Ajovy

Фармакотерапевтична група: антагоністи пептиду, спорідненого з геном кальцитоніну (CGRP). Код АТХ: N02CD03. Механізм дії Фреманезумаб — гуманізоване моноклональне антитіло IgG2Δa/каппа, отримане з мишачого попередника. Фреманезумаб селективно зв'язується з лігандом пептиду, спорідненого з геном кальцитоніну (CGRP), і блокує зв'язування обох ізоформ CGRP (α- і β-CGRP) з рецептором CGRP. Хоча точний механізм дії, завдяки якому фреманезумаб запобігає нападам мігрені, невідомий, вважається, що запобігання мігрені досягається за рахунок його впливу на модуляцію трійчастої системи. Доведено, що рівень CGRP значно підвищується під час мігрені та повертається до норми після зняття головного болю. Фреманезумаб є високоспецифічним щодо CGRP і не зв'язується з близькоспорідненими членами родини (наприклад, з аміліном, кальцитоніном, інтермедином та адреномедуліном). Клінічна ефективність та безпека Ефективність фреманезумабу оцінювали у двох рандомізованих, 12-тижневих, подвійних сліпих, плацебо-контрольованих дослідженнях фази III за участю дорослих пацієнтів з епізодичною (Дослідження 1) та хронічною мігренню (Дослідження 2). Включені пацієнти мали в анамнезі мігрень тривалістю щонайменше 12 місяців (з аурою та без неї) відповідно до діагностичних критеріїв Міжнародної класифікації головного болю (ICHD-III). До участі не залучали пацієнтів літнього віку (>70 років), пацієнтів, які приймали опіоїди або барбітурати понад 4 дні на місяць, а також пацієнтів з інфарктом міокарда, гострим порушенням мозкового кровообігу та тромбоемболічними подіями в анамнезі. Дослідження епізодичної мігрені (Дослідження 1) Ефективність фреманезумабу при епізодичній мігрені оцінювали в рандомізованому, багатоцентровому, 12-тижневому, плацебо-контрольованому подвійному сліпому дослідженні (Дослідження 1). До дослідження залучали дорослих з епізодичною мігренню в анамнезі (менше 15 днів головного болю на місяць). Загалом 875 пацієнтів (742 жінки, 133 чоловіки) було рандомізовано до однієї з трьох груп: 675 мг фреманезумабу кожні три місяці (щоквартально, n=291), 225 мг фреманезумабу один раз на місяць (щомісячно, n=290) або щомісячне введення плацебо (n=294) шляхом підшкірної ін'єкції. Демографічні та вихідні характеристики захворювання були збалансованими та зіставними між групами. Медіана віку пацієнтів становила 42 роки (діапазон: від 18 до 70 років), 85% становили жінки, 80% — представники європеоїдної раси. Середня частота мігрені на початку дослідження становила приблизно 9 днів мігрені на місяць. Під час дослідження пацієнтам дозволялося застосовувати засоби для купірування головного болю. Підгрупі пацієнтів (21%) також дозволялося застосовувати один поширений супутній профілактичний лікарський засіб (бета-блокатори, блокатори кальцієвих каналів/бензоциклогептен, антидепресанти, протисудомні засоби). Загалом 19% пацієнтів раніше застосовували топірамат. Загалом 791 пацієнт завершив 12-тижневий період подвійного сліпого лікування. Первинною кінцевою точкою ефективності була середня зміна порівняно з вихідним рівнем середньомісячної кількості днів мігрені протягом 12-тижневого періоду лікування. Ключовими вторинними кінцевими точками були досягнення щонайменше 50% зниження порівняно з вихідним рівнем щомісячних днів мігрені (рівень 50% відповіді), середня зміна порівняно з вихідним рівнем за оцінкою MIDAS за повідомленнями пацієнтів та зміна порівняно з вихідним рівнем середньомісячної кількості днів застосування лікарських засобів для купірування головного болю. Як щомісячна, так і щоквартальна схеми дозування фреманезумабу продемонстрували статистично значуще та клінічно значуще поліпшення порівняно з вихідним рівнем щодо плацебо за ключовими кінцевими точками (див. Таблицю 2). Ефект також з'являвся вже з першого місяця та зберігався протягом усього періоду лікування (див. Рисунок 1). Рисунок 1: Середня зміна порівняно з вихідним рівнем середньомісячної кількості днів мігрені для Дослідження 1 Середнє значення на початку дослідження (середньомісячна кількість днів мігрені): плацебо: 9,1; AJOVY щоквартально: 9,2; AJOVY щомісячно: 8,9. Таблиця 2: Ключові показники ефективності у Дослідженні 1 при епізодичній мігрені Кінцева точка ефективності Плацебо (n=290) Фреманезумаб 675 мг щоквартально (n=288) Фреманезумаб 225 мг щомісячно (n=287) MMD Середня зміна a (95% ДІ) ВЛ (95% ДІ) b Вихідний рівень (СВ) -2,2 (-2,68; -1,71) - 9,1 (2,65) -3,4 (-3,94; -2,96) -1,2 (-1,74; -0,69) 9,2 (2,62) -3,7 (-4,15; -3,18) -1,4 (-1,96; -0,90) 8,9 (2,63) Значення p (проти плацебо) a - p<0,0001 p<0,0001 MHD Середня зміна a (95% ДІ) ВЛ (95% ДІ) b Вихідний рівень (СВ) -1,5 (-1,88; -1,06) - 6,9 (3,13) -3,0 (-3,39; -2,55) -1,5 (-1,95; -1,02) 7,2 (3,14) -2,9 (-3,34; -2,51) -1,5 (-1,92; -0,99) 6,8 (2,90) Значення p (проти плацебо) a - p<0,0001 p<0,0001 Рівень 50% відповіді MMD Відсоток [%] 27,9% 44,4% 47,7% Значення p (проти плацебо) - p<0,0001 p<0,0001 Рівень 75% відповіді MMD Відсоток [%] 9,7% 18,4% 18,5% Значення p (проти плацебо) - p=0,0025 p=0,0023 Загальна оцінка MIDAS Середня зміна a (95% ДІ) Вихідний рівень (СВ) -17,5 (-20,62; -14,47) 37,3 (27,75) -23,0 (-26,10; -19,82) 41,7 (33,09) -24,6 (-27,68; -21,45) 38 (33,30) Значення p (проти плацебо) a - p=0,0023 p<0,0001 MAHMD Середня зміна a (95% ДІ) ВЛ (95% ДІ) b Вихідний рівень (СВ) -1,6 (-2,04; -1,20) - 7,7 (3,60) -2,9 (-3,34; -2,48) -1,3 (-1,73; -0,78) 7,7 (3,70) -3,0 (-3,41; -2,56) -1,3 (-1,81; -0,86) 7,7 (3,37) Значення p (проти плацебо) a - p<0,0001 p<0,0001 ДІ = довірчий інтервал; MAHMD = щомісячні дні застосування ліків від гострого головного болю; MHD = щомісячні дні головного болю щонайменше помірної тяжкості; MIDAS = Оцінка інвалідизації при мігрені; MMD = щомісячні дні мігрені; СВ = стандартне відхилення; ВЛ = відмінність лікування a Для всіх кінцевих точок середні зміни та ДІ ґрунтуються на моделі ANCOVA, що включала лікування, стать, регіон та вихідне застосування профілактичних ліків (так/ні) як фіксовані ефекти, а відповідне вихідне значення та кількість років від початку мігрені — як коваріати. b Відмінність лікування ґрунтується на аналізі MMRM з лікуванням, статтю, регіоном та вихідним застосуванням профілактичних ліків (так/ні), місяцем та місяцем лікування як фіксованими ефектами, а відповідним вихідним значенням та кількістю років від початку мігрені — як коваріатами. У пацієнтів, які застосовували один інший супутній профілактичний лікарський засіб від мігрені, відмінність лікування щодо зниження щомісячних днів мігрені (MMD), що спостерігалася між фреманезумабом 675 мг щоквартально та плацебо, становила -1,8 дня (95% ДІ: -2,95; -0,55), а між фреманезумабом 225 мг щомісячно та плацебо — -2,0 дня (95% ДІ: -3,21; -0,86). У пацієнтів, які раніше застосовували топірамат, відмінність лікування щодо зниження щомісячних днів мігрені (MMD), що спостерігалася між фреманезумабом 675 мг щоквартально та плацебо, становила -2,3 дня (95% ДІ: -3,64; -1,00), а між фреманезумабом 225 мг щомісячно та плацебо — -2,4 дня (95% ДІ: -3,61; -1,13). Дослідження хронічної мігрені (Дослідження 2) Фреманезумаб оцінювали при хронічній мігрені в рандомізованому, багатоцентровому, 12-тижневому, плацебо-контрольованому подвійному сліпому дослідженні (Дослідження 2). Популяція дослідження включала дорослих з хронічною мігренню в анамнезі (15 днів головного болю на місяць або більше). Загалом 1130 пацієнтів (991 жінка, 139 чоловіків) було рандомізовано до однієї з трьох груп: початкова доза 675 мг фреманезумабу з наступним введенням 225 мг фреманезумабу один раз на місяць (щомісячно, n=379), 675 мг фреманезумабу кожні три місяці (щоквартально, n=376) або щомісячне введення плацебо (n=375) шляхом підшкірної ін'єкції. Демографічні та вихідні характеристики захворювання були збалансованими та зіставними між групами. Медіана віку пацієнтів становила 41 рік (діапазон: від 18 до 70 років), 88% становили жінки, 79% — представники європеоїдної раси. Середня частота головного болю на початку дослідження становила приблизно 21 день головного болю на місяць (з них 13 днів головного болю були щонайменше помірної тяжкості). Під час дослідження пацієнтам дозволялося застосовувати засоби для купірування головного болю. Підгрупі пацієнтів (21%) також дозволялося застосовувати один поширений супутній профілактичний лікарський засіб (бета-блокатори, блокатори кальцієвих каналів/бензоциклогептен, антидепресанти, протисудомні засоби). Загалом 30% пацієнтів раніше застосовували топірамат, а 15% — онаботулотоксин А. Загалом 1034 пацієнти завершили 12-тижневий період подвійного сліпого лікування. Первинною кінцевою точкою ефективності була середня зміна порівняно з вихідним рівнем середньомісячної кількості днів головного болю щонайменше помірної тяжкості протягом 12-тижневого періоду лікування. Ключовими вторинними кінцевими точками були досягнення щонайменше 50% зниження порівняно з вихідним рівнем щомісячних днів головного болю щонайменше помірної тяжкості (рівень 50% відповіді), середня зміна порівняно з вихідним рівнем за оцінкою HIT-6 за повідомленнями пацієнтів та зміна порівняно з вихідним рівнем середньомісячної кількості днів застосування лікарських засобів для купірування головного болю. Як щомісячна, так і щоквартальна схеми дозування фреманезумабу продемонстрували статистично значуще та клінічно значуще поліпшення порівняно з вихідним рівнем щодо плацебо за ключовими кінцевими точками (див. Таблицю 3). Ефект також з'являвся вже з першого місяця та зберігався протягом усього періоду лікування (див. Рисунок 2). Рисунок 2: Середня зміна порівняно з вихідним рівнем середньомісячної кількості днів головного болю щонайменше помірної тяжкості для Дослідження 2 Середнє значення на початку дослідження (середньомісячна кількість днів головного болю щонайменше помірної тяжкості): плацебо: 13,3; AJOVY щоквартально: 13,2; AJOVY щомісячно: 12,8. Таблиця 3: Ключові показники ефективності у Дослідженні 2 при хронічній мігрені Кінцева точка ефективності Плацебо (n=371) Фреманезумаб 675 мг щоквартально (n=375) Фреманезумаб 225 мг щомісячно з початковою дозою 675 мг (n=375) MHD Середня зміна a (95% ДІ) ВЛ (95% ДІ) b Вихідний рівень (СВ) -2,5 (-3,06; -1,85) - 13,3 (5,80) -4,3 (-4,87; -3,66) -1,8 (-2,45; -1,13) 13,2 (5,45) -4,6 (-5,16; -3,97) -2,1 (-2,77; -1,46) 12,8 (5,79) Значення p (проти плацебо) a - p<0,0001 p<0,0001 MMD Середня зміна a (95% ДІ) ВЛ (95% ДІ) b Вихідний рівень (СВ) -3,2 (-3,86; -2,47) - 16,3 (5,13) -4,9 (-5,59; -4,20) -1,7 (-2,44; -0,92) 16,2 (4,87) -5,0 (-5,70; -4,33) -1,9 (-2,61; -1,09) 16,0 (5,20) Значення p (проти плацебо) a - p<0,0001 p<0,0001 Рівень 50% відповіді MHD Відсоток [%] 18,1% 37,6% 40,8% Значення p (проти плацебо) - p<0,0001 p<0,0001 Рівень 75% відповіді MHD Відсоток [%] 7,0% 14,7% 15,2% Значення p (проти плацебо) - p=0,0008 p=0,0003 Загальна оцінка HIT-6 Середня зміна a (95% ДІ) Вихідний рівень (СВ) -4,5 (-5,38; -3,60) 64,1 (4,79) -6,4 (-7,31; -5,52) 64,3 (4,75) -6,7 (-7,71; -5,97) 64,6 (4,43) Значення p (проти плацебо) a - p=0,0001 p<0,0001 MAHMD Середня зміна a (95% ДІ) ВЛ (95% ДІ) b Вихідний рівень (СВ) -1,9 (-2,48; -1,28) - 13,0 (6,89) -3,7 (-4,25; -3,06) -1,7 (-2,40; -1,09) 13,1 (6,79) -4,2 (-4,79; -3,61) -2,3 (-2,95; -1,64) 13,1 (7,22) Значення p (проти плацебо) a - p<0,0001 p<0,0001 ДІ = довірчий інтервал; HIT-6 = Тест впливу головного болю; MAHMD = щомісячні дні застосування ліків від гострого головного болю; MHD = щомісячні дні головного болю щонайменше помірної тяжкості; MMD = щомісячні дні мігрені; СВ = стандартне відхилення; ВЛ = відмінність лікування a Для всіх кінцевих точок середні зміни та ДІ ґрунтуються на моделі ANCOVA, що включала лікування, стать, регіон та вихідне застосування профілактичних ліків (так/ні) як фіксовані ефекти, а відповідне вихідне значення та кількість років від початку мігрені — як коваріати. b Відмінність лікування ґрунтується на аналізі MMRM з лікуванням, статтю, регіоном та вихідним застосуванням профілактичних ліків (так/ні), місяцем та місяцем лікування як фіксованими ефектами, а відповідним вихідним значенням та кількістю років від початку мігрені — як коваріатами. У пацієнтів, які застосовували один інший супутній профілактичний лікарський засіб від мігрені, відмінність лікування щодо зниження щомісячних днів головного болю (MHD) щонайменше помірної тяжкості, що спостерігалася між фреманезумабом 675 мг щоквартально та плацебо, становила -1,3 дня (95% ДІ: -2,66; 0,03), а між фреманезумабом 225 мг щомісячно з початковою дозою 675 мг та плацебо — -2,0 дня (95% ДІ: -3,27; -0,67). У пацієнтів, які раніше застосовували топірамат, відмінність лікування щодо зниження щомісячних днів головного болю (MHD) щонайменше помірної тяжкості, що спостерігалася між фреманезумабом 675 мг щоквартально та плацебо, становила -2,7 дня (95% ДІ: -3,88; -1,51), а між фреманезумабом 225 мг щомісячно з початковою дозою 675 мг та плацебо — -2,9 дня (95% ДІ: -4,10; -1,78). У пацієнтів, які раніше застосовували онаботулотоксин А, відмінність лікування щодо зниження щомісячних днів головного болю (MHD) щонайменше помірної тяжкості, що спостерігалася між фреманезумабом 675 мг щоквартально та плацебо, становила -1,3 дня (95% ДІ: -3,01; -0,37), а між фреманезумабом 225 мг щомісячно з початковою дозою 675 мг та плацебо — -2,0 дня (95% ДІ: -3,84; -0,22). Приблизно 52% пацієнтів у дослідженні мали надмірне застосування ліків від гострого головного болю. Спостережувана відмінність лікування щодо зниження щомісячних днів головного болю (MHD) щонайменше помірної тяжкості між фреманезумабом 675 мг щоквартально та плацебо у цих пацієнтів становила -2,2 дня (95% ДІ: -3,14; -1,22), а між фреманезумабом 225 мг щомісячно з початковою дозою 675 мг та плацебо — -2,7 дня (95% ДІ: -3,71; -1,78). Довгострокове дослідження (Дослідження 3) Для всіх пацієнтів з епізодичною та хронічною мігренню ефективність зберігалася впродовж до 12 додаткових місяців у довгостроковому дослідженні (Дослідження 3), в якому пацієнти отримували 225 мг фреманезумабу щомісячно або 675 мг щоквартально. 79% пацієнтів завершили 12-місячний період лікування Дослідження 3. У зведеному аналізі за двома схемами дозування через 15 місяців спостерігалося зниження на 6,6 щомісячних днів мігрені порівняно з вихідним рівнем Дослідження 1 та Дослідження 2. 61% пацієнтів, які завершили Дослідження 3, досягли 50% відповіді в останній місяць дослідження. Жодного сигналу щодо безпеки протягом 15-місячного об'єднаного періоду лікування не спостерігалося. Внутрішні та зовнішні чинники Ефективність та безпека фреманезумабу були продемонстровані незалежно від віку, статі, раси, застосування супутніх профілактичних лікарських засобів (бета-блокатори, блокатори кальцієвих каналів/бензоциклогептен, антидепресанти, протисудомні засоби), застосування топірамату або онаботулотоксину А від мігрені в минулому та надмірного застосування ліків від гострого головного болю. Дані щодо застосування фреманезумабу у пацієнтів віком ≥65 років обмежені (2% пацієнтів). Мігрень, що важко піддається лікуванню Ефективність та безпека фреманезумабу у загалом 838 пацієнтів з епізодичною та хронічною мігренню з документально підтвердженою недостатньою відповіддю на два-чотири класи попередніх профілактичних лікарських засобів від мігрені оцінювали в рандомізованому дослідженні (Дослідження 4), яке складалося з 12-тижневого подвійного сліпого, плацебо-контрольованого періоду лікування з наступним 12-тижневим відкритим періодом. Первинною кінцевою точкою ефективності була середня зміна порівняно з вихідним рівнем середньомісячної кількості днів мігрені протягом 12-тижневого подвійного сліпого періоду лікування. Ключовими вторинними кінцевими точками були досягнення щонайменше 50% зниження порівняно з вихідним рівнем щомісячних днів мігрені, середня зміна порівняно з вихідним рівнем середньомісячної кількості днів головного болю щонайменше помірної тяжкості та зміна порівняно з вихідним рівнем середньомісячної кількості днів застосування лікарських засобів для купірування головного болю. Як щомісячна, так і щоквартальна схеми дозування фреманезумабу продемонстрували статистично значуще та клінічно значуще поліпшення порівняно з вихідним рівнем щодо плацебо за ключовими кінцевими точками. Таким чином, результати Дослідження 4 узгоджуються з основними висновками попередніх досліджень ефективності та додатково демонструють ефективність при мігрені, що важко піддається лікуванню, включно із середнім зниженням щомісячних днів мігрені (MMD) на -3,7 (95% ДІ: -4,38; -3,05) при щоквартальному застосуванні фреманезумабу та на -4,1 (95% ДІ: -4,73; -3,41) при щомісячному застосуванні фреманезумабу порівняно з -0,6 (95% ДІ: -1,25; 0,07) у пацієнтів, які отримували плацебо. 34% пацієнтів, які отримували фреманезумаб щоквартально, та 34% пацієнтів, які отримували фреманезумаб щомісячно, досягли щонайменше 50% зниження MMD порівняно з 9% у пацієнтів, які отримували плацебо (p<0,0001), протягом 12-тижневого періоду лікування. Ефект також з'являвся вже з першого місяця та зберігався протягом усього періоду лікування (див. Рисунок 3). Жодного сигналу щодо безпеки протягом 6-місячного періоду лікування не спостерігалося. Рисунок 3: Середня зміна порівняно з вихідним рівнем середньомісячної кількості днів мігрені для Дослідження 4 Середнє значення на початку дослідження (середньомісячна кількість днів мігрені): плацебо: 14,4; AJOVY щоквартально: 14,1; AJOVY щомісячно: 14,1. Педіатрична популяція Європейське агентство з лікарських засобів відклало зобов'язання подати результати досліджень із застосуванням AJOVY в одній або більше підгрупах педіатричної популяції для профілактики нападів мігрені (див. розділ 4.2 щодо інформації про застосування у педіатричній практиці).