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Groupe pharmacothérapeutique : antagonistes du peptide lié au gène de la calcitonine (CGRP). Code ATC : N02CD03. Mécanisme d'action Le frémanezumab est un anticorps monoclonal humanisé IgG2Δa/kappa dérivé d'un précurseur murin. Le frémanezumab se lie sélectivement au ligand du peptide lié au gène de la calcitonine (CGRP) et bloque la fixation des deux isoformes du CGRP (α- et β-CGRP) sur le récepteur du CGRP. Bien que le mécanisme d'action précis par lequel le frémanezumab prévient les crises de migraine soit inconnu, il est admis que la prévention des migraines résulte de son effet modulateur sur le système trigéminal. Il a été démontré que les taux de CGRP augmentent significativement au cours des crises migraineuses et reviennent à la normale lors de la résolution de la céphalée. Le frémanezumab présente une spécificité élevée pour le CGRP et ne se lie pas aux membres apparentés de la même famille (par exemple, l'amyline, la calcitonine, l'intermédine et l'adrénomédulline). Efficacité et sécurité cliniques L'efficacité du frémanezumab a été évaluée dans deux études de phase III randomisées, en double aveugle, contrôlées contre placebo, d'une durée de 12 semaines, chez des patients adultes présentant une migraine épisodique (Étude 1) et une migraine chronique (Étude 2). Les patients inclus présentaient des antécédents de migraine d'au moins 12 mois (avec ou sans aura) selon les critères diagnostiques de la Classification internationale des céphalées (ICHD-III). Les patients âgés (>70 ans), les patients utilisant des opioïdes ou des barbituriques plus de 4 jours par mois, ainsi que les patients ayant des antécédents d'infarctus du myocarde, d'accident vasculaire cérébral et d'événements thromboemboliques étaient exclus. Étude dans la migraine épisodique (Étude 1) L'efficacité du frémanezumab dans la migraine épisodique a été évaluée dans une étude multicentrique, randomisée, en double aveugle, contrôlée contre placebo, d'une durée de 12 semaines (Étude 1). Des adultes ayant des antécédents de migraine épisodique (moins de 15 jours de céphalées par mois) ont été inclus dans l'étude. Au total, 875 patients (742 femmes, 133 hommes) ont été randomisés dans l'un des trois bras : 675 mg de frémanezumab tous les trois mois (trimestriel, n=291), 225 mg de frémanezumab une fois par mois (mensuel, n=290) ou administration mensuelle de placebo (n=294), par voie sous-cutanée. Les caractéristiques démographiques et les caractéristiques initiales de la maladie étaient équilibrées et comparables entre les bras de l'étude. Les patients avaient un âge médian de 42 ans (extrêmes : 18 à 70 ans), 85 % étaient des femmes et 80 % étaient de race blanche. La fréquence moyenne des migraines à l'inclusion était d'environ 9 jours de migraine par mois. Les patients étaient autorisés à utiliser des traitements aigus de la céphalée pendant l'étude. Un sous-groupe de patients (21 %) était également autorisé à utiliser un médicament préventif concomitant couramment utilisé (bêta-bloquants, inhibiteurs calciques/benzocycloheptène, antidépresseurs, anticonvulsivants). Au total, 19 % des patients avaient déjà utilisé du topiramate. Au total, 791 patients ont terminé la période de traitement en double aveugle de 12 semaines. Le critère principal d'efficacité était la variation moyenne par rapport à l'inclusion du nombre moyen mensuel de jours de migraine pendant la période de traitement de 12 semaines. Les principaux critères secondaires étaient l'obtention d'une réduction d'au moins 50 % par rapport à l'inclusion des jours mensuels de migraine (taux de répondeurs à 50 %), la variation moyenne par rapport à l'inclusion du score MIDAS rapporté par le patient et la variation par rapport à l'inclusion du nombre moyen mensuel de jours d'utilisation de médicaments aigus contre la céphalée. Les schémas posologiques mensuel et trimestriel du frémanezumab ont démontré une amélioration statistiquement significative et cliniquement pertinente par rapport à l'inclusion comparativement au placebo pour les principaux critères (voir Tableau 2). L'effet est apparu dès le premier mois et s'est maintenu pendant toute la période de traitement (voir Figure 1). Figure 1 : Variation moyenne par rapport à l'inclusion du nombre moyen mensuel de jours de migraine pour l'Étude 1 Moyenne à l'inclusion (nombre moyen mensuel de jours de migraine) : Placebo : 9,1 ; AJOVY trimestriel : 9,2 ; AJOVY mensuel : 8,9. Tableau 2 : Principaux résultats d'efficacité de l'Étude 1 dans la migraine épisodique Critère d'efficacité Placebo (n=290) Frémanezumab 675 mg trimestriel (n=288) Frémanezumab 225 mg mensuel (n=287) MMD Variation moyenne a (IC à 95 %) DT (IC à 95 %) b Inclusion (ET) -2,2 (-2,68 ; -1,71) - 9,1 (2,65) -3,4 (-3,94 ; -2,96) -1,2 (-1,74 ; -0,69) 9,2 (2,62) -3,7 (-4,15 ; -3,18) -1,4 (-1,96 ; -0,90) 8,9 (2,63) Valeur de p (vs placebo) a - p<0,0001 p<0,0001 MHD Variation moyenne a (IC à 95 %) DT (IC à 95 %) b Inclusion (ET) -1,5 (-1,88 ; -1,06) - 6,9 (3,13) -3,0 (-3,39 ; -2,55) -1,5 (-1,95 ; -1,02) 7,2 (3,14) -2,9 (-3,34 ; -2,51) -1,5 (-1,92 ; -0,99) 6,8 (2,90) Valeur de p (vs placebo) a - p<0,0001 p<0,0001 Taux de répondeurs à 50 % MMD Pourcentage [%] 27,9 % 44,4 % 47,7 % Valeur de p (vs placebo) - p<0,0001 p<0,0001 Taux de répondeurs à 75 % MMD Pourcentage [%] 9,7 % 18,4 % 18,5 % Valeur de p (vs placebo) - p=0,0025 p=0,0023 MIDAS total Variation moyenne a (IC à 95 %) Inclusion (ET) -17,5 (-20,62 ; -14,47) 37,3 (27,75) -23,0 (-26,10 ; -19,82) 41,7 (33,09) -24,6 (-27,68 ; -21,45) 38 (33,30) Valeur de p (vs placebo) a - p=0,0023 p<0,0001 MAHMD Variation moyenne a (IC à 95 %) DT (IC à 95 %) b Inclusion (ET) -1,6 (-2,04 ; -1,20) - 7,7 (3,60) -2,9 (-3,34 ; -2,48) -1,3 (-1,73 ; -0,78) 7,7 (3,70) -3,0 (-3,41 ; -2,56) -1,3 (-1,81 ; -0,86) 7,7 (3,37) Valeur de p (vs placebo) a - p<0,0001 p<0,0001 IC = intervalle de confiance ; MAHMD = jours mensuels de médication aiguë contre la céphalée ; MHD = jours mensuels de céphalée d'intensité au moins modérée ; MIDAS = Migraine Disability Assessment ; MMD = jours mensuels de migraine ; ET = écart-type ; DT = différence de traitement a Pour tous les critères, la variation moyenne et les IC reposent sur un modèle ANCOVA incluant comme effets fixes le traitement, le sexe, la région et l'utilisation d'un traitement préventif à l'inclusion (oui/non), et comme covariables la valeur initiale correspondante et le nombre d'années depuis l'apparition de la migraine. b La différence de traitement repose sur une analyse MMRM incluant comme effets fixes le traitement, le sexe, la région, l'utilisation d'un traitement préventif à l'inclusion (oui/non), le mois et l'interaction traitement-mois, et comme covariables la valeur initiale correspondante et le nombre d'années depuis l'apparition de la migraine. Chez les patients recevant un autre médicament préventif concomitant de la migraine, la différence de traitement pour la réduction des jours mensuels de migraine (MMD) observée entre le frémanezumab 675 mg trimestriel et le placebo était de -1,8 jour (IC à 95 % : -2,95 ; -0,55) et entre le frémanezumab 225 mg mensuel et le placebo de -2,0 jours (IC à 95 % : -3,21 ; -0,86). Chez les patients ayant déjà utilisé du topiramate, la différence de traitement pour la réduction des jours mensuels de migraine (MMD) observée entre le frémanezumab 675 mg trimestriel et le placebo était de -2,3 jours (IC à 95 % : -3,64 ; -1,00) et entre le frémanezumab 225 mg mensuel et le placebo de -2,4 jours (IC à 95 % : -3,61 ; -1,13). Étude dans la migraine chronique (Étude 2) Le frémanezumab a été évalué dans la migraine chronique dans une étude multicentrique, randomisée, en double aveugle, contrôlée contre placebo, d'une durée de 12 semaines (Étude 2). La population étudiée comprenait des adultes ayant des antécédents de migraine chronique (15 jours de céphalées par mois ou plus). Au total, 1 130 patients (991 femmes, 139 hommes) ont été randomisés dans l'un des trois bras : dose initiale de 675 mg de frémanezumab suivie de 225 mg de frémanezumab une fois par mois (mensuel, n=379), 675 mg de frémanezumab tous les trois mois (trimestriel, n=376) ou administration mensuelle de placebo (n=375), par voie sous-cutanée. Les caractéristiques démographiques et les caractéristiques initiales de la maladie étaient équilibrées et comparables entre les bras de l'étude. Les patients avaient un âge médian de 41 ans (extrêmes : 18 à 70 ans), 88 % étaient des femmes et 79 % étaient de race blanche. La fréquence moyenne des céphalées à l'inclusion était d'environ 21 jours de céphalée par mois (dont 13 jours de céphalées d'intensité au moins modérée). Les patients étaient autorisés à utiliser des traitements aigus de la céphalée pendant l'étude. Un sous-groupe de patients (21 %) était également autorisé à utiliser un médicament préventif concomitant couramment utilisé (bêta-bloquants, inhibiteurs calciques/benzocycloheptène, antidépresseurs, anticonvulsivants). Au total, 30 % des patients avaient déjà utilisé du topiramate et 15 % de l'onabotulinumtoxine A. Au total, 1 034 patients ont terminé la période de traitement en double aveugle de 12 semaines. Le critère principal d'efficacité était la variation moyenne par rapport à l'inclusion du nombre moyen mensuel de jours de céphalée d'intensité au moins modérée pendant la période de traitement de 12 semaines. Les principaux critères secondaires étaient l'obtention d'une réduction d'au moins 50 % par rapport à l'inclusion des jours mensuels de céphalée d'intensité au moins modérée (taux de répondeurs à 50 %), la variation moyenne par rapport à l'inclusion du score HIT-6 rapporté par le patient et la variation par rapport à l'inclusion du nombre moyen mensuel de jours d'utilisation de médicaments aigus contre la céphalée. Les schémas posologiques mensuel et trimestriel du frémanezumab ont démontré une amélioration statistiquement significative et cliniquement pertinente par rapport à l'inclusion comparativement au placebo pour les principaux critères (voir Tableau 3). L'effet est apparu dès le premier mois et s'est maintenu pendant toute la période de traitement (voir Figure 2). Figure 2 : Variation moyenne par rapport à l'inclusion du nombre moyen mensuel de jours de céphalée d'intensité au moins modérée pour l'Étude 2 Moyenne à l'inclusion (nombre moyen mensuel de jours de céphalée d'intensité au moins modérée) : Placebo : 13,3 ; AJOVY trimestriel : 13,2 ; AJOVY mensuel : 12,8. Tableau 3 : Principaux résultats d'efficacité de l'Étude 2 dans la migraine chronique Critère d'efficacité Placebo (n=371) Frémanezumab 675 mg trimestriel (n=375) Frémanezumab 225 mg mensuel avec dose initiale de 675 mg (n=375) MHD Variation moyenne a (IC à 95 %) DT (IC à 95 %) b Inclusion (ET) -2,5 (-3,06 ; -1,85) - 13,3 (5,80) -4,3 (-4,87 ; -3,66) -1,8 (-2,45 ; -1,13) 13,2 (5,45) -4,6 (-5,16 ; -3,97) -2,1 (-2,77 ; -1,46) 12,8 (5,79) Valeur de p (vs placebo) a - p<0,0001 p<0,0001 MMD Variation moyenne a (IC à 95 %) DT (IC à 95 %) b Inclusion (ET) -3,2 (-3,86 ; -2,47) - 16,3 (5,13) -4,9 (-5,59 ; -4,20) -1,7 (-2,44 ; -0,92) 16,2 (4,87) -5,0 (-5,70 ; -4,33) -1,9 (-2,61 ; -1,09) 16,0 (5,20) Valeur de p (vs placebo) a - p<0,0001 p<0,0001 Taux de répondeurs à 50 % MHD Pourcentage [%] 18,1 % 37,6 % 40,8 % Valeur de p (vs placebo) - p<0,0001 p<0,0001 Taux de répondeurs à 75 % MHD Pourcentage [%] 7,0 % 14,7 % 15,2 % Valeur de p (vs placebo) - p=0,0008 p=0,0003 HIT-6 total Variation moyenne a (IC à 95 %) Inclusion (ET) -4,5 (-5,38 ; -3,60) 64,1 (4,79) -6,4 (-7,31 ; -5,52) 64,3 (4,75) -6,7 (-7,71 ; -5,97) 64,6 (4,43) Valeur de p (vs placebo) a - p=0,0001 p<0,0001 MAHMD Variation moyenne a (IC à 95 %) DT (IC à 95 %) b Inclusion (ET) -1,9 (-2,48 ; -1,28) - 13,0 (6,89) -3,7 (-4,25 ; -3,06) -1,7 (-2,40 ; -1,09) 13,1 (6,79) -4,2 (-4,79 ; -3,61) -2,3 (-2,95 ; -1,64) 13,1 (7,22) Valeur de p (vs placebo) a - p<0,0001 p<0,0001 IC = intervalle de confiance ; HIT-6 = Headache Impact Test ; MAHMD = jours mensuels de médication aiguë contre la céphalée ; MHD = jours mensuels de céphalée d'intensité au moins modérée ; MMD = jours mensuels de migraine ; ET = écart-type ; DT = différence de traitement a Pour tous les critères, la variation moyenne et les IC reposent sur un modèle ANCOVA incluant comme effets fixes le traitement, le sexe, la région et l'utilisation d'un traitement préventif à l'inclusion (oui/non), et comme covariables la valeur initiale correspondante et le nombre d'années depuis l'apparition de la migraine. b La différence de traitement repose sur une analyse MMRM incluant comme effets fixes le traitement, le sexe, la région, l'utilisation d'un traitement préventif à l'inclusion (oui/non), le mois et l'interaction traitement-mois, et comme covariables la valeur initiale correspondante et le nombre d'années depuis l'apparition de la migraine. Chez les patients recevant un autre médicament préventif concomitant de la migraine, la différence de traitement pour la réduction des jours mensuels de céphalée (MHD) d'intensité au moins modérée observée entre le frémanezumab 675 mg trimestriel et le placebo était de -1,3 jour (IC à 95 % : -2,66 ; 0,03) et entre le frémanezumab 225 mg mensuel avec dose initiale de 675 mg et le placebo de -2,0 jours (IC à 95 % : -3,27 ; -0,67). Chez les patients ayant déjà utilisé du topiramate, la différence de traitement pour la réduction des jours mensuels de céphalée (MHD) d'intensité au moins modérée observée entre le frémanezumab 675 mg trimestriel et le placebo était de -2,7 jours (IC à 95 % : -3,88 ; -1,51) et entre le frémanezumab 225 mg mensuel avec dose initiale de 675 mg et le placebo de -2,9 jours (IC à 95 % : -4,10 ; -1,78). Chez les patients ayant déjà utilisé de l'onabotulinumtoxine A, la différence de traitement pour la réduction des jours mensuels de céphalée (MHD) d'intensité au moins modérée observée entre le frémanezumab 675 mg trimestriel et le placebo était de -1,3 jour (IC à 95 % : -3,01 ; -0,37) et entre le frémanezumab 225 mg mensuel avec dose initiale de 675 mg et le placebo de -2,0 jours (IC à 95 % : -3,84 ; -0,22). Environ 52 % des patients de l'étude présentaient un usage excessif de médicaments aigus contre la céphalée. La différence de traitement observée pour la réduction des jours mensuels de céphalée (MHD) d'intensité au moins modérée entre le frémanezumab 675 mg trimestriel et le placebo chez ces patients était de -2,2 jours (IC à 95 % : -3,14 ; -1,22) et entre le frémanezumab 225 mg mensuel avec dose initiale de 675 mg et le placebo de -2,7 jours (IC à 95 % : -3,71 ; -1,78). Étude à long terme (Étude 3) Chez l'ensemble des patients présentant une migraine épisodique ou chronique, l'efficacité s'est maintenue pendant 12 mois supplémentaires dans l'étude à long terme (Étude 3), au cours de laquelle les patients recevaient 225 mg de frémanezumab par mois ou 675 mg par trimestre. 79 % des patients ont terminé la période de traitement de 12 mois de l'Étude 3. En poolant les deux schémas posologiques, une réduction de 6,6 jours mensuels de migraine a été observée après 15 mois par rapport à l'inclusion des Études 1 et 2. 61 % des patients ayant terminé l'Étude 3 ont obtenu une réponse à 50 % au cours du dernier mois de l'étude. Aucun signal de sécurité n'a été observé pendant la période combinée de traitement de 15 mois. Facteurs intrinsèques et extrinsèques L'efficacité et la sécurité du frémanezumab ont été démontrées indépendamment de l'âge, du sexe, de la race, de l'utilisation de médicaments préventifs concomitants (bêta-bloquants, inhibiteurs calciques/benzocycloheptène, antidépresseurs, anticonvulsivants), de l'utilisation antérieure de topiramate ou d'onabotulinumtoxine A dans la migraine, et de l'usage excessif de médicaments aigus contre la céphalée. Les données disponibles sur l'utilisation du frémanezumab chez les patients âgés de ≥65 ans sont limitées (2 % des patients). Migraine difficile à traiter L'efficacité et la sécurité du frémanezumab ont été évaluées chez un total de 838 patients présentant une migraine épisodique ou chronique avec réponse inadéquate documentée à deux à quatre classes de médicaments préventifs antérieurs de la migraine, dans une étude randomisée (Étude 4), composée d'une période de traitement en double aveugle, contrôlée contre placebo, de 12 semaines, suivie d'une période en ouvert de 12 semaines. Le critère principal d'efficacité était la variation moyenne par rapport à l'inclusion du nombre moyen mensuel de jours de migraine pendant la période de traitement en double aveugle de 12 semaines. Les principaux critères secondaires étaient l'obtention d'une réduction d'au moins 50 % par rapport à l'inclusion des jours mensuels de migraine, la variation moyenne par rapport à l'inclusion du nombre moyen mensuel de jours de céphalée d'intensité au moins modérée et la variation par rapport à l'inclusion du nombre moyen mensuel de jours d'utilisation de médicaments aigus contre la céphalée. Les schémas posologiques mensuel et trimestriel du frémanezumab ont démontré une amélioration statistiquement significative et cliniquement pertinente par rapport à l'inclusion comparativement au placebo pour les principaux critères. Ainsi, les résultats de l'Étude 4 sont cohérents avec les principaux résultats des études d'efficacité précédentes et démontrent en outre l'efficacité dans la migraine difficile à traiter, avec notamment une réduction moyenne des jours mensuels de migraine (MMD) de -3,7 (IC à 95 % : -4,38 ; -3,05) avec le frémanezumab trimestriel et de -4,1 (IC à 95 % : -4,73 ; -3,41) avec le frémanezumab mensuel, comparativement à -0,6 (IC à 95 % : -1,25 ; 0,07) chez les patients traités par placebo. 34 % des patients traités par frémanezumab trimestriel et 34 % des patients traités par frémanezumab mensuel ont obtenu une réduction d'au moins 50 % des MMD, contre 9 % chez les patients traités par placebo (p<0,0001) pendant la période de traitement de 12 semaines. L'effet est apparu dès le premier mois et s'est maintenu pendant toute la période de traitement (voir Figure 3). Aucun signal de sécurité n'a été observé pendant la période de traitement de 6 mois. Figure 3 : Variation moyenne par rapport à l'inclusion du nombre moyen mensuel de jours de migraine pour l'Étude 4 Moyenne à l'inclusion (nombre moyen mensuel de jours de migraine) : Placebo : 14,4 ; AJOVY trimestriel : 14,1 ; AJOVY mensuel : 14,1. Population pédiatrique L'Agence européenne des médicaments a différé l'obligation de soumettre les résultats des études menées avec AJOVY dans un ou plusieurs sous-groupes de la population pédiatrique en prévention des céphalées migraineuses (voir rubrique 4.2 pour les informations concernant l'utilisation pédiatrique).