Abilify

Фармакотерапевтична група: психолептики, інші антипсихотичні засоби, код АТХ: N05AX12 Механізм дії Припускають, що ефективність арипіпразолу при шизофренії та біполярному розладі І типу зумовлена поєднанням часткового агонізму щодо дофамінових D2- та серотонінових 5-HT1A-рецепторів і антагонізму щодо серотонінових 5-HT2A-рецепторів. Арипіпразол виявляв антагоністичні властивості на моделях дофамінергічної гіперактивності у тварин та агоністичні властивості на моделях дофамінергічної гіпоактивності. In vitro арипіпразол виявляв високу афінність зв'язування з дофаміновими D2- та D3-рецепторами, серотоніновими 5-HT1A- та 5-HT2A-рецепторами і помірну афінність до дофамінових D4-, серотонінових 5-HT2C- та 5-HT7-, альфа-1-адренергічних і гістамінових H1-рецепторів. Арипіпразол також виявляв помірну афінність зв'язування з ділянкою зворотного захоплення серотоніну та не мав значної афінності до мускаринових рецепторів. Взаємодія з рецепторами, відмінними від підтипів дофамінових і серотонінових, може пояснювати деякі інші клінічні ефекти арипіпразолу. Дози арипіпразолу від 0,5 мг до 30 мг, що призначали один раз на добу здоровим добровольцям упродовж 2 тижнів, спричиняли дозозалежне зменшення зв'язування 11C-раклоприду — ліганду D2/D3-рецепторів — з хвостатим ядром і шкаралупою, що визначали за допомогою позитронно-емісійної томографії. Клінічна ефективність та безпека Дорослі Шизофренія У трьох короткострокових (від 4 до 6 тижнів) плацебо-контрольованих дослідженнях за участю 1228 дорослих пацієнтів із шизофренією з позитивними або негативними симптомами арипіпразол асоціювався зі статистично значущим більшим зменшенням психотичних симптомів порівняно з плацебо. Арипіпразол є ефективним для підтримання клінічного покращення під час продовжувальної терапії у дорослих пацієнтів, які мали початкову відповідь на лікування. У дослідженні з галоперидолом як контролем частка пацієнтів-респондерів, які зберігали відповідь на лікарський засіб упродовж 52 тижнів, була подібною в обох групах (арипіпразол — 77 %, галоперидол — 73 %). Загальний показник завершення лікування був значущо вищим у пацієнтів, які отримували арипіпразол (43 %), ніж у пацієнтів, які отримували галоперидол (30 %). Фактичні бали за оціночними шкалами, які використовували як вторинні кінцеві точки, зокрема PANSS та Шкалою депресії Монтгомері — Асберг (MADRS), демонстрували значущу перевагу над галоперидолом. У 26-тижневому плацебо-контрольованому дослідженні за участю стабілізованих дорослих пацієнтів із хронічною шизофренією арипіпразол забезпечував значущо більше зниження частоти рецидивів — 34 % у групі арипіпразолу та 57 % у групі плацебо. Збільшення маси тіла У клінічних дослідженнях не було продемонстровано, що арипіпразол спричиняє клінічно значуще збільшення маси тіла. У 26-тижневому подвійному сліпому багатонаціональному дослідженні шизофренії з оланзапіном як контролем за участю 314 дорослих пацієнтів, де первинною кінцевою точкою було збільшення маси тіла, значущо менше пацієнтів мали приріст маси тіла на щонайменше 7 % від вихідного рівня (тобто приріст не менше 5,6 кг при середній вихідній масі ~80,5 кг) на тлі арипіпразолу (n = 18, або 13 % оцінюваних пацієнтів) порівняно з оланзапіном (n = 45, або 33 % оцінюваних пацієнтів). Параметри ліпідного обміну За результатами об'єднаного аналізу параметрів ліпідного обміну з плацебо-контрольованих клінічних досліджень у дорослих не було продемонстровано, що арипіпразол спричиняє клінічно значущі зміни рівнів загального холестерину, тригліцеридів, ліпопротеїнів високої щільності (ЛПВЩ) та ліпопротеїнів низької щільності (ЛПНЩ). Пролактин Рівні пролактину оцінювали в усіх дослідженнях з усіма дозами арипіпразолу (n = 28 242). Частота гіперпролактинемії або підвищення рівня пролактину сироватки у пацієнтів, які отримували арипіпразол (0,3 %), була подібною до такої при застосуванні плацебо (0,2 %). У пацієнтів, які отримували арипіпразол, медіана часу до виникнення становила 42 дні, а медіана тривалості — 34 дні. Частота гіпопролактинемії або зниження рівня пролактину сироватки у пацієнтів, які отримували арипіпразол, становила 0,4 % порівняно з 0,02 % у пацієнтів, які отримували плацебо. У пацієнтів, які отримували арипіпразол, медіана часу до виникнення становила 30 днів, а медіана тривалості — 194 дні. Маніакальні епізоди при біполярному розладі І типу У двох 3-тижневих плацебо-контрольованих дослідженнях монотерапії з гнучким дозуванням за участю пацієнтів із маніакальним або змішаним епізодом біполярного розладу І типу арипіпразол продемонстрував перевагу над плацебо у зменшенні маніакальних симптомів упродовж 3 тижнів. До цих досліджень включали пацієнтів як із психотичними симптомами, так і без них, а також із швидким циклічним перебігом або без нього. В одному 3-тижневому плацебо-контрольованому дослідженні монотерапії з фіксованою дозою за участю пацієнтів із маніакальним або змішаним епізодом біполярного розладу І типу арипіпразол не зміг продемонструвати перевагу над плацебо. У двох 12-тижневих плацебо- та активно-контрольованих дослідженнях монотерапії у пацієнтів із маніакальним або змішаним епізодом біполярного розладу І типу з психотичними симптомами або без них арипіпразол продемонстрував перевагу над плацебо на 3-му тижні та підтримання ефекту, порівнянне з літієм або галоперидолом, на 12-му тижні. Арипіпразол також забезпечив порівнянну з літієм або галоперидолом на 12-му тижні частку пацієнтів у симптоматичній ремісії манії. У 6-тижневому плацебо-контрольованому дослідженні за участю пацієнтів із маніакальним або змішаним епізодом біполярного розладу І типу з психотичними симптомами або без них, які мали часткову відсутність відповіді на монотерапію літієм або вальпроатом упродовж 2 тижнів за терапевтичних сироваткових рівнів, додавання арипіпразолу як ад'ювантної терапії забезпечило перевагу в зменшенні маніакальних симптомів порівняно з монотерапією літієм або вальпроатом. У 26-тижневому плацебо-контрольованому дослідженні з подальшим 74-тижневим продовженням у пацієнтів із манією, які досягли ремісії на тлі арипіпразолу у фазі стабілізації до рандомізації, арипіпразол продемонстрував перевагу над плацебо у запобіганні рецидиву біполярного розладу, переважно у запобіганні рецидиву манії, але не продемонстрував переваги над плацебо у запобіганні рецидиву депресії. У 52-тижневому плацебо-контрольованому дослідженні у пацієнтів із поточним маніакальним або змішаним епізодом біполярного розладу І типу, які досягли стійкої ремісії (загальні бали за Шкалою оцінки манії Янга [YMRS] та MADRS ≤ 12) на тлі арипіпразолу (від 10 мг/добу до 30 мг/добу) як доповнення до літію або вальпроату упродовж 12 послідовних тижнів, ад'ювантний арипіпразол продемонстрував перевагу над плацебо зі зниженням ризику на 46 % (відношення ризиків 0,54) у запобіганні рецидиву біполярного розладу та зі зниженням ризику на 65 % (відношення ризиків 0,35) у запобіганні рецидиву манії порівняно з ад'ювантним плацебо, але не зміг продемонструвати переваги над плацебо у запобіганні рецидиву депресії. Ад'ювантний арипіпразол продемонстрував перевагу над плацебо за вторинним показником — балами тяжкості захворювання (SOI; манія) за шкалою Clinical Global Impression — Bipolar version (CGI-BP). У цьому дослідженні дослідники призначали пацієнтам відкриту монотерапію літієм або вальпроатом для визначення часткової відсутності відповіді. Пацієнтів стабілізували щонайменше 12 послідовних тижнів комбінацією арипіпразолу та того самого стабілізатора настрою. Стабілізованих пацієнтів потім рандомізували для продовження прийому того самого стабілізатора настрою з подвійним сліпим арипіпразолом або плацебо. У рандомізованій фазі оцінювали чотири підгрупи зі стабілізаторами настрою: арипіпразол + літій; арипіпразол + вальпроат; плацебо + літій; плацебо + вальпроат. Показники Каплана — Меєра щодо рецидиву будь-якого афективного епізоду у групі ад'ювантного лікування становили 16 % для арипіпразолу + літію та 18 % для арипіпразолу + вальпроату порівняно з 45 % для плацебо + літію та 19 % для плацебо + вальпроату. Педіатрична популяція Шизофренія у підлітків У 6-тижневому плацебо-контрольованому дослідженні за участю 302 підлітків (від 13 до 17 років) із шизофренією, які мали позитивні або негативні симптоми, арипіпразол асоціювався зі статистично значущим більшим зменшенням психотичних симптомів порівняно з плацебо. У субаналізі підлітків віком від 15 до 17 років, які становили 74 % усієї включеної популяції, підтримання ефекту спостерігалося у 26-тижневому відкритому дослідженні-продовженні. У дослідженні від 60 до 89 тижнів, рандомізованому, подвійному сліпому, плацебо-контрольованому, за участю підлітків (n = 146; віком від 13 до 17 років) із шизофренією виявлено статистично значущу різницю в частоті рецидиву психотичних симптомів між групами арипіпразолу (19,39 %) та плацебо (37,50 %). Точкова оцінка відношення ризиків (HR) становила 0,461 (95 % довірчий інтервал — від 0,242 до 0,879) у повній популяції. У субгрупових аналізах точкова оцінка HR становила 0,495 для пацієнтів віком від 13 до 14 років порівняно з 0,454 для пацієнтів віком від 15 до 17 років. Однак оцінка HR для молодшої групи (від 13 до 14 років) була неточною, що відображало менше число пацієнтів у цій групі (арипіпразол — n = 29; плацебо — n = 12), а довірчий інтервал для цієї оцінки (від 0,151 до 1,628) не давав змоги робити висновки щодо наявності лікувального ефекту. Натомість 95 % довірчий інтервал HR у старшій підгрупі (арипіпразол — n = 69; плацебо — n = 36) становив від 0,242 до 0,879, тому можна було зробити висновок про наявність лікувального ефекту у старших пацієнтів. Маніакальні епізоди при біполярному розладі І типу у дітей та підлітків Арипіпразол досліджували у 30-тижневому плацебо-контрольованому дослідженні за участю 296 дітей та підлітків (від 10 до 17 років), які відповідали критеріям DSM-IV (Diagnostic and Statistical Manual of Mental Disorders) для біполярного розладу І типу з маніакальними або змішаними епізодами з психотичними симптомами або без них і мали бал за YMRS ≥ 20 на вихідному рівні. Серед пацієнтів, включених до первинного аналізу ефективності, 139 пацієнтів мали поточний супутній діагноз СДУГ. Арипіпразол перевершував плацебо за зміною від вихідного рівня на 4-му та 12-му тижнях за загальним балом Y-MRS. У post-hoc-аналізі покращення порівняно з плацебо було більш вираженим у пацієнтів із супутньою СДУГ порівняно з групою без СДУГ, де відмінностей від плацебо не було. Запобігання рецидиву не було встановлено. Найчастішими побічними явищами, що виникали під час лікування, у пацієнтів, які отримували 30 мг, були екстрапірамідні розлади (28,3 %), сонливість (27,3 %), головний біль (23,2 %) та нудота (14,1 %). Середній приріст маси тіла за 30-тижневий інтервал лікування становив 2,9 кг порівняно з 0,98 кг у пацієнтів, які отримували плацебо. Дратівливість, пов'язана з аутистичним розладом, у педіатричних пацієнтів (див. розділ 4.2) Арипіпразол досліджували у пацієнтів віком від 6 до 17 років у двох 8-тижневих плацебо-контрольованих дослідженнях [одне з гнучким дозуванням (від 2 мг/добу до 15 мг/добу) та одне з фіксованим дозуванням (5 мг/добу, 10 мг/добу або 15 мг/добу)] та в одному 52-тижневому відкритому дослідженні. Дозування у цих дослідженнях починали з 2 мг/добу, збільшували до 5 мг/добу через тиждень та підвищували на 5 мг/добу щотижневими кроками до цільової дози. Понад 75 % пацієнтів були віком до 13 років. Арипіпразол продемонстрував статистично значущу перевагу над плацебо за підшкалою дратівливості Aberrant Behaviour Checklist. Однак клінічну значущість цього висновку не встановлено. Профіль безпеки включав збільшення маси тіла та зміни рівнів пролактину. Тривалість довгострокового дослідження безпеки була обмежена 52 тижнями. В об'єднаних дослідженнях частота зниження рівнів пролактину сироватки у жінок (< 3 нг/мл) та чоловіків (< 2 нг/мл) у пацієнтів, які отримували арипіпразол, становила 27/46 (58,7 %) і 258/298 (86,6 %) відповідно. У плацебо-контрольованих дослідженнях середній приріст маси тіла становив 0,4 кг для плацебо та 1,6 кг для арипіпразолу. Арипіпразол також досліджували у плацебо-контрольованому довгостроковому підтримувальному дослідженні. Після 13–26-тижневої стабілізації на арипіпразолі (від 2 мг/добу до 15 мг/добу) пацієнти зі стабільною відповіддю або продовжували приймати арипіпразол, або їх переводили на плацебо ще на 16 тижнів. Показники рецидиву за Капланом — Меєром на 16-му тижні становили 35 % для арипіпразолу та 52 % для плацебо; відношення ризиків рецидиву упродовж 16 тижнів (арипіпразол/плацебо) становило 0,57 (статистично незначуща різниця). Середній приріст маси тіла за фазу стабілізації (до 26 тижнів) на тлі арипіпразолу становив 3,2 кг, а в другій фазі (16 тижнів) дослідження спостерігалося подальше середнє збільшення на 2,2 кг для арипіпразолу порівняно з 0,6 кг для плацебо. Екстрапірамідні симптоми зареєстровано переважно під час фази стабілізації у 17 % пацієнтів, серед яких на тремор припадало 6,5 %. Тики, пов'язані з синдромом Туретта, у педіатричних пацієнтів (див. розділ 4.2) Ефективність арипіпразолу досліджували у педіатричних пацієнтів із синдромом Туретта (арипіпразол: n = 99, плацебо: n = 44) у рандомізованому, подвійному сліпому, плацебо-контрольованому 8-тижневому дослідженні з дизайном лікувальних груп із фіксованою дозою залежно від маси тіла в діапазоні доз від 5 мг/добу до 20 мг/добу та початковою дозою 2 мг. Пацієнтам було від 7 до 17 років, і вони мали середній бал 30 за Загальною шкалою тиків Yale Global Tic Severity Scale (TTS-YGTSS) на вихідному рівні. Арипіпразол продемонстрував покращення за зміною TTS-YGTSS від вихідного рівня до 8-го тижня на 13,35 для групи низької дози (5 мг або 10 мг) і на 16,94 для групи високої дози (10 мг або 20 мг) порівняно з покращенням на 7,09 у групі плацебо. Ефективність арипіпразолу у педіатричних пацієнтів із синдромом Туретта (арипіпразол: n = 32, плацебо: n = 29) також оцінювали в діапазоні гнучких доз від 2 мг/добу до 20 мг/добу та початковою дозою 2 мг у 10-тижневому, рандомізованому, подвійному сліпому, плацебо-контрольованому дослідженні, проведеному у Південній Кореї. Пацієнтам було від 6 до 18 років, і вони мали середній бал 29 за TTS-YGTSS на вихідному рівні. Група арипіпразолу продемонструвала покращення на 14,97 за зміною TTS-YGTSS від вихідного рівня до 10-го тижня порівняно з покращенням на 9,62 у групі плацебо. В обох цих короткострокових дослідженнях клінічну значущість висновків щодо ефективності не встановлено з огляду на величину лікувального ефекту порівняно з великим ефектом плацебо та нечіткі впливи щодо психосоціального функціонування. Довгострокових даних щодо ефективності та безпеки арипіпразолу при цьому коливальному розладі немає. Європейське агентство з лікарських засобів відстрочило зобов'язання подати результати досліджень препарату ABILIFY в одній або кількох підгрупах педіатричної популяції для лікування шизофренії та лікування біполярного афективного розладу (інформацію щодо застосування у педіатрії див. у розділі 4.2).