Xarelto

XARELTO, non-valv�ler atriyal fibrilasyonu olan; konjestif kalp yetmezli�i, 4.2.​‍​​​​​‍​‍‍‍‍​‍‍ Pozoloji ve uygulama �ekli �nme ve sistemik embolizmin �nlenmesi �nerilen doz g�nde 1 kez 20 mg'd�r. Bu doz ayn� zamanda �nerilen maksimum dozdur. Tedaviye, inme ve sistemik embolizmden koruman�n kanama riskinden a��r bast��� s�rece uzun s�re devam edilmelidir (bkz. b�l�m 4.4). Bir doz unutulursa, hasta XARELTO'yu hemen almal� ve ertesi g�n, �nerildi�i gibi g�nde bir kez almaya devam etmelidir. Ayn� g�n i�erisinde unutulan dozu telafi etmek i�in doz al�m� ikiye katlanmamal�d�r. Derin Ven Trombozu (DVT) ve Pulmoner Embolizm (PE) tedavisinde ve rek�rren DVT ve PE'nin �nlenmesinde Akut DVT ve PE ba�lang�� tedavisi i�in �nerilen doz, ilk �� hafta g�nde iki kez XARELTO 15 mg, daha sonra tedavinin devam� ve rek�rren DVT ve PE'nin �nlenmesi i�in g�nde tek doz XARELTO 20 mg'd�r. Maj�r ge�ici risk fakt�rlerinin (�rn. k�sa s�re �nce maj�r ameliyat veya travma) tetikledi�i DVT'si veya PE'si olan hastalarda k�sa s�reli tedavi (en az 3 ay) d���n�lmelidir. Maj�r ge�ici risk fakt�rleri ile ilgili olmayan tetiklenmi� DVT veya PE'si, tetiklenmemi� DVT'si veya PE'si veya rek�rren DVT veya PE �yk�s� olan hastalarda uzun s�reli tedavi d���n�lmelidir. Rek�rren DVT ve PE'ye y�nelik uzat�lm�� tedavide (en az 6 ay DVT veya PE tedavisinin tamamlanmas�n�n ard�ndan), �nerilen doz g�nde bir kez 10 mg'd�r. Komplike komorbiditeleri olan veya g�nde bir kez XARELTO 10 mg ile uzat�lm�� tedavide rek�rren DVT veya PE geli�tirmi� hastalar gibi rek�rren DVT veya PE riski y�ksek olarak de�erlendirilen hastalarda, g�nde bir kez XARELTO 20 mg d���n�lmelidir. Tedavinin s�resi ve doz se�imi, kanama riskine kar�� tedavinin getirece�i faydan�n dikkatle de�erlendirilmesinden sonra ki�iye �zel olarak belirlenmelidir (bkz. b�l�m 4.4). Zaman periyodu Doz plan� Toplam g�nl�k doz Rek�rren DVT ve PE'nin tedavisi ve �nlenmesi �lk 21 g�n G�nde iki kez 15 mg 30 mg 22. g�n ve sonras� G�nde bir kez 20 mg 20 mg Rek�rren DVT ve PE'nin �nlenmesi En az 6 ayl�k DVT veya PE tedavisinin tamamlanmas�n�n ard�ndan G�nde bir kez 10 mg veya g�nde bir kez 20 mg 10 mg veya 20 mg Uygulama �ekli: XARELTO oral yoldan kullan�m i�indir. Tabletler yemeklerle birlikte al�nmal�d�r (bkz. b�l�m 5.2). B�t�n haldeki tabletleri yutamayan hastalar i�in, XARELTO tablet kullan�mdan hemen �nce ezilip su veya elma p�resiyle kar��t�r�larak oral yoldan al�nabilir. Ezilmi� XARELTO 15 mg veya 20 mg film kapl� tabletlerin uygulanmas�ndan sonra, dozun hemen ard�ndan yemek yenilmelidir. Ezilmi� XARELTO tablet, sondan�n mideye do�ru �ekilde yerle�tirildi�i do�ruland�ktan sonra, gastrik t�p yoluyla da verilebilir. Ezilmi� tablet, gastrik t�p arac�l���yla az miktarda su i�inde uygulanmal� ve ard�ndan t�p su ile y�kanmal�d�r. Ezilmi� XARELTO 15 mg veya 20 mg film kapl� tabletlerin uygulanmas�ndan sonra, dozun hemen ard�ndan enteral beslenme yap�lmal�d�r (bkz. b�l�m 5.2). G�nde iki kez 15 mg tedavi faz�nda (1-21. g�nler) bir doz unutulursa: Hasta g�nl�k 30 mg dozu sa�lamak i�in unuttu�u dozu hemen almal�d�r. Bu durumda iki tane 15 mg tablet birlikte al�nabilir. Hasta ertesi g�n tedavisine �nerildi�i gibi g�nde iki kez 15 mg tablet ile devam etmelidir. G�nde bir kez tedavi faz�nda bir doz unutulursa, Hasta XARELTO'yu hemen almal� ve ertesi g�n �nerildi�i gibi g�nde bir kez almaya devam etmelidir. Ayn� g�n i�erisinde unutulan dozu telafi etmek i�in doz al�m� ikiye katlanmamal�d�r. Tedavinin vitamin K antagonistlerinden (VKA) XARELTO'ya de�i�tirilmesi �nme ve sistemik embolizmin �nlenmesi i�in tedavi g�ren hastalarda, VKA tedavisi durdurulmal� ve INR (Uluslararas� normalizasyon oran�)  3,0 oldu�unda XARELTO tedavisine ba�lanmal�d�r. DVT, PE ve rek�rrensin �nlenmesi i�in tedavi g�ren hastalarda, VKA tedavisi durdurulmal� ve INR ≤ 2,5 oldu�unda XARELTO tedavisi ba�lat�lmal�d�r. Hastalar VKA tedavisinden XARELTO'ya de�i�tirilirken, XARELTO al�nmas�n�n ard�ndan INR de�erleri yan�lt�c� bi�imde y�kselecektir. INR, XARELTO'nun antikoag�lan aktivitesini �l�mek i�in ge�erli bir �l��m de�ildir ve bu nedenle kullan�lmamal�d�r (bkz. b�l�m 4.5). Tedavinin XARELTO'dan vitamin K antagonistlerine (VKA) de�i�tirilmesi XARELTO tedavisinden VKA tedavisine ge�i� s�ras�nda yetersiz antikoag�lasyon olas�l��� mevcuttur. Alternatif herhangi bir antikoag�lana ge�i�te s�rekli ve yeterli antikoag�lasyon sa�lanmal�d�r. XARELTO'nun INR y�kselmesine katk�da bulunabilece�ine de dikkat edilmelidir. XARELTO'dan VKA tedavisine ge�ilen hastalarda, INR ≥2,0 olana dek VKA e�zamanl� uygulanmal�d�r. De�i�im periyodunun ilk iki g�n� i�in VKA'n�n standart ba�lang�� dozu kullan�lmal� ve onu INR testi rehberli�inde VKA dozu takip etmelidir. Hastalar hem XARELTO ve hem de VKA kullan�rken INR XARELTO'nun bir sonraki dozundan �nce test edilmeli ancak �nceki dozdan sonra 24 saatten �nce test edilmemelidir. XARELTO'nun kesilmesinin ard�ndan son dozdan 24 saat sonra INR testi g�venilir bi�imde yap�labilir (bkz. b �l�m 4.5 ve b �l�m 5.2). Tedavinin parenteral antikoag�lanlardan XARELTO'ya de�i�tirilmesi Halihaz�rda parenteral bir antikoag�lan ile tedavi edilmekte olan hastalarda, parenteral antikoag�lan kesilir ve XARELTO tedavisine parenteral ilac�n (�rn. d���k molek�l a��rl�kl� heparin) bir sonraki planlanan dozundan 0 ila 2 saat �nce ya da s�rekli uygulanan parenteral ilac�n (�rn. intraven�z fraksiyone olmayan heparin) kesilme zaman�nda ba�lan�r. Tedavinin XARELTO'dan parenteral antikoag�lanlara de�i�tirilmesi �lk parenteral antikoag�lan dozu bir sonraki XARELTO dozunun al�naca�� zamanda uygulanmal�d�r. �zel pop�lasyonlara ili�kin ek bilgiler B�brek yetmezli�i: Ciddi b�brek yetmezli�i (kreatinin klirensi: 15-29 mL/dak) olan hastalardan elde edilen k�s�tl� klinik veriler, rivaroksaban plazma konsantrasyonlar�n�n anlaml� derecede artt���na i�aret etmektedir. Bu nedenle, XARELTO bu hasta pop�lasyonunda dikkatli kullan�lmal�d�r. Kreatinin klirensi <15 mL/dak olan hastalarda XARELTO kullan�m� �nerilmemektedir (bkz. b �l�m 4.4 ve b �l�m 5.2). Orta derecede (kreatinin klirensi: 30-49 mL/dak) ve ciddi (kreatinin klirensi: 15-29 mL/dak) b�brek yetmezli�i olan hastalarda a�a��da belirtilen dozlar uygulanmal�d�r: Non-valv�ler atrial fibrilasyonu olan hastalarda inme ve sistemik embolizmin �nlenmesinde �nerilen g�nl�k doz, g�nde bir kez 15 mg'd�r (bkz. b�l�m 5.2). 4.3. Kontrendikasyonlar XARELTO a�a��daki hastalarda kontrendikedir: 4.4. �zel kullan�m uyar�lar� ve �nlemleri Tedavi d�nemi boyunca antikoag�lasyon uygulamaya uygun klinik denetim �nerilir. Kanama riski: Di�er antikoag�lanlarla oldu�u gibi, XARELTO alan hastalar�n kanama belirtileri a��s�ndan dikkatle g�zlemlenmesi gerekmektedir. Kanama riskinin artt��� durumlarda dikkatle kullan�lmas� tavsiye edilmektedir. Ciddi kanama meydana gelirse XARELTO uygulamas� kesilmelidir (bkz. b�l�m 4.9). Klinik �al��malarda, mukozal kanamalar (epistaksis, di�eti kanamas�, gastrointestinal kanama, anormal vajinal veya artan adet kanamas� dahil genito�riner kanama gibi) ve anemi, VKA tedavisiyle k�yasland���nda uzun s�reli rivaroksaban tedavisinde daha s�k g�r�lm��t�r. Bu y�zden, yeterli klinik g�zetime ek olarak, uygun olarak de�erlendirilecek �ekilde hemoglobin/hematokrite y�nelik laboratuvar testleri, gizli kanamay� tespit etmek ve belirgin kanaman�n klinik a��dan anlam�n� tayin etmek i�in �ok de�erli olabilir. A�a��da ayr�nt�l� olarak belirtilen, pek �ok hasta alt grubu artm�� kanama riski alt�ndad�r. Bu y�zden, y�ksek kanama riski alt�ndaki hastalarda ikili antiplatelet tedavisi ile kombine olarak XARELTO kullan�m�, aterotrombotik olaylar�n �nlenmesi a��s�ndan faydaya kar�� dengelenmelidir. Buna ilaveten, bu hastalar tedavi ba�lat�ld�ktan sonra kanama komplikasyonlar� ve anemi belirti ve bulgular� a��s�ndan dikkatlice izlenmelidir (bkz. b�l�m 4.8). Hemoglobin ya da kan bas�nc�nda herhangi bir a��klanamayan d���� varsa, kanama oda�� aranmal�d�r. Rivaroksaban ile tedavi, rutin maruziyet takibi gerektirmez. Bununla birlikte, doz a��m� ve acil cerrahi gereksinim gibi istisnai klinik durumlarda karar almaya yard�m edebilece�i istisnai durumlarda, kalibre edilmi� kantitatif bir anti-fakt�r Xa testi ile �l��len rivaroksaban seviyeleri ile sa�lanan rivaroksaban maruziyeti bilgisi faydal� olabilir. (bkz. b�l�m 5.1 ve 5.2). B�brek yetmezli�i: Ciddi b�brek yetmezli�i olan hastalarda (kreatinin klirensi < 30 mL/dak) rivaroksaban plazma d�zeyleri, kanama riskinde art��a yol a�abilecek �ekilde anlaml� derecede (ortalama 1.6 kat) y�kselebilir. XARELTO, kreatinin klirensi: 15 - 29 mL/dak olan hastalarda dikkatli kullan�lmal�d�r. Kreatinin klirensi <15 mL/dak olan hastalarda kullan�lmas� �nerilmemektedir (bkz. b�l�m 4.2 ve b�l�m 5.2). Rivaroksaban'�n plazma konsantrasyonlar�n� art�ran di�er ila�lar� e� zamanl� olarak alan b�brek yetmezli�i olan hastalarda XARELTO dikkatli kullan�lmal�d�r (bkz. b�l�m 4.5). 4.5. Di�er t�bbi �r�nler ile etkile�imler ve di�er etkile�im �ekilleri : Azol-antimikotikler (�r. ketokonazol, itrakonazol, vorikonazol ve posakonazol) ya da HIV proteaz inhibit�rleri (�r. ritonavir) ile e�zamanl� sistematik tedavi g�ren hastalarda XARELTO �nerilmemektedir. Bu etkin maddeler hem CYP3A4'�n, hem de P glikoprotein (P-gp)'in g��l� inhibit�rleridir. Bu nedenle, bu ila�lar rivaroksaban plazma konsantrasyonunu klinik olarak �nemli derecede artt�rabilir (ortalama 2,6 kat); bu da kanama riskinde art��a yol a�abilir (bkz. b�l�m 4.5). Hastalar, non-steroidal anti-inflamatuvar ila�lar (NSA��'lar), asetilsalisilik asit (ASA), trombosit agregasyon inhibit�rleri veya se�ici serotonin geri al�m inhibit�rleri (SSRI) veya serotonin norepinefrin geri al�m inhibit�rleri (SNRI) gibi hemostaz� etkileyen t�bbi �r�nlerle e� zamanl� olarak tedavi edilirken dikkatli olunmal�d�r. �lseratif gastrointestinal hastal�k riski olan hastalarda uygun bir proflaktik tedavi d���n�lebilir (bkz. b�l�m 4.5). Di�er kanama riski fakt�rleri: Rivaroksaban, di�er antitrombotikler gibi, kanama riskinin artt��� a�a��daki durumlarda �nerilmemektedir: Konjenital ya da edinilmi� kanama bozukluklar� 4.5. Di�er t�bbi �r�nler ile etkile�imler ve di�er etkile�im �ekilleri : CYP3A4 ve P-gp inhibit�rleri: Rivaroksaban�n ketokonazol (g�nde bir kez 400 mg) veya ritonavir ile (g�nde iki kez 600 mg) e� zamanl� kullan�m�, farmakodinamik etkilerde kanama riskinin artmas�na yol a�abilecek anlaml� art��larla birlikte, ortalama rivaroksaban EAA (e�ri alt� alan)'s�nda 2,6 kat / 2,5 kat art��a ve ortalama rivaroksaban C'�nda 1,7 kat / 1,6 kat art��a yol a�m��t�r. Bu nedenle, XARELTO'nun e�zamanl� olarak ketokonazol, itrakonazol, vorikonazol ve posakonazol gibi azol antimikotikler ya da HIV proteaz inhibit�rleri (�rn. ritonavir) ile sistemik tedavi g�ren hastalarda kullan�lmas� �nerilmemektedir. Bu etkin maddeler CYP3A4 ve P-gp'nin g��l� inhibit�rleridir (bkz. b�l�m 4.4). CYP3A4 veya P-gp gibi rivaroksaban eliminasyon yolaklar�ndan sadece birini kuvvetli bir �ekilde inhibe eden aktif maddelerin, rivaroksaban plazma konsantrasyonlar�n� daha az oranda artt�rmas� beklenmektedir. �rne�in g��l� bir CYP3A4 inhibit�r� ve orta derecede bir P-gp inhibit�r� olarak kabul edilen klaritromisin (g�nde iki kez 500 mg), ortalama rivaroksaban EAA's�nda 1,5 kat ve C'�nda 1,4 kat art��a yol a�ar. Klaritromisin ile etkile�imin �o�u hastada klinik olarak anlaml� olmas� muhtemel olmamakla birlikte, y�ksek risk ta��yan hastalarda potansiyel olarak anlaml� olabilir. (B�brek yetmezli�i olan hastalar i�in bkz. b�l�m 4.4). CYP3A4 ve P-gp'yi orta derecede inhibe eden eritromisin (500 mg g�nde �� kez), ortalama rivaroksaban EAA's� ve C'�nda 1,3 kat art��a neden olur. Eritromisin ile etkile�imin �o�u hastada klinik olarak anlaml� olmas� muhtemel olmamakla birlikte, y�ksek risk ta��yan hastalarda potansiyel olarak anlaml� olabilir. Hafif b�brek yetmezli�i olanlarda, eritromisin (g�nde �� kez 500 mg), normal b�brek fonksiyonuna sahip olanlara k�yasla, ortalama rivaroksaban EAA's�nda 1,8 kat art��a ve C'�nda 1,6 kat art��a yol a�m��t�r. Orta derecede b�brek yetmezli�i olanlarda eritromisin, normal b�brek fonksiyonuna sahip olanlara k�yasla, ortalama rivaroksaban EAA's�nda 2 kat art��a ve C'�nda 1,6 kat art��a yol a�m��t�r. Eritromisin b�brek yetmezli�inin etkisine ek bir etki yaratm��t�r (bkz. b�l�m 4.4). Orta dereceli CYP3A4 inhibit�r� olarak de�erlendirilen flukonazol (g�nde bir kez 400 mg), ortalama rivaroksaban EAA de�erinde 1,4 ve Cde�erinde 1,3 kat art��a yol a�ar. Flukonazol ile etkile�imin �o�u hastada klinik olarak anlaml� olmas� muhtemel olmamakla birlikte, y�ksek risk ta��yan hastalarda potansiyel olarak anlaml� olabilir (B�brek yetmezli�i olan hastalar i�in, bkz. b�l�m 4.4). Dronedaron ile mevcut klinik verilerin s�n�rl� oldu�u g�z �n�ne al�nd���nda, rivaroksaban ile ayn� anda uygulamadan ka��n�lmal�d�r. Antikoag�lanlar: Enoksaparin (40 mg tek doz) ile rivaroksaban�n (10 mg tek doz) kombine kullan�m�ndan sonra, p�ht�la�ma testlerine (PTZ, aPTT) ilave bir etkisi olmaks�z�n anti fakt�r Xa aktivitesine ilave etki g�zlenmi�tir. Enoksaparin, rivaroksaban�n farmakokineti�ini etkilenmemi�tir. Artan kanama riski nedeniyle, di�er antikoag�lanlarla e�zamanl� tedavi g�ren hastalarda dikkatli olunmal�d�r (bkz. b�l�m 4.3 ve b�l�m 4.4). NSA��/trombosit agregasyon inhibit�rleri: Rivaroksaban (15 mg) ve 500 mg naproksenin e�zamanl� uygulanmas�ndan sonra kanama zaman�nda klinik olarak anlaml� bir uzama g�zlenmemi�tir. Bununla beraber, daha belirgin farmakodinamik cevap veren bireyler olabilir. Rivaroksaban 500 mg asetilsalisilik asit ile birlikte uyguland���nda klinik olarak anlaml� farmakokinetik veya farmakodinamik etkile�imler g�zlemlenmemi�tir. Klopidogrel (300 mg y�kleme dozu, ard�ndan 75 mg idame dozu) rivaroksaban 15 mg ile farmakokinetik bir etkile�im g�stermez, ancak hastalar�n bir alt grubunda kanama zaman�nda trombosit agregasyonu, P-selektin ya da GPIIb / IIIa resept�r seviyesi ile korelasyon g�stermeyen bir art�� g�zlenmi�tir. Hastalar NSA��'lar (asetilsalisilik asit dahil) ve trombosit agregasyon inhibit�rleri ile e� zamanl� olarak tedavi g�r�yorsa dikkatli olunmal�d�r, zira bu t�bbi �r�nler tipik olarak kanama riskini artt�rmaktad�r (bkz. b�l�m 4.4). SSRI'lar/SNRI'lar: Di�er antikoag�lanlarda oldu�u gibi, trombositler �zerindeki bildirilmi� etkileri nedeniyle SSRI veya SNRI'lar�n e� zamanl� kullan�m� durumunda hastalar�n kanama riskinin y�kselme olas�l��� bulunmaktad�r. Rivaroksaban klinik program�nda e� zamanl� kullan�ld���nda, t�m tedavi gruplar�nda maj�r veya non-maj�r klinik olarak anlaml� kanama oranlar�n�n say�sal olarak daha y�ksek oldu�u g�zlenmi�tir. Varfarin: Hastalar�n vitamin K antagonisti varfarinden (INR 2,0 - 3,0) XARELTO'ya (20 mg) ya da XARELTO'dan (20 mg) varfarine (INR 2,0 - 3,0 ge�irilmesi PTZ/INR (Neoplastin) testinde beklenenden fazla art��a (12'ye varan m�nferit INR de�erleri g�zlenebilir) yol a�m��t�r, buna kar��l�k aPTT, fakt�r Xa (FXa) aktivite inhibisyonu ve endojen trombin potansiyeli �zerindeki etkiler aditif olmu�tur. �la� de�i�im periyodu s�ras�nda, rivaroksaban�n farmakodinamik etkileri test edilmek istendi�inde, anti-fakt�r Xa aktivitesi, PiCT (Prothrombinase-induced Clotting Time) ve HepTest kullan�labilir; bu testler varfarinden etkilenmemektedir. Varfarinin kesilmesinden sonra 4. g�nden itibaren t�m testler (PT, aPTT, Fakt�r Xa aktivitesi inhibisyonu ve ETP) yaln�zca rivaroksaban etkisini yans�t�r. �la� de�i�im periyodu s�ras�nda varfarinin farmakodinamik etkileri test edilmek istendi�inde, rivaroksaban C(�nceki rivaroksaban dozundan 24 saat sonra) de�erinde INR �l��m� yap�labilir; bu nokta bu testin rivaroksabandan en az etkilendi�i noktad�r. Varfarin ve rivaroksaban aras�nda farmakokinetik etkile�im g�zlenmemi�tir. CYP3A4 ind�kleyicileri: Rivaroksaban�n g��l� CYP3A4 ind�kleyicisi rifampisin ile beraber uygulanmas�, ortalama rivaroksaban EAA's�nda yakla��k %50 azalma ile farmakodinamik etkilerinde paralel bir azalmaya neden olmu�tur. Rivaroksaban�n di�er g��l� CYP3A4 ind�kleyicileri (�r. fenitoin, karbamazepin, fenobarbital ya da St. John bitkisi (sar� kantaron otu ( Hypericum perforatum )) ile e� zamanl� kullan�m� da rivaroksaban plazma konsantrasyonunda azalmaya yol a�abilir Bu nedenle, hasta tromboz belirti ve bulgular� a��s�ndan yak�ndan izlenmedi�i s�rece, g��l� CYP3A4 ind�kleyicileriyle e�zamanl� uygulamadan ka��n�lmal�d�r. Di�er e� zamanl� tedaviler: Rivaroksaban, ile midazolam (CYP3A4 substrat�), digoksin (P-glikoprotein substrat�), atorvastatin (CYP3A4 ve P-gp substrat�) ya da omeprazol (proton pompas� inhibit�r�), aras�nda e�zamanl� uyguland���nda klinik olarak anlaml� farmakokinetik ya da farmakodinamik etkile�im g�zlenmemi�tir. Rivaroksaban CYP3A4 gibi maj�r CYP izoformlar�n� inhibe etmez ve ind�klemez. Laboratuvar parametreleri: XARELTO'nun etki mekanizmas�na uygun olarak beklendi�i �zere, p�ht�la�ma parametresi testleri (�r. PTZ, aPTT, Hep Test) etkilenmektedir (bkz. b�l�m 5.1). 4.6. Gebelik ve laktasyon d�neminde (bkz. b�l�m 4.6). Gebelik kategorisi: C �ocuk do�urma potansiyeli olan kad�nlar / Do�um kontrol� (kontrasepsiyon) �ocuk do�urma potansiyeli olan kad�nlar rivaroksaban ile tedavi s�resince gebe kalmaktan ka��nmal�d�r. Gebelik d�nemi Gebe kad�nlarda XARELTO'nun g�venlilik ve etkilili�i bilinmemektedir. Hayvanlar �zerinde yap�lan ara�t�rmalar �reme toksisitesinin bulundu�unu g�stermi�tir (bkz. b�l�m 5.3). �nsanlara y�nelik potansiyel risk bilinmemektedir. Olas� �reme toksisitesi, do�al olarak meydana gelen kanama riski ve rivaroksaban�n plasentaya ge�ti�i y�n�ndeki veriler nedeniyle XARELTO gebelikte kontrendikedir (bkz. b�l�m 4.3) Laktasyon d�nemi Rivaroksaban�n insan s�t�yle at�l�p at�lmad���, emziren kad�nlarda g�venlilik ve etkilili�i bilinmemektedir. Hayvanlar �zerinde yap�lan �al��malar, rivaroksaban�n s�tle at�ld���n� g�stermektedir. XARELTO emzirme d�neminde kontrendikedir (bkz. b�l�m 4.3). Emzirmenin durdurulup durdurulmayaca��na ya da XARELTO tedavisinin durdurulup durdurulmayaca��na / tedaviden ka��n�l�p ka��n�lmayaca��na ili�kin karar verilirken, emzirmenin �ocuk a��s�ndan faydas� ve XARELTO tedavisinin emziren anne a��s�ndan faydas� dikkate al�nmal�d�r. �reme yetene�i / Fertilite Fertilite �zerindeki etkileri de�erlendirmek �zere insanlarda �zel rivaroksaban ara�t�rmas� y�r�t�lmemi�tir. S��anlarda erkek ve di�i fertilitesine ili�kin bir �al��mada, hi�bir etki g�zlenmemi�tir (bkz. b�l�m 5.3). 4.7. Ara� ve makine kullan�m� �zerindeki etkiler XARELTO'nun ara� veya makine kullanma yetene�i �zerinde �nemsiz bir etkisi vard�r. Senkop (s�kl�k: yayg�n olmayan) ve ba� d�nmesi (s�kl�k: yayg�n) gibi advers reaksiyonlar bildirilmi�tir (bkz. b�l�m 4.8). Bu advers reaksiyonlar�n g�r�ld��� hastalar ara� ya da makine kullanmamal�d�r. 4.8. �stenmeyen etkiler G�venlilik profilinin �zeti: Rivaroksaban�n g�venlili�i, 13 faz III �al��mada de�erlendirilmi�tir (Bkz. Tablo 1). Toplamda, 19 faz III �al��mada 69.608 yeti�kin hasta ve 2 faz II ve 2 faz III �al��mas�nda 488 pediyatrik hasta rivaroksabana maruz b�rak�lm��t�r. Tablo 1: Faz III �al��malar�nda �al���lan hasta say�s�, toplam g�nl�k doz ve maksimum tedavi s�resi Endikasyon Hasta say�s�* Toplam g�nl�k doz Maksimum tedavi s�resi Elektif kal�a veya diz replasman cerrahisi ge�iren yeti�kin hastalarda ven�z tromboembolizmin (VTE) �nlenmesi. 6.097 10 mg 39 g�n Uzun s�reli medikal hastal��� bulunan hastalarda ven�z tromboembolizmin �nlenmesi 3.997 10 mg 39 g�n Derin Ven Trombozu (DVT) ve Pulmoner Embolizmin (PE) tedavisi ve n�ks�n �nlenmesi 6.790 1 – 21. g�n: 30 mg 22. g�n ve devam�nda: 20 mg En az 6 ay sonra: 10 mg veya 20 mg 21 ay Non-valv�lar atrial fibrilasyon hastalar�nda inme ve sistemik embolizmin �nlenmesi 7.750 20 mg 41 ay Akut koroner sendrom (AKS) sonras�nda hastalarda aterotrombotik olaylar�n �nlenmesi 10.225 ASA veya ASA + klopidogrel veya tiklopidin ile birlikte uygulanmak �zere s�ras�yla 5 mg veya 10 mg 31 ay KAH/PAH'l� hastalarda aterotrombotik olaylar�n �nlenmesi 18.244 ASA ile birlikte uygulanmak �zere 5 mg veya tek ba��na 10 mg 47 ay *En az bir doz rivaroksabana maruz kalan hastalar Rivaroksaban alan hastalarda en yayg�n olarak bildirilen advers reaksiyon kanamad�r (bkz. b�l�m 4.4 ve Tablo 2). En yayg�n olarak bildirilen kanamalar epistaksis (%4,5) ve gastrointestinal kanal hemorajisidir (%3,8). Tablo 2: Tamamlanm�� faz III �al��malar� boyunca rivaroksabana maruz kalan hastalarda kanama* ve anemi olaylar�n�n oran� Endikasyon Herhangi bir kanama Anemi Elektif kal�a veya diz replasman cerrahisi ge�iren eri�kin hastalarda ven�z Hastalar�n %6,8'i Hastalar�n %5,9'u tromboembolizmin (VTE) �nlenmesi Uzun s�reli medikal hastal��� bulunan hastalarda ven�z tromboembolizmin �nlenmesi Hastalar�n %12,6's� Hastalar�n %2,1'i DVT, PE tedavisi ve rek�rrensin �nlenmesi Hastalar�n %23'� Hastalar�n %1,6's� Non-valv�ler atriyal fibrilasyon hastalar�nda inme ve sistemik embolizmin �nlenmesi 100 hasta-y�l� ba��na 28 100 hasta-y�l� ba��na 2,5 AKS'den sonra hastalarda aterotrombotik olaylar�n �nlenmesi 100 hasta-y�l� ba��na 22 100 hasta-y�l� ba��na 1,4 KAH/PAH'l� hastalarda aterotrombotik olaylar�n �nlenmesi 100 hasta-y�l� ba��na 6,7 100 hasta-y�l� ba��na 0,15** * T�m rivaroksaban �al��malar� i�in, b�t�n kanama olaylar� toplan�r, bildirilir ve karara ba�lan�r. ** COMPASS �al��mas�nda, advers olay toplanmas�na y�nelik se�ici yakla��m uyguland��� i�in d���k bir anemi insidans� mevcuttur. Yeti�kin hastalarda faz III klinik �al��malarda veya pazarlama sonras� kullan�mda ve pediyatrik hastalarda yap�lan 2 faz II ve 2 faz III �al��mas�nda bildirilen t�m advers reaksiyonlar* XARELTO kullan�m�nda bildirilen advers ila� reaksiyonlar�n�n s�kl�klar� a�a��da �zetlenmi�tir. �stenmeyen etkiler, her bir s�kl�k grubunda azalan ciddiyet derecesine g�re s�ralanm��t�r. S�kl�klar �ok yayg�n (≥1/10), yayg�n (  1/100 ila  1/10), yayg�n olmayan (  1/1.000 ila  1/100) seyrek (  1/10.000 ila  1/1.000), �ok seyrek (< 1/10.000) ve bilinmiyor (eldeki verilerden hareketle tahmin edilemiyor) olarak tan�mlanm��t�r. Kan ve lenf sistemi hastal�klar� Yayg�n: Anemi (ilgili laboratuvar parametreleri dahil) Yayg�n olmayan: Trombositoz (trombosit say�s� art��� dahil), trombositopeni Ba����kl�k sistemi hastal�klar� Yayg�n olmayan: Alerjik reaksiyon, alerjik dermatit, anjiyo�dem ve alerjik �dem �ok seyrek: Anafilaktik �ok da dahil olmak �zere anafilaktik reaksiyonlar Sinir sistemi hastal�klar� Yayg�n: Ba� d�nmesi, ba� a�r�s�, Yayg�n olmayan: Serebral ve intrakraniyal kanama, senkop G�z hastal�klar� Yayg�n: G�z kanamas� (konjunktival kanama dahil) Kardiyak hastal�klar Yayg�n olmayan: Ta�ikardi Vask�ler hastal�klar Yayg�n: Hipotansiyon, hematom Solunum, g���s bozukluklar� ve mediastinal hastal�klar Yayg�n: Epistaksis, hemoptizi �ok Seyrek: Eozinofilik pn�moni Gastrointestinal hastal�klar Yayg�n: Jinjival kanama, gastrointestinal sistem kanamas� (rektal kanama dahil), abdominal ve gastrointestinal a�r�, dispepsi, bulant�, konstipasyon, diyare, kusma Yayg�n olmayan: A��z kurulu�u Hepatobiliyer hastal�klar Yayg�n: Transaminaz art��� Yayg�n olmayan: Karaci�er yetmezli�i, bilirubin art���, kan alkalen fosfataz art���, GGT art��� Seyrek: Sar�l�k, konjuge bilirubin art��� (e� zamanl� ALT art��� ile veya ALT art��� olmadan), kolestaz, hepatit (hepatosel�ler yaralanma dahil) Deri ve deri alt� doku hastal�klar� Yayg�n: Ka��nt� (nadiren jeneralize ka��nt� dahil), d�k�nt�, ekimoz, deri ve derialt�nda kanama Yayg�n olmayan: �rtiker �ok seyrek: Stevens-Johnson sendromu/ Toksik Epidermal Nekroliz, DRESS sendromu Kas-iskelet bozukluklar�, ba� dokusu ve kemik hastal�klar� Yayg�n: Ekstremite a�r�s� Yayg�n olmayan: Hemartroz Seyrek: Kas i�ine kanama Bilinmiyor: Kanamaya sekonder kompartman sendromu B�brek ve idrar yolu hastal�klar� Yayg�n: �rogenital sistem kanamas� (hemat�ri ve menoraji dahil), renal bozukluk (kan kreatinin art���, kan �re art��� dahil) Bilinmiyor: B�brek yetmezli�i/hipoperf�zyona neden olacak kadar kanamaya sekonder akut b�brek yetmezli�i Genel bozukluklar ve uygulama b�lgesine ili�kin hastal�klar Yayg�n: Ate�, periferik �dem, genel g�� ve enerjide azalma (yorgunluk ve asteni dahil) Yayg�n olmayan: �yi hissetmeme (malezi dahil) Seyrek: Lokalize �dem Ara�t�rmalar Yayg�n olmayan: LDH art���, lipaz art���, amilaz art��� Yaralanma, zehirlenme ve prosed�re ba�l� komplikasyonlar Yayg�n: Prosed�r sonras� kanama (postoperatif anemi ve yara kanamas� da dahil), kont�zyon, yara yeri s�z�nt�s� Seyrek: Vask�ler ps�doanevrizma *Advers olay toplanmas�nda �nceden tan�mlanan se�ici bir yakla��m uygulanm��t�r. Advers reaksiyonlar�n insidans� artmad��� ve yeni advers reaksiyon saptanmad��� i�in, burada belirtilen frekans hesaplamas�na COMPASS �al��mas� verileri dahil edilmemi�tir. Se�ilen advers reaksiyonlar�n tan�m� Farmakolojik etki mekanizmas�na ba�l� olarak, XARELTO kullan�m� posthemorajik anemi ile sonu�lanabilecek, herhangi bir doku ve organda geli�ebilecek a��k ya da gizli kanama riskinde art��la ili�kili olabilir. Bulgular, belirti ve �iddet (olas� bir �l�mc�l sonlan�m dahil), kanaman�n ve/veya aneminin yeri, derecesi ya da boyutuna g�re de�i�ecektir (bkz. b�l�m 4.9). Klinik �al��malarda, mukozal kanamalar (epistaksis, di�eti kanamas�, gastrointestinal kanama, anormal vajinal veya artan menstr�el kanama dahil genito�riner kanama gibi) ve anemi, VKA tedavisiyle k�yasland���nda uzun s�reli rivaroksaban tedavisinde daha s�k g�r�lm��t�r. Bu y�zden, yeterli klinik g�zetime ek olarak, hemoglobin/hematokrite y�nelik laboratuvar testleri, gizli kanamay� tespit etmek ve uygun oldu�u karar� verildi�i �zere a��k kanaman�n klinik a��dan anlam�n�n miktar�n� tayin etmek i�in �ok de�erli olabilir. Kanama riski belirli hasta gruplar�nda �rn. kontrol edilmeyen �iddetli arteriyel hipertansiyon ve/veya hemostaz� etkileyen e� zamanl� tedavilerde artabilir (bkz. b�l�m 4.4). Menst�rel kanama �iddetlenebilir ve/veya s�resi uzayabilir. Hemorajik komplikasyonlar g��s�zl�k, solukluk, ba� d�nmesi, ba� a�r�s� ya da a��klanamayan �i�likler, dispne ve a��klanamayan �ok olarak g�r�lebilir. Baz� olgularda, aneminin bir sonucu olarak g���s a�r�s� veya angina pektoris gibi kardiyak iskemi semptomlar� g�zlenmi�tir. XARELTO ile kompartman sendromu ve hipoperf�zyon nedeniyle renal yetmezlik gibi �iddetli kanamaya ba�l� geli�en komplikasyonlar bildirilmi�tir. Bu nedenle, antikoag�lan kullanan her hasta de�erlendirilirken hemoraji olas�l��� d���n�lmelidir. ��pheli advers reaksiyonlar�n raporlanmas� Ruhsatland�rma sonras� ��pheli ila� advers reaksiyonlar�n�n raporlanmas� b�y�k �nem ta��maktad�r. Raporlama yap�lmas�, ilac�n yarar / risk dengesinin s�rekli olarak izlenmesine olanak sa�lar. Sa�l�k mesle�i mensuplar�n�n herhangi bir ��pheli advers reaksiyonu T�rkiye Farmakovijilans Merkezi (T�FAM)'ne bildirmeleri gerekmektedir (www.titck.gov.tr; e- posta: tufam@titck.gov.tr; tel: 0 800 314 00 08; faks: 0 312 218 35 99). 4.9. Doz a��m� ve tedavisi 1.960 mg'a kadar kullan�mda doz a��m� vakalar� bildirilmi�tir. Doz a��m� durumunda, hasta kanama komplikasyonlar�na veya di�er yan etkilere kar�� dikkatlice g�zlemlenmelidir (bkz. “Kanama tedavisi” b�l�m�). S�n�rl� emilimi nedeniyle 50 mg ve �zerindeki supraterap�tik dozlarda ortalama plazma maruziyetinde daha fazla art���n g�r�lmedi�i tavan etkisi beklenmektedir. Rivaroksaban�n farmakodinamik etkisini antagonize eden spesifik bir geri d�n��t�r�c� ajan (andeksanet alfa) bulunmaktad�r (detayl� bilgi i�in bkz. bu preparata ait K�sa �r�n Bilgisi). Rivaroksaban doz a��m� durumunda emilimi azaltmak i�in aktif k�m�r kullan�m� d���n�lebilir. Kanaman�n y�netimi: Rivaroksaban kullanan bir hastada kanama komplikasyonu meydana gelirse, bir sonraki rivaroksaban uygulamas� geciktirilmeli ya da tedavi uygun �ekilde sonland�r�lmal�d�r. Rivaroksaban�n yar�lanma �mr� yakla��k 5 - 13 saattir (bkz. b�l�m 5.2). Kanaman�n y�netimi kanaman�n yerine ve �iddetine g�re uyarlanmal�d�r. Gerekti�inde mekanik kompresyon (�rn. �iddetli epistaksis olgusunda), kanama kontrol� i�lemleri ile birlikte cerrahi hemostaz, s�v� replasman� ve hemodinamik destek, kan �r�nleri (anemi ya da koag�lopatiye g�re k�rm�z� kan h�cresi veya taze donmu� plazma) ya da trombosit gibi uygun semptomatik tedavi uygulanmal�d�r. Yukar�daki �nlemler ile kanama kontrol edilemez ise, ya rivaroksaban�n farmakodinamik etkilerini antagonize eden spesifik bir fakt�r Xa inhbit�r� geri d�n��t�r�c� ajan (andeksanet alfa) ya da protrombin kompleks konsantresi (PCC), aktive protrombin kompleks konsantresi (APCC) veya rekombinant fakt�r VIIa (r-FVIIa) gibi spesifik prokoag�lan ajan kullan�m� d���n�lmelidir. Ancak, rivaroksaban kullanan ki�ilerde bu �r�nlerin kullan�m�na ili�kin mevcut klinik deneyim �ok s�n�rl�d�r. �neri, s�n�rl� klinik olmayan verilere de dayanmaktad�r. Rekombinant Fakt�r VIIa'n�n yeniden doz ayarlamas� d���n�lebilir ve kanaman�n iyile�mesine dayal� olarak titre edilebilir. Yerel bulunabilirli�e ba�l� olarak, maj�r kanama durumunda bir hematoloji uzman� ile kons�ltasyon d���n�lmelidir (bkz. b�l�m 5.1). Protamin s�lfat ve K vitamininin rivaroksaban�n antikoag�lan aktivitesini etkilemesi beklenmemektedir. Rivaroksaban alan hastalarda traneksamik asitle deneyim s�n�rl� olup, aminokaproik asit ve aprotinin ile deneyim bulunmamaktad�r. Rivaroksaban alan ki�ilerde, sistemik hemostatik desmopresinin kullan�m�yla ilgili olarak fayda a��s�ndan bilimsel gerek�e veya deneyim bulunmamaktad�r. Plazma proteinlerine y�ksek oranda ba�lanmas� nedeniyle rivaroksaban�n diyaliz edilebilmesi beklenmemektedir. S�rt A�r�s� S�rt a�r�s� birden bire ortaya ��k�p �iddetli (akut) olabilir veya zamanla geli�ip daha uzun s�reli sorunlara (kronik) neden olabilir. �nme �nme, beynin hasar g�rmesinin sonucudur. Bu hasar, beynin bir k�sm�ndaki ya bir kanama ya da akut kan eksikli�i nedeniyle o k�sm�n ge�ici ya da kal�c� olarak i�levini yapamamas�na yol a�ar.