Abilify

Фармакотерапевтична група: Психолептици, други антипсихотици, АТС код: N05AX12 Механизъм на действие Предполага се, че ефикасността на арипипразол при шизофрения и Биполярно разстройство тип I се медиира чрез комбинация от частичен агонизъм спрямо допаминовите D2 и серотониновите 5-HT1A рецептори и антагонизъм спрямо серотониновите 5-HT2A рецептори. Арипипразол проявява антагонистични свойства в животински модели на допаминергична хиперактивност и агонистични свойства в животински модели на допаминергична хипоактивност. Арипипразол проявява висок афинитет на свързване in vitro към допаминовите D2 и D3, серотониновите 5-HT1A и 5-HT2A рецептори и умерен афинитет към допаминовите D4, серотониновите 5-HT2C и 5-HT7, алфа-1 адренергичните и хистаминовите H1 рецептори. Арипипразол проявява също умерен афинитет на свързване към мястото за обратно поемане на серотонин и липса на значим афинитет към мускариновите рецептори. Взаимодействието с рецептори, различни от допаминовите и серотониновите подтипове, може да обясни някои от другите клинични ефекти на арипипразол. Дози арипипразол в диапазона от 0,5 mg до 30 mg, прилагани веднъж дневно на здрави доброволци в продължение на 2 седмици, водят до дозозависимо намаление на свързването на 11C-раклоприд, лиганд на D2/D3 рецепторите, към опашатото ядро и путамена, установено чрез позитронно-емисионна томография. Клинична ефикасност и безопасност Възрастни Шизофрения В три краткосрочни (4 до 6 седмици) плацебо-контролирани проучвания, обхващащи 1 228 възрастни пациенти с шизофрения, представящи се с позитивни или негативни симптоми, арипипразол е свързан със статистически значимо по-голямо подобрение на психотичните симптоми в сравнение с плацебо. Арипипразол е ефективен за поддържане на клиничното подобрение по време на продължаваща терапия при възрастни пациенти, показали първоначален терапевтичен отговор. В проучване с активен контрол халоперидол делът на отговорилите пациенти, поддържащи отговор към лекарствения продукт на 52-та седмица, е сходен в двете групи (арипипразол 77 % и халоперидол 73 %). Общата честота на завършилите проучването е значимо по-висока при пациентите на арипипразол (43 %) в сравнение с халоперидол (30 %). Действителните стойности по оценъчните скали, използвани като вторични крайни точки, включително PANSS и Montgomery-Åsberg Depression Rating Scale (MADRS), показват значимо подобрение спрямо халоперидол. В 26-седмично плацебо-контролирано проучване при стабилизирани възрастни пациенти с хронична шизофрения арипипразол е свързан със значимо по-голямо намаление на честотата на рецидивите – 34 % в групата на арипипразол и 57 % в групата на плацебо. Наддаване на тегло В клиничните проучвания не е доказано, че арипипразол води до клинично значимо наддаване на тегло. В 26-седмично, контролирано с оланзапин, двойно-сляпо, многонационално проучване при шизофрения, обхванало 314 възрастни пациенти, в което първичната крайна точка е наддаването на тегло, значимо по-малко пациенти показват наддаване от поне 7 % спрямо изходното тегло (т.е. покачване от поне 5,6 kg при средно изходно тегло ~80,5 kg) на арипипразол (n = 18, или 13 % от подлежащите на оценка пациенти) в сравнение с оланзапин (n = 45, или 33 % от подлежащите на оценка пациенти). Липидни показатели В обединен анализ на липидните показатели от плацебо-контролирани клинични проучвания при възрастни не е доказано, че арипипразол води до клинично значими промени в нивата на общия холестерол, триглицеридите, липопротеините с висока плътност (HDL) и липопротеините с ниска плътност (LDL). Пролактин Нивата на пролактин са оценявани във всички проучвания на всички дози арипипразол (n = 28 242). Честотата на хиперпролактинемия или повишение на серумния пролактин при пациенти, лекувани с арипипразол (0,3 %), е сходна с тази при плацебо (0,2 %). При пациентите, получаващи арипипразол, медианата на времето до настъпване е 42 дни, а медианата на продължителността е 34 дни. Честотата на хипопролактинемия или понижение на серумния пролактин при пациенти, лекувани с арипипразол, е 0,4 % в сравнение с 0,02 % при пациенти, лекувани с плацебо. При пациентите, получаващи арипипразол, медианата на времето до настъпване е 30 дни, а медианата на продължителността – 194 дни. Манийни епизоди при Биполярно разстройство тип I В две 3-седмични, с гъвкаво дозиране, плацебо-контролирани монотерапевтични проучвания, обхванали пациенти с маниен или смесен епизод на Биполярно разстройство тип I, арипипразол показва превъзходна ефикасност спрямо плацебо в редуцирането на манийните симптоми в продължение на 3 седмици. Тези проучвания включват пациенти със или без психотични характеристики и със или без бързо циклично протичане. В едно 3-седмично, с фиксирана доза, плацебо-контролирано монотерапевтично проучване при пациенти с маниен или смесен епизод на Биполярно разстройство тип I, арипипразол не успява да докаже превъзходна ефикасност спрямо плацебо. В две 12-седмични плацебо- и активно-контролирани монотерапевтични проучвания при пациенти с маниен или смесен епизод на Биполярно разстройство тип I, със или без психотични характеристики, арипипразол показва превъзходна ефикасност спрямо плацебо на 3-та седмица и поддържане на ефекта, сравнимо с литий или халоперидол на 12-та седмица. Арипипразол показва също сравним дял пациенти в симптомна ремисия от мания спрямо литий или халоперидол на 12-та седмица. В 6-седмично плацебо-контролирано проучване, обхванало пациенти с маниен или смесен епизод на Биполярно разстройство тип I, със или без психотични характеристики, които са показали частична липса на отговор към монотерапия с литий или валпроат в продължение на 2 седмици при терапевтични серумни нива, добавянето на арипипразол като адювантна терапия води до превъзходна ефикасност в редуцирането на манийните симптоми в сравнение с монотерапия с литий или валпроат. В 26-седмично плацебо-контролирано проучване, последвано от 74-седмично разширение, при пациенти с мания, постигнали ремисия с арипипразол по време на стабилизационна фаза преди рандомизацията, арипипразол показва превъзходство спрямо плацебо в предотвратяване на биполярен рецидив, основно в предотвратяване на рецидив към мания, но не успява да докаже превъзходство спрямо плацебо в предотвратяване на рецидив към депресия. В 52-седмично плацебо-контролирано проучване при пациенти с настоящ маниен или смесен епизод на Биполярно разстройство тип I, постигнали продължителна ремисия (общи стойности по Young Mania Rating Scale [YMRS] и MADRS ≤ 12) на арипипразол (10 mg/ден до 30 mg/ден), добавен към литий или валпроат, в продължение на 12 последователни седмици, адювантният арипипразол показва превъзходство спрямо плацебо с 46 % намален риск (коефициент на риска 0,54) в предотвратяване на биполярен рецидив и 65 % намален риск (коефициент на риска 0,35) в предотвратяване на рецидив към мания спрямо адювантно плацебо, но не успява да докаже превъзходство спрямо плацебо в предотвратяване на рецидив към депресия. Адювантният арипипразол показва превъзходство спрямо плацебо по вторичния показател Clinical Global Impression - Bipolar version (CGI-BP) Severity of Illness (SOI; мания). В това проучване изследователите назначават на пациентите открита монотерапия с литий или валпроат, за да се определи частичната липса на отговор. Пациентите са стабилизирани в продължение на най-малко 12 последователни седмици с комбинацията от арипипразол и същия стабилизатор на настроението. Стабилизираните пациенти след това са рандомизирани да продължат същия стабилизатор на настроението с двойно-сляп арипипразол или плацебо. В рандомизираната фаза са оценявани четири подгрупи по стабилизатор на настроението: арипипразол + литий; арипипразол + валпроат; плацебо + литий; плацебо + валпроат. Степените по Kaplan-Meier за рецидив към какъвто и да е епизод на настроение в рамото на адювантната терапия са 16 % за арипипразол + литий и 18 % за арипипразол + валпроат в сравнение с 45 % за плацебо + литий и 19 % за плацебо + валпроат. Педиатрична популация Шизофрения при юноши В 6-седмично плацебо-контролирано проучване, обхванало 302 юноши с шизофрения (от 13 до 17 години), представящи се с позитивни или негативни симптоми, арипипразол е свързан със статистически значимо по-голямо подобрение на психотичните симптоми в сравнение с плацебо. В подгрупов анализ на юношите на възраст между 15 и 17 години, представляващи 74 % от общата включена популация, се наблюдава поддържане на ефекта в продължение на 26-седмично открито разширение на проучването. В 60- до 89-седмично, рандомизирано, двойно-сляпо, плацебо-контролирано проучване при юноши (n = 146; на възраст от 13 до 17 години) с шизофрения е налице статистически значима разлика в честотата на рецидив на психотичните симптоми между групите на арипипразол (19,39 %) и плацебо (37,50 %). Точковата оценка на коефициента на риска (HR) е 0,461 (95 % доверителен интервал 0,242 до 0,879) в цялата популация. В подгруповите анализи точковата оценка на HR е 0,495 за лица на възраст от 13 до 14 години в сравнение с 0,454 за лица на възраст от 15 до 17 години. Оценката на HR за по-младата група (13 до 14 години) обаче не е прецизна, отразявайки по-малкия брой лица в тази група (арипипразол, n = 29; плацебо, n = 12), и доверителният интервал за тази оценка (вариращ от 0,151 до 1,628) не позволи да бъдат направени заключения за наличие на терапевтичен ефект. Обратно, 95 % доверителен интервал за HR в по-възрастната подгрупа (арипипразол, n = 69; плацебо, n = 36) е 0,242 до 0,879 и следователно при по-възрастните пациенти може да бъде заключен терапевтичен ефект. Манийни епизоди при Биполярно разстройство тип I при деца и юноши Арипипразол е проучен в 30-седмично плацебо-контролирано проучване, обхванало 296 деца и юноши (от 10 до 17 години), които отговарят на критериите по DSM-IV (Diagnostic and Statistical Manual of Mental Disorders) за Биполярно разстройство тип I с манийни или смесени епизоди със или без психотични характеристики и са имали резултат по YMRS ≥ 20 на изходно ниво. Сред пациентите, включени в първичния анализ за ефикасност, 139 пациенти са имали настояща съпътстваща диагноза ADHD. Арипипразол е по-добър от плацебо по отношение на промяната от изходно ниво на 4-та и на 12-та седмица по общия резултат на Y-MRS. В post-hoc анализ подобрението спрямо плацебо е по-изразено при пациентите със съпътстваща ADHD в сравнение с групата без ADHD, където не е налице разлика от плацебо. Превенция на рецидив не е установена. Най-честите нежелани реакции, възникнали по време на лечението, сред пациентите, получаващи 30 mg, са екстрапирамидно нарушение (28,3 %), сомнолентност (27,3 %), главоболие (23,2 %) и гадене (14,1 %). Средното наддаване на тегло през 30-седмичния период на лечение е 2,9 kg в сравнение с 0,98 kg при пациентите, лекувани с плацебо. Раздразнителност, свързана с аутистично разстройство при педиатрични пациенти (вж. точка 4.2) Арипипразол е проучен при пациенти на възраст от 6 до 17 години в две 8-седмични плацебо-контролирани проучвания [едно с гъвкава доза (2 mg/ден до 15 mg/ден) и едно с фиксирана доза (5 mg/ден, 10 mg/ден или 15 mg/ден)] и в едно 52-седмично открито проучване. Дозирането в тези проучвания започва от 2 mg/ден, повишава се до 5 mg/ден след една седмица и се повишава с по 5 mg/ден на седмични стъпки до прицелната доза. Над 75 % от пациентите са на възраст под 13 години. Арипипразол показва статистически превъзходна ефикасност в сравнение с плацебо по подскалата за раздразнителност на Aberrant Behaviour Checklist. Клиничната значимост на тази находка обаче не е установена. Профилът на безопасност включва наддаване на тегло и промени в нивата на пролактин. Продължителността на дългосрочното проучване за безопасност е ограничена до 52 седмици. В обединените проучвания честотата на ниски нива на серумен пролактин при жените (< 3 ng/mL) и при мъжете (< 2 ng/mL) при пациентите, лекувани с арипипразол, е съответно 27/46 (58,7 %) и 258/298 (86,6 %). В плацебо-контролираните проучвания средното наддаване на тегло е 0,4 kg за плацебо и 1,6 kg за арипипразол. Арипипразол е проучен също и в плацебо-контролирано, дългосрочно поддържащо проучване. След 13- до 26-седмична стабилизация на арипипразол (2 mg/ден до 15 mg/ден), пациентите със стабилен отговор са или поддържани на арипипразол, или преминават към плацебо за още 16 седмици. Степените на рецидив по Kaplan-Meier на 16-та седмица са 35 % за арипипразол и 52 % за плацебо; коефициентът на риска за рецидив в рамките на 16 седмици (арипипразол/плацебо) е 0,57 (статистически незначима разлика). Средното наддаване на тегло през фазата на стабилизация (до 26 седмици) на арипипразол е 3,2 kg, а допълнително средно увеличение от 2,2 kg за арипипразол в сравнение с 0,6 kg за плацебо е наблюдавано във втората фаза (16 седмици) на проучването. Екстрапирамидни симптоми са докладвани главно по време на фазата на стабилизация при 17 % от пациентите, като треморът представлява 6,5 %. Тикове, свързани с разстройство на Турет, при педиатрични пациенти (вж. точка 4.2) Ефикасността на арипипразол е проучена при педиатрични лица с разстройство на Турет (арипипразол: n = 99, плацебо: n = 44) в рандомизирано, двойно-сляпо, плацебо-контролирано, 8-седмично проучване, използващо дизайн на терапевтични групи с фиксирана доза, базирана на теглото, в дозов диапазон от 5 mg/ден до 20 mg/ден и начална доза 2 mg. Пациентите са на възраст от 7 до 17 години и са показали средна стойност от 30 по Total Tic Score на Yale Global Tic Severity Scale (TTS-YGTSS) на изходно ниво. Арипипразол показва подобрение по TTS-YGTSS промяна от изходно ниво до 8-та седмица от 13,35 за групата с ниска доза (5 mg или 10 mg) и 16,94 за групата с висока доза (10 mg или 20 mg) в сравнение с подобрение от 7,09 в групата на плацебо. Ефикасността на арипипразол при педиатрични лица със синдром на Турет (арипипразол: n = 32, плацебо: n = 29) е оценена също и в гъвкав дозов диапазон от 2 mg/ден до 20 mg/ден и начална доза 2 mg, в 10-седмично, рандомизирано, двойно-сляпо, плацебо-контролирано проучване, проведено в Южна Корея. Пациентите са на възраст от 6 до 18 години и са показали средна стойност от 29 по TTS-YGTSS на изходно ниво. Групата на арипипразол показва подобрение от 14,97 по TTS-YGTSS промяна от изходно ниво до 10-та седмица в сравнение с подобрение от 9,62 в групата на плацебо. И в двете тези краткосрочни проучвания клиничната значимост на находките за ефикасност не е установена, като се вземе предвид големината на терапевтичния ефект в сравнение с големия плацебо ефект и неясните ефекти по отношение на психо-социалното функциониране. Не са налични дългосрочни данни относно ефикасността и безопасността на арипипразол при това флуктуиращо разстройство. Европейската агенция по лекарствата отложи задължението да бъдат предоставени резултатите от проучвания с ABILIFY в една или повече подгрупи на педиатричната популация при лечение на шизофрения и при лечение на биполярно афективно разстройство (вж. точка 4.2 за информация относно педиатрична употреба).