Kompleks wodorotlenku żelaza z polimaltozą

Tenofovir disoproksil fumarat tedavisi ba�lat�lmadan �nce hepatit B vir�s� ile enfekte olmu� t�m hastalara HIV antikor testi �nerilmelidir (bkz. HIV-l ve hepatit B�nin ko-enfeksiyonu). DORO , tenofovir disoproksil fumarat (Truvada) i�eren ba�ka herhangi bir ila�la birlikte al�nmamal�d�r. Tenofovir disoproksil fumarat, adefovir dipivoksil (Hepsera) ile beraber uygulanmamal�d�r. Tenofovir disoproksil fumarat, 18 ya��n alt�ndaki hastalarda incelenmemi�tir. B�brek fonksiyonu:Tenofovir, esas olarak b�breklerden at�l�r. Klinik uygulamada tenofovir disoproksil fumarat kullan�m�yla b�brek yetmezli�i, b�brek yetersizli�i, y�ksek kreatinin, hipofosfatemi ve proksimal t�b�lopati (Fanconi sendromu dahil) rapor edilmi�tir (bkz. B�l�m 4.8). Kreatinin klerensinin tenofovir disoproksil fumarat tedavisi ba�lat�lmadan �nce t�m hastalarda hesaplanmas� ve b�brek fonksiyonunun da (kreatinin klerensi ve serum fosfat) ilk y�lda her d�rt haftada bir ve ard�ndan her �� ayda bir izlenmesi �nerilir. B�brek yetmezli�i riski olan hastalarda, b�brek fonksiyonunun daha s�k izlenmesine dikkat edilmelidir. G�nl�k dozlarda tenofovir disoproksil fumarat alan, orta veya ciddi b�brek yetmezli�i olan hastalarda (kreatinin klerensi <50 ml/dak), tenofovire maruziyet artabilir ve bu hastalarda doz aral��� ayarlamas� gerekir (bkz. B�l�m 4.2 ve 5.2). Tenofovir disoproksil fumarat tedavisinin g�venilirli�i ve etkinli�i orta veya ciddi b�brek yetmezli�i olan hastalarda belirlenmemi�tir ve dolay�s�yla tenofovir disoproksil fumarat tedavisinin olas� faydas� olas� renal toksisite riskine kar�� de�erlendirilmelidir. �nceden b�brek yetmezli�i olan hastalarda, uzun doz aral�kl� tenofovir disoproksil fumarat tedavisine ba�land�ktan sonra, b�brek fonsiyonlar�nda k�t�le�me gibi toksisite belirtilerine ek olarak viral y�k de�i�imleri de dikkatle izlenmelidir. Tenofovir disoproksil fumarat alan herhangi bir hastada serum fosfat d�zeyi <1.5 mg/dl (0.48 mmol/l) veya kreatinin klerensi <50 m�/ dak olur ise, kan �ekeri, kanda potasyum ve idrarda �eker konsantrasyonlan �l��mleri dahil b�brek fonksiyonu bir hafta i�inde tekrar de�erlendirilmelidir (bkz. B�l�m 4.8 proksimal t�b�lopati). Kreatinin klerensi <50 ml/dak. olur ise tenofovir disoproksil fumarat�n doz aral��� ayarlanmal�d�r (bkz. B�l�m 4.2). Kreatinin klerensi 50 ml/dak�n�n veya serum fosfat d�zeyi 1.0 mg/dl�nin (0.32 mmol/l) alt�na d��en hastalarda tenofovir disoproksil fumarat ile yap�lan tedaviye ara verilmesi de d���n�lmelidir. Yak�n zamanda veya e�zamanl� olarak nefrotoksik ila� (�rn. Aminoglikozidler, amfoterisin B, foskarnet, gansiklovir, pentamidin, vankomisin, sidofovir veya interl�kin 2) kullanan hastalarda tenofovir disoproksil fumarat kullan�m�ndan ka��n�lmal�d�r. Tenofovir disoproksil fumarat ve nefrotoksik ajanlar�n e�zamanl� kullan�m� ka��n�lmazsa, b�brek fonksiyonlan her hafta izlenmelidir. Ayn� b�brek ta��y�c�, insan organik anyon ta��y�c�s� 1 (hOATl) taraf�ndan salg�lanan ila�lan (�rn. nefrotoksik bir ila� olarak bilinen sidofovir) kullanan hastalarda tenofovir disoproksil fumarat klinik olarak de�erlendirilmemi�tir. Bu b�brek ta��y�c�s� (hOATl), t�b�ler sekresyondan ve k�smen tenofovir ve sidofovirin renal eliminasyonundan sorumlu olabilir. Sonu� olarak, e�zamanl� uyguland�klar�nda, bu ila�lar�n farmakokineti�i de�i�ebilir. Mutlaka gerekli olmad�k�a, bu ila�lar�n e� zamanl� kullan�m� �nerilmez, fakat e�zamanl� kullan�mlar� ka��n�lmaz ise, b�brek fonksiyonlar� haftada bir izlenmelidir (bkz. B�l�m 4.5). Kemik etkileri: HIV ile enfekte hastalarda, lamivudin ve efavirenzle kombinasyon halinde stavudin ile tenofovir disoproksil fumarat�n kar��la�t�r�ld��� daha �nce antiretroviral tedavi g�rmemi� hastalardaki 144 haftal�k kontroll� bir klinik �al��mada, her iki tedavi grubunda kal�a ve omurgan�n kemik mineral yo�unlu�unda k���k azalmalar g�zlenmi�tir. Omurgan�n kemik mineral dansitesindeki azalmalar ve ba�lang�ca g�re kemik biyomarkerlerindeki de�i�imler, 144. haftada tenofovir disoproksil fumarat tedavi grubunda anlaml� oranda daha b�y�kt�r. Kal�an�n kemik mineral dansitesindeki azalmalar, 96. haftaya kadar bu grupta anlaml� oranda daha b�y�kt�r. Bununla birlikte, 144. haftadan sonra klinik olarak ilgili kemik anormallikleri a��s�ndan k�r�k riski artmam��t�r. E�er kemik anormalliklerinden ��pheleniliyor ise, uygun kons�ltasyon yap�lmal�d�r. Diren�: K65R mutasyonunu bar�nd�ran HIV su�lar�yla enfekte olmu�, antiretroviral deneyimine sahip hastalarda, tenofovir disoproksil fumarat kullan�m�ndan ka��n�lmal�d�r (bkz. B�l�m 5.1). Ya�l� hastalar: Tenofovir disoproksil fumarat 65 ya��n �zerindeki hastalarda incelenmemi�tir. Ya�l� hastalarm b�brek fonksiyonlar�n�n azalmas� olas�d�r, bu nedenle ya�l� hastalar tenofovir disoproksil fumarat ile tedavi edilirken dikkatli olunmal�d�r. Karaci�er hastal��� Tenofovir ve tenofovir disoproksil fumarat, karaci�er enzimleri taraf�ndan metabolize edilmez. Tedavinin kesilmesinden sonra hepatitin k�t�le�mesi: Tenofovir disoproksil fumarat dahil hepatit B tedavisinin kesilmesi, �iddetli akut hepatit k�t�le�meleriyle ili�kili olabilir. Tenofovir disoproksil fumarat� b�rakan, hepatit B vir�s� ile enfekte olmu� hastalar, tedavinin durdurulmas�ndan sonra en az birka� ay hem klinik hem de laboratuvar takibi a��s�ndan yak�ndan izlenmelidir. Uygunsa, hepatit B tedavisine yeniden ba�lanmas� gerekli g�r�lebilir. �lerlemi� karaci�er hastal��� veya siroz bulunan hastalarda, tedavi sonras� hepatitin k�t�le�mesi hepatik dekompansasyona yol a�abilece�inden tedavinin kesilmesi �nerilmez. Hepatit C veya D ile ko-enfeksiyon: Hepatik C veya D vir�s� ile ko-enfekte olmu� hastalarda tenofovirin etkinli�i ile ilgili herhangi bir veri bulunmamaktad�r. HIV-1 ve hepatit B ile ko-enfeksiyon: Tenofovir disoroksil fumarat, HlV/hepatit B vir�s� ile ko-enfekte hastalarda, HIV direnci geli�me riskinden dolay�, yaln�zca uygun antiretroviral kombinasyon rejiminin bir par�as� olarak kullan�lmal�d�r. Laktik asidoz: N�kleozid analoglar�n�n kullan�m� ile genellikle hepatosteatoz ile ili�kili laktik asidoz rapor edilmi�tir. Klinik �ncesi ve klinik veriler, n�kleozid analoglar�n�n bir s�n�f etkisi olan laktik asidozun g�r�lme riskinin tenofovir disoproksil fumarat i�in d���k oldu�unu d���nd�rmektedir. Bununla beraber, tenofovir, n�kleozid analoglar� ile yap�sal olarak ili�kili oldu�u i�in bu risk g�z ard� edilemez. Erken semptomlar (semptomatik hiperlaktatemi) iyi huylu sindirim semptomlar� (bulant�, kusma ve abdominal a�r�), spesifik olmayan k�r�kl�k, i�tah kayb�, kilo kayb�, solunum semptomlar� (h�zl� ve/veya derin nefes alma) veya n�rolojik semptomlar� (motor zay�fl�k dahil) i�erir. Laktik asidozun mortalitesi y�ksektir ve pankreatit, karaci�er yetmezli�i veya b�brek yetmezli�i ile ili�kili olabilir. Laktik asidoz genel olarak tedaviden birka� ay sonra ortaya ��km��t�r. Semptomatik hiperlaktatemi ve metabolik/laktik asidoz, progresif hepatomegali veya h�zla artan aminotransferaz d�zeylerinin g�r�lmesi durumunda n�kleozid analoglar� ile tedaviye son verilmelidir. Hepatomegali, hepatit veya karaci�er hastal��� a��s�ndan bilinen di�er risk fakt�rleri ve hepatosteatozu olan (alkole ba�l� olanlar dahil baz� t�bbi �r�nler) hastalara (�zellikle obez kad�nlar) n�kleozid analoglar� uygulan�rken dikkatli olunmal�d�r. Hepatit C ile ko-enfekte olan ve alfa interferon ve ribavirin ile tedavi edilen hastalar da bir risk olu�turabilirler. Y�ksek risk alt�nda bulunan hastalar yak�ndan izlenmelidir._ HIV ile enfekte olmu� hastalarda, kombinasyon antiretroviral tedavisi, v�cut ya��n�n yeniden da��l�m� (lipodistrofi) ile ili�kilendirilmi�tir. Bu olaylar�n uzun vadede sonu�lar� �u anda bilinmemektedir. Bu durumun mekanizmas� hakk�ndaki bilgi eksiktir. Viseral lipomatoz ile proteaz inhibit�rleri ve lipoatrofi ile n�kleozid revers transkriptaz inhibit�rleri arasmda bir ba�lant� oldu�u hipotezi ortaya at�lm��t�r. Daha y�ksek lipodistrofi riski, ilerlemi� ya� gibi bireysel fakt�rler, uzun s�reli antiretroviral tedavi gibi ilaca ba�l� fakt�rler ve metabolik bozukluklar ile ili�kilendirilmi�tir. Klinik inceleme, ya��n yeniden da��l�m�na ili�kin fiziksel belirtilere y�nelik de�erlendirmeyi i�ermelidir. A�l�k serum lipidleri ve kan �ekerinin �l��m�ne dikkat edilmelidir. Lipid bozukluklar�, klinik olarak uygun �ekilde tedavi edilmelidir (bkz. B�l�m 4.8). Tenofovir, n�kleozid analoglar�yla yap�sal olarak ili�kilidir, bu nedenle lipodistrofi riski g�z ard� edilemez. Bununla birlikte, daha �nce antiretroviral tedavi g�rmemi�, HIV ile enfekte hastalardan elde edilen 144 haftal�k klinik veriler, lamivudin ve efavirenz ile birlikte uyguland���nda, stavudine g�re tenofovir disoproksil fumarat ile lipodistrofi riskinin daha d���k oldu�unu g�stermi�tir. N�kleozid ve n�kleotid analoglar�n�n, in vitro ve in vivo olarak, de�i�ken oranlarda mitokondriyal hasara neden oldu�u g�sterilmi�tir. �n utero ve/veya postnatal olarak n�kleozid analoglar�na maruz kalan HIV negatif bebeklerde mitonkondriyal fonksiyon bozuklu�u rapor edilmi�tir. Rapor edilen ba�l�ca advers etkiler hematolojik (anemi, n�tropeni) ve metabolik (hiperlaktatemi, hiperlipazemi) bozukluklard�r. Bu etkiler �o�unlukla ge�icidir. Ge� ba�layan baz� n�rolojik bozukluklar (hipertoni, konv�lsiyon, anormal davran��) rapor edilmi�tir. N�rolojik bozukluklar�n ge�ici mi yoksa kal�c� m� oldu�u �u anda bilinmemektedir. �n utero olarak n�kleozid ve n�kleotid analoglar�na maruz kalan herhangi bir �ocu�un, hatta HIV negatif �ocuklar�n, klinik ve laboratuvar takibi yap�lmal� ve ilgili belirti veya semptomlar�n g�r�lmesi durumunda olas� mitokondriyal fonksiyon bozuklu�u a��s�ndan tam olarak incelenmelidirler. Bu bulgular, HlV�in dikey ge�i�ini �nlemek i�in gebe kad�nlarda mevcut antiretroviral tedavi kullan�m kurallar�n� etkilemez. �mm�n Reaktivasyon Sendromu: Kombine antiretroviral tedavinin (CART) ba�lang�c� s�ras�nda, ciddi imm�n yetmezli�i olan HIV enfeksiyonlu hastalarda, asemptomatik veya reziduel f�rsat�� patojenlere kar�� enflamatuvar bir reaksiyon geli�ebilir ve ciddi klinik durumlara veya semptomlar�n �iddetlenmesine neden olabilir. Tipik olarak, bu reaksiyonlar, tedavinin (CART) ba�lamas�ndan sonra ilk birka� hafta veya ay i�inde g�zlenmi�tir. Bunlarla ilgili �rnekler sitomegalovir�s retiniti, genel ve/veya fokal mikobakteri enfeksiyonlar� ve Pneumocystis carinii pn�monisidir. T�m enflamatuvar semptomlar de�erlendirilmeli ve gerekti�inde tedaviye ba�lanmal�d�r. Osteonekroz: Etiolojinin cok fakt�rl� (kortikosteroid kullan�m�, alkol t�ketimi, ciddi imm�nos�presyon, daha y�ksek v�cut k�tle indeksi dahil) oldu�unun d���n�lmesine ra�men,osteonekroz vakalar� �zellikle ilerlemi� HIV hastal��� ve/veya kombine antiretroviral tedaviye (CART) uzun s�reli maruziyeti bulunan hastalarda rapor edilmi�tir. Eklemlerde s�z� ve a�r�, eklemlerde sertlik veya hareket g��l��� ya�amalar� halinde hastalara t�bbi yard�m almalar� tavsiye edilmelidir. Tenofovir disoproksil fumarat ve didanozinin birlikte uygulanmas� �nerilmez. Tenofovir disoproksil fumarat ve didanozinin birlikte uygulanmas�, didanozinle ilgili advers olay riskini art�rabilecek olan, didanozine sistemik maruziyette % 40-60�l�k bir art��la sonu�lan�r (bkz. B�l�m 4.5). Bazen �l�mc�l olan, nadir pankreatit ve laktik asidoz vakalar� rapor edilmi�tir. Tenofovir disoproksil fumarat ve didanozinin g�nl�k 400 mg dozunda birlikte uygulanmas�, muhtemelen fosforile (yani, aktif) didanozini art�ran intrasell�ler bir etkile�imden dolay�, CD4 h�cre say�m�ndaki anlaml� d����le ili�kilendirilmi�tir. Tenofovir disoproksil fumarat tedavisiyle birlikte uygulanan azalt�lm�� 250 mg didanozin dozaj�, test edilen birka� kombinasyon dahilinde y�ksek oranlarda virolojik ba�ar�s�zl�k bildirimleriyle ili�kilendirilmi�tir. ��l� n�kleozid tedavisi: Tenofovir disoproksil fumarat, g�nde tek doz rejimi halinde lamivudin ve abakavirin yan� s�ra lamivudin ve didanozinle de kombine edildi�inde, HIV hastalar�nda y�ksek oranda virolojik yetmezlik ve erken a�amada diren� geli�ti�i rapor edilmi�tir. Tenofovir disoproksil fumarat�n cinsel temas veya kan kontaminasyonu arac�l���yla di�er insanlara HIV veya hepatit B virusu bula�ma riskini ortadan kald�rd���n�n kan�tlanmad��� hastalara bildirilmelidir. Uygun �nlemlerin al�nmas�na devam edilmelidir. DORO�, laktoz monohidrat i�erir. Sonu� olarak, nadir kal�tsal galaktoz intolerans�, Lapp laktaz eksikli�i veya glikoz galaktoz malabsorpsiyonu sorunlar� olan hastalar bu ilac� almamal�d�r.