Tenloris 100 mg/10 mg filmom obalené tablety

Farmakoterapeutická skupina: liečivá pôsobiace na renín-angiotenzínový systém, antagonisty angiotenzínu II a blokátory kalciového kanála; ATC kód: C09DB06 Losartan Losartan je syntetický perorálny antagonista receptorov (AT1) angiotenzínu II.‍​‍‍‍​‍‍‍‍‍‍‍‍​‍ Angiotenzín II, silný vazokonstriktor, je primárny aktívny hormón systému renín-angiotenzín a je dôležitým determinantom patofyziológie hypertenzie. Angiotenzín II sa viaže na AT1 receptory nachádzajúce sa v mnohých tkanivách (hladká svalovina ciev, nadobličky, obličky a srdce) a vyvoláva niekoľko dôležitých biologických účinkov vrátane vazokonstrikcie a uvoľnenia aldosterónu. Angiotenzín II tiež stimuluje proliferáciu buniek hladkej svaloviny. Losartan selektívne blokuje AT 1 receptory. Losartan a jeho farmakologicky aktívny metabolit kyselina karboxylová E-3174 blokujú všetky fyziologicky relevantné účinky angiotenzínu II in vitro aj in vivo, bez ohľadu na jeho zdroj alebo dráhu jeho syntézy. Losartan nemá agonistický účinok ani neblokuje iné hormonálne receptory alebo iónové kanály dôležité v kardiovaskulárnej regulácii. Okrem toho losartan neinhibuje ACE (kininázu II), enzým štiepiaci bradykinín. Preto nedochádza k umocneniu nežiaducich účinkov sprostredkovaných bradykinínom. Odstránenie negatívnej spätnej väzby angiotenzínu II na sekréciu renínu vedie počas podávania losartanu ku zvýšeniu plazmatickej renínovej aktivity (PRA). Zvýšenie PRA vedie k zvýšeniu hladiny angiotenzínu II v plazme. Napriek týmto zvýšeniam zostáva antihypertenzný účinok a supresia koncentrácie plazmatického aldosterónu zachovaná, čo svedčí o účinnej blokáde receptorov angiotenzínu II. Po ukončení liečby losartanom hodnoty PRA a angiotenzínu II klesli v priebehu troch dní na svoje východiskové hodnoty. Losartan aj jeho hlavný aktívny metabolit majú oveľa väčšiu afinitu k AT1 ako k AT2 receptorom. Na základe porovnania hmotností je aktívny metabolit 10- až 40-krát účinnejší ako losartan. Štúdie hypertenzie V kontrolovaných klinických štúdiách viedlo podávanie losartanu jedenkrát denne pacientom s miernou až stredne závažnou esenciálnou hypertenziou ku štatisticky významnému poklesu systolického a diastolického krvného tlaku. Merania krvného tlaku 24 hodín po dávke v porovnaní s meraniami 5 – 6 hodín po dávke preukázali zníženie krvného tlaku počas 24 hodín; pričom prirodzený denný rytmus ostal zachovaný. Zníženie krvného tlaku na konci dávkovacieho intervalu bolo 70 – 80 % oproti účinku pozorovanom 5 – 6 hodín po dávke. Ukončenie liečby losartanom u hypertenzných pacientov neviedlo k prudkému zvýšeniu krvného tlaku (rebound fenomén). Napriek výraznému zníženiu krvného tlaku nemal losartan klinicky významný účinok na srdcovú frekvenciu. Losartan je rovnako účinný u mužov a žien, u mladších (pod 65 rokov) aj starších hypertenzných pacientov. Štúdia LIFE Štúdia LIFE (Losartan Intervention For Endpoint Reduction in Hypertension) bola randomizovaná, trojito zaslepená, aktívne kontrolovaná štúdia s 9 193 pacientmi s hypertenziou vo veku 55 až 80 rokov s EKG-dokumentovanou hypertrofiou ľavej komory. Pacienti boli randomizovaní do skupín, v ktorých dostávali losartan 50 mg jedenkrát denne alebo atenolol 50 mg jedenkrát denne. Ak sa nedosiahol cieľový krvný tlak (< 140/90 mmHg), najskôr sa pridal hydrochlórtiazid (12,5 mg) a ak to bolo potrebné, dávka losartanu alebo atenololu sa následne zvýšila na 100 mg jedenkrát denne. Ak to bolo potrebné na dosiahnutie cieľového krvného tlaku, pridali sa ďalšie antihypertenzíva okrem ACE inhibítorov, antagonistov angiotenzínu II alebo betablokátorov. Priemerná dĺžka sledovania bola 4,8 roka. Primárnym cieľovým ukazovateľom bol kompozit kardiovaskulárnej morbidity a mortality meraný znížením kombinovaného výskytu kardiovaskulárnej smrti, cievnej mozgovej príhody a infarktu myokardu. V oboch skupinách došlo k signifikantnému zníženiu krvného tlaku na porovnateľné hodnoty. U pacientov, ktorí dosiahli primárny kompozitný cieľový ukazovateľ, viedla liečba losartanom v porovnaní s atenololom k 13,0 % zníženiu rizika (p = 0,021, 95 % interval spoľahlivosti 0,77 – 0,98). To bolo spôsobené hlavne znížením incidencie cievnej mozgovej príhody. Liečba losartanom znížila riziko vzniku cievnej mozgovej príhody v porovnaní s atenololom o 25 % (p = 0,001, 95 % interval spoľahlivosti 0,63 – 0,89). Výskyt kardiovaskulárnej smrti a infarktu myokardu sa medzi týmito liečebnými skupinami signifikantne nelíšil. Rasa V štúdii LIFE mali pacienti čiernej pleti liečení losartanom vyššie riziko vzniku primárneho kombinovaného cieľového ukazovateľa, t.j. kardiovaskulárnej príhody (napr. infarktu myokardu, kardiovaskulárnej smrti) a najmä cievnej mozgovej príhody ako pacienti čiernej pleti liečení atenololom. Preto sa výsledky pozorované pri losartane v porovnaní s atenololom v štúdii LIFE s ohľadom na kardiovaskulárnu morbiditu/mortalitu nevzťahujú na pacientov čiernej pleti s hypertenziou a hypertrofiou ľavej komory. Duálna inhibícia systému renín-angiotenzín-aldosterón (RAAS) Dve rozsiahle randomizované, kontrolované klinické skúšania (ONTARGET (ONgoing Telmisartan Alone and in combination with Ramipril Global Endpoint Trial) a VA NEPHRON-D (The Veterans Affairs Nephropathy in Diabetes)) skúmali použitie kombinácie inhibítora ACE a blokátora receptorov angiotenzínu II. Skúšanie ONTARGET sa vykonalo u pacientov s kardiovaskulárnym alebo cerebrovaskulárnym ochorením v anamnéze, alebo u pacientov s diabetom mellitus 2. typu, u ktorých sa preukázalo poškodenie cieľových orgánov. Skúšanie VA NEPHRON-D sa vykonalo u pacientov s diabetom mellitus 2. typu a diabetickou nefropatiou. Tieto skúšania neukázali významný priaznivý účinok na renálne a/alebo kardiovaskulárne ukazovatele a mortalitu, zatiaľ čo v porovnaní s monoterapiou sa pozorovalo zvýšené riziko hyperkaliémie, akútneho poškodenia obličiek a/alebo hypotenzie. Vzhľadom na podobné farmakodynamické vlastnosti sú tieto výsledky relevantné aj pre ostatné inhibítory ACE a blokátory receptorov angiotenzínu II. Inhibítory ACE a blokátory receptorov angiotenzínu II sa preto nemajú používať súbežne u pacientov s diabetickou nefropatiou. Skúšanie ALTITUDE (Aliskiren Trial in Type 2 Diabetes Using Cardiovascular and Renal Disease Endpoints) bolo navrhnuté na otestovanie prínosu pridania aliskirénu k štandardnej liečbe inhibítorom ACE alebo blokátorom receptorov angiotenzínu II u pacientov s diabetom mellitus 2. typu a chronickým ochorením obličiek, kardiovaskulárnym ochorením, alebo oboma ochoreniami. Skúšanie bolo predčasne ukončené pre zvýšené riziko nežiaducich udalostí. V skupine aliskirénu bolo numericky viac úmrtí z kardiovaskulárnej príčiny a cievnych mozgových príhod ako v skupine placeba a v skupine aliskirénu boli častejšie hlásené sledované nežiaduce udalosti a závažné nežiaduce udalosti (hyperkaliémia, hypotenzia a renálna dysfunkcia) ako v skupine placeba. Amlodipín Amlodipín je inhibítor vstupu vápnikových iónov zo skupiny dihydropyridínov (blokátor pomalých kanálov alebo antagonista vápnikových iónov) a inhibuje transmembránový vstup vápnikových iónov do hladkých svalov ciev a srdcového svalu. Mechanizmom antihypertenzného účinku amlodipínu je priamy relaxačný účinok na hladké svaly ciev. Presný mechanizmus, ktorým amlodipín zmierňuje príznaky angíny pektoris nie je úplne známy, ale amlodipín redukuje celkovú ischemickú záťaž dvoma nasledovnými účinkami: Amlodipín dilatuje periférne arterioly a znižuje celkovú periférnu rezistenciu (afterload), proti ktorej pracuje srdce. Keďže frekvencia srdca ostáva stabilná, táto menšia záťaž srdca znižuje spotrebu energie v myokarde a potrebu kyslíka. Mechanizmus účinku amlodipínu pravdepodobne tiež zahŕňa aj dilatáciu hlavných koronárnych artérií a koronárnych arteriol v normálnych aj ischemických oblastiach. Táto dilatácia zvyšuje dodávku kyslíka myokardu u pacientov so spazmom koronárnych artérií (Prinzmetalova alebo variantná angína). U pacientov s hypertenziou vedie dávkovanie jedenkrát denne ku klinicky signifikantnému zníženiu tlaku krvi v ľahu aj v stoji počas celého 24-hodinového intervalu. Vzhľadom k pozvoľnému nástupu účinku nie je podávanie amlodipínu spojené s akútnou hypotenziou. U pacientov s angínou pektoris dávkovanie amlodipínu jedenkrát denne predlžuje celkový čas schopnosti vykonávať fyzickú záťaž, časový interval do vzniku anginóznych závažností a čas do objavenia sa 1-mm depresie ST segmentu a znižuje frekvenciu anginóznych záchvatov, ako aj potrebu užívania nitroglycerínu. Podávanie amlodipínu nie je spojené so žiadnymi nepriaznivými metabolickými účinkami ani zmenami plazmatických lipidov a je vhodné u pacientov s astmou, cukrovkou a dnou. Použitie u pacientov s koronárnou chorobou srdca (Coronary artery Disease, CAD) Účinnosť amlodipínu v prevencii klinických príhod u pacientov s koronárnou chorobou srdca (CAD) sa hodnotila v nezávislej multicentrickej, randomizovanej, dvojito zaslepenej, placebom kontrolovanej štúdii s 1 997 pacientmi; Porovnanie amlodipínu voči enalaprilu zamerané na zníženie výskytu trombózy (Comparison of Amlodipine vs. Enalapril to Limit Occurrences of Thrombosis, CAMELOT). Z týchto pacientov bolo počas 2 rokov 663 liečených amlodipínom v dávkach 5 – 10 mg, 673 pacientov bolo liečených enalaprilom v dávkach 10 – 20 mg a 655 pacientov bolo liečených placebom, popri štandardnej liečbe statínmi, betablokátormi, diuretikami a kyselinou acetylsalicylovou. Najdôležitejšie výsledky týkajúce sa účinnosti sú uvedené v tabuľke 1. Výsledky naznačujú, že liečba amlodipínom u pacientov s CAD bola spojená s menším počtom hospitalizácií z dôvodu angíny a revaskularizačných výkonov. Tabuľka 1. Incidencia signifikantných klinických výsledkov pre CAMELOT Výskyt kardiovaskulárnych príhodPočet (%) amlodipín verzus placebo Výsledky amlodipín placebo enalapril Pomer rizika (95 % IS) Hodnota P Primárny koncový ukazovateľ Nežiaduce kardiovaskulárne príhody 110 (16,6) 151 (23,1) 136 (20,2) 0,69 (0,54 – 0,88) 0,003 Jednotlivé zložky Koronárna revaskularizácia 78 (11,8) 103 (15,7) 95 (14,1) 0,73 (0,54 – 0,98) 0,03 Hospitalizácia pre angínu pektoris 51 (7,7) 84 (12,8) 86 (12,8) 0,58 (0,41 – 0,82) 0,002 Nefatálny IM 14 (2,1) 19 (2,9) 11 (1,6) 0,73 (0,37 – 1,46) 0,37 Mozgová mŕtvica alebo TIA 6 (0,9) 12 (1,8) 8 (1,2) 0,50 (0,19 – 1,32) 0,15 Smrť z kardiovaskulárnych príčin 5 (0,8) 2 (0,3) 5 (0,7) 2,46 (0,48 – 12,7) 0,27 Hospitalizácia pre CHF 3 (0,5) 5 (0,8) 4 (0,6) 0,59 (0,14 – 2,47) 0,46 Resuscitované zastavenie srdca 0 4 (0,6) 1 (0,1) NA 0,04 Novodiagnostikované ochorenie periférnych ciev 5 (0,8) 2 (0,3) 8 (1,2) 2,6 (0,50 – 13,4) 0,24 Skratky: CHF – kongestívne zlyhávanie srdca (congestive heart failure); IS – interval spoľahlivosti;IM – infarkt myokardu; TIA – tranzitórny ischemický atak. Použitie u pacientov s hypertenziou Randomizovaná dvojito zaslepená morbiditno-mortalitná štúdia nazvaná Klinické skúšanie zamerané na antihypertenznú a hypolipidemickú liečbu za účelom prevencie infarktu myokardu (Antihypertensive and Lipid Lowering Treatment to Prevent Heart Attack Trial, ALLHAT) bola vykonaná na porovnanie terapie novšími liekmi: amlodipínom 2,5 – 10 mg/deň (blokátor vápnikových kanálov) alebo lizinoprilom 10 – 40 mg/deň (ACE inhibítor) ako liekov prvej voľby oproti liečbe tiazidovým diuretikom chlórtalidónom 12,5 – 25 mg/deň pri miernej až stredne závažnej hypertenzii. Celkovo bolo randomizovaných 33 357 pacientov s hypertenziou vo veku 55 rokov alebo starších, ktorí pokračovali v liečbe v priemere 4,9 roka. Pacienti mali aspoň jeden ďalší rizikový faktor koronárnej choroby srdca (Coronary Heart Disease, CHD) vrátane prekonaného infarktu myokardu alebo mozgovej mŕtvice (> 6 mesiacov pred zaradením do štúdie) alebo dokumentované iné aterosklerotické kardiovaskulárne ochorenie (celkovo 51,5 %), diabetes 2. typu (36,1 %), HDL cholesterol < 35 mg/dl (11,6 %), hypertrofiu ľavej komory diagnostikovanú pomocou elektrokardiogramu alebo echokardiograficky (20,9 %), fajčenie cigariet v súčasnosti (21,9 %). Primárny koncový ukazovateľ bol kompozit fatálne končiacej CHD alebo nefatálneho infarktu myokardu. V primárnom koncovom ukazovateli nebol signifikantný rozdiel medzi liečbou amlodipínom a liečbou chlórtalidónom: RR 0,98; 95 % IS [0,90 – 1,07] p = 0,65. Spomedzi sekundárnych koncových ukazovateľov bol výskyt zlyhávania srdca (zložka kombinovaného kardiovaskulárneho ukazovateľa) signifikantne vyšší v skupine amlodipínu v porovnaní so skupinou s chlórtalidónom (10,2 % verzus 7,7 %, RR 1,38; 95 % IS [1,25 – 1,52] p < 0,001. Avšak v mortalite z akejkoľvek príčiny nebol medzi liečbou amlodipínom a liečbou chlórtalidónom žiadny signifikantný rozdiel. RR 0,96; 95 % IS [0,89 – 1,02] p = 0,2. Použitie u pacientov so zlyhávaním srdca Hemodynamické štúdie a kontrolované klinické štúdie s použitím záťažových testov u pacientov so zlyhávaním srdca triedy NYHA II – IV preukázali, že amlodipín na základe merania tolerancie záťaže, ejekčnej frakcie ľavej komory a klinickej symptomatológie nespôsobuje klinické zhoršenie stavu. Výsledky placebom kontrolovanej štúdie (PRAISE), v ktorej boli sledovaní pacienti so zlyhávaním srdca triedy NYHA III – IV užívajúci digoxín, diuretikum a inhibítor ACE ukázali, že amlodipín nezvyšuje riziko mortality alebo kombinovanej mortality a morbidity u pacientov so zlyhávaním srdca. V pokračujúcej placebom kontrolovanej štúdii s amlodipínom (PRAISE-2) pri dlhodobom sledovaní pacientov so zlyhávaním srdca triedy NYHA III a IV bez klinických príznakov a objektívneho nálezu svedčiaceho pre ischemickú chorobu, pri stabilných dávkach ACE inhibítorov, náprstníkových glykozidov a diuretík, nemal amlodipín účinok na celkovú kardiovaskulárnu mortalitu. V tej istej populácii bol amlodipín spojený s vyšším výskytom pľúcneho edému.