kg intravenózne každé 2 týždne môže byť prijateľnou alternatívou pre pacientov pociťujúcich ťažkosti pri týždenných infúziách; neexistujú však žiadne dôkazy, že dlhodobá klinická účinnosť týchto dvoch dávkovacích režimov je ekvivalentná.