JYSELECA 100MG Potahovaná tableta

Farmakoterapeutická skupina: imunosupresiva, inhibitory Janus kináz (JAK), ATC kód: L04AF04 Mechanismus účinku Filgotinib je reverzibilní inhibitor skupiny JAK a kompetitor adenosintrifosfátu (ATP).‍‍‍‍‍‍​​​‍​​​​​​ JAK jsou nitrobuněčné enzymy, které přenáší signály vycházející z interakcí cytokinu nebo receptoru růstového faktoru na buněčnou membránu. JAK1 je důležitý při zprostředkování signálů zánětlivých cytokinů, JAK2 při zprostředkování myelopoézy a erytropoézy a JAK3 hraje klíčovou roli v imunitní homeostáze a lymfopoéze. V průběhu signální dráhy dochází k fosforylaci JAK a aktivaci převodníků signálu a aktivátorů transkripce (STAT), které modulují nitrobuněčnou aktivitu včetně genové exprese. Filgotinib moduluje tyto signální dráhy tím, že brání fosforylaci a aktivaci STAT. V biochemických testech filgotinib přednostně inhiboval aktivitu JAK1 a vykazoval >5násobně vyšší účinnost filgotinibu pro JAK1 než pro JAK2, JAK3 a TYK2. V buněčných testech u lidí filgotinib přednostně inhiboval podřazenou signalizaci receptorů heterodimerického cytokinu pro (IL)-2, IL-4 a IL-15 zprostředkovanou JAK1/JAK3, IL-6 zprostředkovaný JAK1/2 a interferony typu I zprostředkované JAK1/TYK2, s funkční selektivitou před receptory cytokinu, které signalizují prostřednictvím párů JAK2 nebo JAK2/TYK2. GS-829845, primární metabolit filgotinibu, byl přibližně 10krát méně aktivní než filgotinib v testech in vitro, zatímco vykazoval podobnou preferenční inhibiční aktivitu JAK1. V modelu na potkanech in vivo byl celkový farmakodynamický účinek převážně určován metabolitem. Farmakodynamické účinky Inhibice fosforylace STAT1 indukované IL-6 Podání filgotinibu způsobilo dávkově dependentní inhibici fosforylace STAT1 indukované IL-6 v plné krvi zdravých subjektů. Podání filgotinibu neovlivňovalo fosforylaci STAT5 indukovanou GF-CSF spojenou s JAK2. Imunoglobuliny Ve studiích FINCH 1, 2 a 3 zůstaly medián a rozpětí mezi interkvartily pro sérové hodnoty IgG, IgM a IgA v normálních referenčních rozmezích během 24 týdnů léčby filgotinibem u pacientů s revmatoidní artritidou a během 58 týdnů léčby pacientů s ulcerózní kolitidou. Hematologické účinky Ve studiích FINCH 1, 2 a 3 u pacientů s revmatoidní artritidou byla léčba filgotinibem spojena s malým, přechodným zvýšením průměrné hodnoty ALC, která zůstala v normálním referenčním rozmezí a postupně se vrátila na výchozí hodnoty nebo do jejich blízkosti při pokračující léčbě do 12. týdne. Ve studiích FINCH 1, 2 a 3 zůstaly hodnoty mediánu hemoglobinu stabilní v normálních referenčních rozmezích během 24 týdnů léčby filgotinibem. Došlo k mírnému poklesu hodnot mediánu počtu krevních destiček během prvních 4 týdnů léčby filgotinibem a hodnoty poté zůstaly během 24 týdnů stabilní. Medián počtu krevních destiček zůstaly v normálním rozpětí. Ve studii SELECTION u pacientů s ulcerózní kolitidou zůstal medián hodnot hemoglobinu stabilní po dobu 58 týdnů léčby filgotinibem. C-reaktivní protein Poklesy C-reaktivního proteinu v séru byly nejdříve pozorovány za 2 týdny po zahájení léčby filgotinibem a udržovaly se po 24 týdnů léčby u pacientů s revmatoidní artritidou a po dobu 58 týdnů léčby u pacientů s ulcerózní kolitidou. Klinická účinnost a bezpečnost Revmatoidní artritida Účinnost a bezpečnost filgotinibu podávaného jednou denně byla hodnocena ve třech studiích fáze 3 (FINCH 1, 2 a 3). Jednalo se o randomizované, dvojitě zaslepené, multicentrické studie u pacientů se středně závažnou až závažnou aktivní revmatoidní artritidou diagnostikovanou podle kritérií American College of Rheumatology (ACR)/European League Against Rheumatism (EULAR) 2010 [Americká revmatologická kolej / Evropská liga proti revmatismu]. FINCH 1 byla 52týdenní studie s 1 755 pacienty s revmatoidní artritidou, kteří měli neadekvátní odpověď na MTX. Pacienti dostávali 200 mg filgotinibu jednou denně, 100 mg filgotinibu jednou denně, adalimumab každé 2 týdny nebo placebo, vše přidáno ke stabilnímu MTX na pozadí. V 24. týdnu byli pacienti dostávající placebo znovu randomizováni na 100 mg filgotinibu nebo 200 mg jednou denně až do 52. týdne. Primárním cílovým parametrem byl podíl pacientů, kteří dosáhli odpovědi ACR20 ve 12. týdnu. FINCH 2 byla 24týdenní studie s 448 pacienty s revmatoidní artritidou, kteří měli neadekvátní odpověď na bDMARD. Pacienti dostávali 200 mg filgotinibu jednou denně, 100 mg filgotinibu jednou denně nebo placebo, vše s pokračující stabilní dávkou konvenčních syntetických DMARD (csDMARD: MTX, hydroxychlorochin, sulfasalazin nebo leflunomid) na pozadí. Primárním cílovým parametrem byl podíl pacientů, kteří dosáhli odpovědi ACR20 ve 12. týdnu. FINCH 3 byla 52týdenní studie s 1 249 pacienty s revmatoidní artritidou, kteří dosud nebyli léčeni MTX. Pacienti dostávali 200 mg filgotinibu jednou denně plus MTX jednou týdně, 100 mg filgotinibu jednou denně plus MTX jednou týdně, 200 mg filgotinibu (monoterapie) jednou denně nebo MTX (monoterapie) jednou týdně. Primárním cílovým parametrem byl podíl pacientů, kteří dosáhli odpovědi ACR20 ve 24. týdnu. Klinická odpověď Vyšší míry odpovědí v porovnání s placebem nebo MTX byly pozorovány ve 2. týdnu u ACR20 a odpovědi se udržely až do 52. týdne. Léčba 200 mg filgotinibu vedla ke zlepšení ve všech individuálních komponentách ACR včetně počtu bolestivých a oteklých kloubů, celkového hodnocení pacientem a lékařem, podle Health Assessment Questionnaire Disability Index (HAQ-DI), hodnocení bolesti a CRP vysoké senzitivity v porovnání s placebem nebo MTX. Ve dvou ze studií fáze 3 (FINCH 1 a FINCH 2) bylo provedeno srovnání (versus placebo) navíc s MTX nebo csDMARD (viz výše). Nízká aktivita onemocnění a remise V rámci studií 3. fáze dosáhl významně vyšší podíl pacientů léčených filgotinibem 200 mg plus MTX nebo jiným csDMARD nízké aktivity onemocnění a/nebo remise (DAS28-CRP ≤3,2 a DAS28- CRP <2,6) ve 12. a 24. týdnu v porovnání s placebem nebo MTX. Filgotinib 200 mg byl neinferiorní vůči adalimumabu ve 12. týdnu pro DAS28-CRP ≤3,2 ve FINCH 1 (tabulka 3). Tabulka 3: Klinická odpověď ve 12., 24. a 52. týdnu ve studii FINCH 1, 2 a 3 FINCH 1MTX-IR FINCH 2bDMARD-IR FINCH 3Dosud neléčení MTX Léčba FIL200 mg FIL100 mg ADA PBO FIL200 mg FIL100 mg PBO FIL200 mg+ MTX FIL100 mg+ MTX FIL200 mg mono MTX + MTX + csDMARD n 475 480 325 475 147 153 148 416 207 210 416 Týden ACR20 (procento pacientů) 12 77***¶ 70*** 71 50 66*** 58*** 31 77††† 72†† 71†† 59 24 78††† 78††† 74 59 69††† 55††† 34 81*** 80 * 78 71 52 78 76 74 − − − − 75††† 73†† 75††† 62 ACR50 (procento pacientů) 12 47†††¶¶¶ 36††† 35 20 43††† 32††† 15 53††† 44††† 46††† 28 24 58††† 53††† 52 33 46††† 35†† 19 62††† 57†† 58†† 46 52 62 59 59 − − − − 62††† 59†† 61††† 48 ACR70 (procento pacientů) 12 26†††¶¶¶ 19††† 14 7 22††† 14 † 7 33††† 27††† 29††† 13 24 36†††¶ 30††† 30 15 32††† 20†† 8 44††† 40††† 40††† 26 52 44 38 39 − − − − 48††† 40†† 45††† 30 DAS28-CRP ≤ 3,2 (procento pacientů) 12 50***### 39*** 43 23 41*** 37*** 16 56††† 50††† 48††† 29 24 61†††§§§¶¶ 53†††§§§ 50 34 48††† 38††† 21 69††† 63††† 60††† 46 52 66 ¶ 59 59 − − − − 69††† 60†† 66††† 48 FINCH 1MTX-IR FINCH 2bDMARD-IR FINCH 3Dosud neléčení MTX Léčba FIL200 mg FIL100 mg ADA PBO FIL200 mg FIL100 mg PBO FIL200 mg+ MTX FIL100 mg+ MTX FIL200 mg mono MTX + MTX + csDMARD n 475 480 325 475 147 153 148 416 207 210 416 DAS28-CRP <2,6 (procento pacientů) 12 34†††§§§¶¶¶ 24†††§§ 24 9 22††† 25††† 8 40††† 32††† 30††† 17 24 48***§§§¶¶¶ 35***§§§ 36 16 31††† 26†† 12 54*** 43*** 42††† 29 52 54¶ 43 46 − − − − 53††† 43†† 46††† 31 CDAI, změna vůči výchozímu stavu (průměrná) 12 -26,0 ††† -23,3 ††† -23,5 -20,3 -26,2 ††† -23,8 ††† -17,3 -27,8 ††† -26,1 ††† -27,5 ††† -22,7 24 -30,6 ††† -28,6 ††† -28,4 -26,3 -30,9 ††† -27,8 †† -25,4 -31,3 ††† -30,0 ††† -31,3 ††† -28,2 52 -32,9 -30,9 -31,6 − − − − -33,8 ††† -31,9 † -33,6 ††† -31,2 ADA: adalimumab; bDMARD: biologický DMARD; csDMARD: konvenční syntetický DMARD; DMARD: onemocnění modifikující antirevmatický přípravek; FIL: filgotinib; IR: neadekvátní respondér; mono: monoterapie; MTX: methotrexát; PBO: placebo. * p ≤ 0,05; ** p ≤ 0,01; *** p ≤ 0,001 vůči placebu (vůči MTX pro FINCH 3) (statisticky významný rozdíl s úpravou vícenásobnosti). † p ≤ 0,05; †† p ≤ 0,01; ††† p ≤ 0,001 vůči placebu (vůči MTX pro FINCH 3) (nominální hodnota p). # p ≤ 0,05; ## p ≤ 0,01; ### p ≤ 0,001 vůči adalimumabu pro FINCH 1 (test neinferiority, statisticky významný rozdíl s úpravou vícenásobnosti) (analyzováno pouze pro párová srovnání DAS28-CRP ≤3,2 a <2,6). § p ≤ 0,05; §§ p ≤ 0,01; §§§ p ≤ 0,001 vůči adalimumabu pro FINCH 1 (test neinferiority, nominální hodnota p) (analyzováno pouze pro párová srovnání DAS28-CRP ≤3,2 a <2,6). ¶ p ≤ 0,05; ¶¶ p ≤ 0,01; ¶¶¶ p ≤ 0,001 vůči adalimumabu pro FINCH 1 (test superiority, nominální hodnota p) (analyzováno pro ACR20/50/70 a pouze pro párová srovnání DAS28-CRP ≤3,2 a <2,6). Poznámka: Srovnání byla prováděna nad rámec stabilního pozadí MTX (FINCH 1) nebo csDMARD (FINCH 2). Rentgenová odpověď Inhibice progrese strukturálního poškození kloubu byla hodnocena pomocí modifikovaného celkového Sharp skóre (modified Total Sharp Score, mTSS) a jeho komponent, skóre eroze a skóre zúžení kloubního prostoru ve 24. a 52. týdnu ve FINCH 1 a FINCH 3. U pacientů, kteří měli neadekvátní odpověď na MTX, léčba filgotinibem plus MTX vedla ke statisticky významné inhibici progrese strukturálního poškození kloubu v porovnání s placebem plus MTX ve 24. týdnu (tabulka 4). Analýzy skóre eroze a zúžení kloubního prostoru byly v souladu s celkovými skóre. Tabulka 4: Radiografická odpověď ve 24. a 52. týdnu ve studii FINCH 1 a 3 FINCH 1MTX-IR FINCH 3Dosud neléčení MTX Léčba FIL200 mg FIL100 mg ADA PBO FIL200 mg+ MTX FIL100 mg+ MTX FIL200 mg mono MTX + MTX n 475 480 325 475 416 207 210 416 Týden Modifikované celkové Sharp skóre (mTSS), průměrná (SD) změna vůči výchozímu stavu 24 0,13 0,17 0,16 0,37 0,21 0,22 -0,04 0,51 (0,94) *** (0,91) *** (0,95) (1,42) (1,68) (1,53) (1,71) †† (2,89) 52 0,21 0,50 0,58 − 0,31 0,23 0,33 0,81 (1,43) (2,10) (3,62) (1,81) ††† (1,11) †† (1,90) †† (3,09) FINCH 1MTX-IR FINCH 3Dosud neléčení MTX Léčba FIL200 mg FIL100 mg ADA PBO FIL200 mg+ MTX FIL100 mg+ MTX FIL200 mg mono MTX + MTX n 475 480 325 475 416 207 210 416 Podíl pacientů bez radiografické progrese a 24 88 % ** 86 % 86 % 81 % 81 % † 77 % 83 % † 72 % 52 88 % 81 % 82 % − 81 % †† 76 % 77 % 71 % ADA: adalimumab; FIL: filgotinib; IR: neadekvátní respondér; mono: monoterapie; MTX: methotrexát; PBO: placebo. a Bez progrese je definováno jako změna mTSS ≤0. p ≤ 0,05; ** p ≤ 0,01; *** p ≤ 0,001 vůči placebu (statisticky významný rozdíl s úpravou vícenásobnosti). † p ≤ 0,05; †† p ≤ 0,01; ††† p ≤ 0,001 vůči placebu (vůči MTX pro FINCH 3) (nominální hodnota p). Odpověď fyzických funkcí a výsledky týkající se zdravotního stavu Léčba filgotinibem 200 mg vedla k významnému zlepšení fyzické funkce, která byla měřena od výchozího stavu jako HAQ-DI (viz tabulka 5). Tabulka 5: Průměrná změna vůči výchozímu stavu u HAQ-DI ve 12., 24. a 52. týdnu ve studii FINCH 1, 2 a 3 Průměrná změna od výchozího stavu FINCH 1MTX-IR FINCH 2bDMARD-IR FINCH 3Dosud neléčení MTX Léčba FIL200 mg FIL100 mg AD A PBO FIL200 mg FIL100 mg PBO FIL200 mg+ MT X FIL100 mg+ MT X FIL200 mg mono MT X + MTX + csDMARD n 475 480 325 475 147 153 148 416 207 210 416 Týden Dotazník hodnocení zdravotního stavu – index zdravotního postižení (HAQ-DI) Výchoz í skóre 1,59 1,55 1,59 1,63 1,70 1,64 1,65 1,52 1,56 1,56 1,60 12 -0,69 *** -0,56 *** -0,61 - 0,42 -0,55 *** -0,48 *** -0,23 -0,85 ††† -0,77 ††† -0,76 ††† -0,61 24 -0,82 ††† -0,75 ††† -0,78 - 0,62 -0,75 ††† -0,60 †† - 0,42 -0,94 *** -0,90 ** -0,89 † -0,79 52 -0,93 -0,85 -0,85 − − − − -1,00 ††† -0,97 -0,95 † -0,88 ADA: adalimumab; bDMARD: biologický DMARD; csDMARD: konvenční syntetický DMARD; DMARD: onemocnění modifikující antirevmatický přípravek; FIL: filgotinib; IR: neadekvátní respondér; mono: monoterapie; MTX: methotrexát; PBO: placebo. p ≤ 0,05; ** p ≤ 0,01; *** p ≤ 0,001 vůči placebu (statisticky významný rozdíl s úpravou vícenásobnosti). † p ≤ 0,05; †† p ≤ 0,01; ††† p ≤ 0,001 vůči placebu (vůči MTX pro FINCH 3) (nominální hodnota p). Výsledky zdravotního stavu byly hodnoceny pomocí průzkumu zdravotního stavu v krátkém formuláři (Short Form health survey, SF-36). Pacienti léčení filgotinibem 200 mg plus MTX nebo jiným csDMARD vykazovali číselně větší zlepšení vůči výchozímu stavu v souhrnném skóre fyzické komponenty SF-36 a také ve funkčním hodnocení skóre únavy-terapie chronického onemocnění (FACIT-Fatigue) ve 12. a 24. týdnu v porovnání s placebem plus MTX/csDMARG nebo MTX. Dlouhodobá účinnost DARWIN 3 byla dlouhodobá otevřená prodloužená studie s pacienty, kteří se účastnili jedné z původních studií DARWIN 1 nebo DARWIN 2 (filgotinib versus placebo, s MTX či bez něj) a kteří by podle názoru zkoušejícího lékaře měli další prospěch z léčby filgotinibem. Bylo zahrnuto celkem 739 pacientů. Průměrná doba sledování byla 5,4 roku s maximální dobou 8 let. Souběžné podávání MTX v kterémkoli časovém bodu během studie DARWIN 3 bylo hlášeno u 70 % subjektů. Ve 396. týdnu byl procentuální podíl odpovědí ACR20/50/70 u pacientů, kteří byli dále léčeni filgotinibem, s MTX nebo bez něj (n = 228/739), 87,3 %/65,4 %/47,8 %. Ve 396. týdnu byl u pacientů, kteří byli dále léčeni filgotinibem, s MTX nebo bez něj (n = 196/739), podíl pacientů s nízkou aktivitou onemocnění DAS28 (CRP) ≤ 3,2 a podíl pacientů s klinickou remisí DAS28 (CRP) < 2,6 byl 75,5 % a 62,8 %. Ulcerózní kolitida Účinnost a bezpečnost filgotinibu podávaného jednou denně byla hodnocena v randomizované, dvojitě zaslepené, placebem kontrolované kombinované studii fáze 2b/3 (SELECTION) u pacientů se středně těžkou až těžkou aktivní ulcerózní kolitidou (Mayo Clinic skóre 6 až 12; endoskopické subskóre ≥ 2; subskóre rektálního krvácení ≥ 1; subskóre frekvence stolice ≥ 1; a subskóre celkového hodnocení lékaře ≥ 2). Studie SELECTION zahrnovala dvě indukční studie (UC-1 a UC-2) následované udržovací studií (UC-3) s celkovou délkou léčby 58 týdnů. Pacienti mohli užívat stabilní dávky souběžné terapie ulcerózní kolitidy, včetně perorálních aminosalicylátů, perorálních kortikosteroidů (dávka ekvivalentní prednisonu až 30 mg/den) a imunomodulátorů (azathioprin, 6 MP nebo methotrexát). UC-1 byla 11týdenní indukční studie u 659 pacientů s ulcerózní kolitidou, kteří dosud nebyli léčeni biologickou léčbou a nedostatečně odpovídali na léčbu kortikosteroidy nebo imunomodulátory, přestali na tuto léčbu odpovídat nebo ji netolerovali. Pacienti dostávali filgotinib 200 mg jednou denně (n = 245), filgotinib 100 mg jednou denně (n = 277) nebo placebo (n = 137). Na počátku mělo 56 % pacientů endoskopické subskóre 3; 24 % pacientů dostávalo pouze perorální kortikosteroidy, 23 % pouze imunomodulátory, 7 % kortikosteroidy a imunomodulátory a 47 % nedostávalo ani kortikosteroidy, ani imunomodulátory. UC-2 byla 11týdenní indukční studie u 689 pacientů s ulcerózní kolitidou, kteří již byli léčeni biologickou léčbou a nedostatečně odpovídali na léčbu blokátorem tumor nekrotizujícího faktoru (TNF) nebo vedolizumabem, přestali na tuto léčbu odpovídat nebo ji netolerovali. Pacienti dostávali filgotinib 200 mg jednou denně (n = 262), filgotinib 100 mg jednou denně (n = 285) nebo placebo (n = 142). Na začátku studie mělo 78 % pacientů endoskopické subskóre 3; u 85 % pacientů selhalo užívání alespoň 1 předchozího blokátoru TNF, u 52 % selhalo užívání vedolizumabu a u 43 % selhalo užívání alespoň 1 blokátoru TNF a vedolizumabu; 36 % pacientů užívalo pouze perorální kortikosteroidy, 13 % pouze imunomodulátory, 10 % kortikosteroidy a imunomodulátory a 41 % neužívalo ani kortikosteroidy, ani imunomodulátory. Primárním cílovým parametrem ve studiích UC-1 a UC-2 byl podíl pacientů, který dosáhl klinické remise v 10. týdnu. Klinická remise byla definována jako endoskopické subskóre MCS 0 nebo 1 (endoskopické subskóre 0 definováno jako normální nebo neaktivní onemocnění a subskóre 1 definováno jako přítomnost erytému, snížená cévní kresba a žádná křehkost), subskóre rektálního krvácení 0 (žádné rektální krvácení) a alespoň jednobodové snížení subskóre frekvence stolice oproti výchozímu stavu, aby bylo dosaženo 0 nebo 1 bodu. Klíčové sekundární cílové parametry účinnosti zahrnovaly remisi MCS, endoskopickou remisi a histologickou remisi v 10. týdnu. UC-3 byla 47týdenní udržovací studie u 558 pacientů s ulcerózní kolitidou, kteří v 10. týdnu dosáhli klinické odpovědi nebo remise u filgotinibu ve studii UC-1 (n = 320) nebo UC-2 (n = 238). Klinická odpověď byla definována jako pokles MCS o ≥ 3 body a ≥ 30 % pokles oproti výchozí hodnotě s doprovodným poklesem subskóre rektálního krvácení o ≥ 1 bod nebo s absolutním subskóre rektálního krvácení 0 nebo 1 bod. Pacienti byli v 11. týdnu znovu randomizováni k podávání indukční dávky filgotinibu nebo placeba do 58. týdne. Stejně jako ve studiích UC-1 a UC-2 směli pacienti užívat stabilní dávky perorálních aminosalicylátů nebo imunomodulátorů; tři týdny po vstupu do této studie však bylo nutné kortikosteroidy vysadit. Primárním cílovým parametrem byl podíl pacientů, který dosáhl klinické remise v 58. týdnu. Klíčovými sekundárními cílovými parametry účinnosti byly remise MCS, trvalá klinická remise, klinická remise bez kortikosteroidů po dobu 6 měsíců, endoskopická remise a histologická remise v 58. týdnu. Klinické výsledky V rámci studií UC-1 a UC-2 dosáhl významně větší podíl pacientů užívající filgotinib 200 mg klinické remise v 10. týdnu ve srovnání s placebem (tabulka 6). Významně větší podíl pacientů užívající filgotinib 200 mg, kteří dosud nebyli léčeni biologickou léčbou (UC-1), dosáhl v 10. týdnu remise MCS, endoskopické remise a histologické remise ve srovnání s placebem (tabulka 6). Účinnost ve skupině s filgotinibem 100 mg ve srovnání s placebem nebyla v 10. týdnu statisticky významná jak ve studii UC-1, tak ani ve studii UC-2. Tabulka 6: Podíl pacientů, kteří v 10. týdnu dosáhli cílových parametrů účinnosti v indukčních studiích UC-1 a UC-2 Cílový parametr n (%) UC-1Dosud neléčeni biologickou léčbou n = 659 UC-2Dříve léčeni biologickou léčbou a n = 689 FIL200 mgn = 245 Placebo n = 137 Rozdíl v léčbě a 95%CI FIL200 mgn = 262 Placebo n = 142 Rozdíl v léčbě a 95% CI Klinická remise b 64(26,1 %) 21(15,3 %) 10,8 %(2,1 %;19,5 %)p = 0,0157 30(11,5 %) 6(4,2 %) 7,2 %(1,6 %;12,8 %)p = 0,0103 Selhání jakTNF tak i vedolizumabu c - - - 8/120(6,7 %) 1/64(1,6 %) - MCS remise d 60(24,5 %) 17(12,4 %) 12,1 %(3,8 %;20,4 %)p = 0,0053 25(9,5 %) 6(4,2 %) 5,3 %(−0,1 %;10,7 %) Endoskopická remise e 30(12,2 %) 5(3,6 %) 8,6 %(2,9 %;14,3 %)p = 0,0047 9(3,4 %) 3(2,1 %) 1,3 %(−2,5 %;5,1 %) Histologická remise f 86(35,1 %) 22(16,1 %) 19,0 %(9,9 %;28,2 %)p < 0,0001 52(19,8 %) 12(8,5 %) 11,4 %(4,2 %;18,6 %) CI: Interval spolehlivosti; FIL: filgotinib; MCS: Mayo Clinic Score. Dříve léčeni biologickou léčbou = Pacienti, u kterých byla dříve prokázána nedostatečná odpověď na léčbu blokátorem TNF nebo vedolizumabem, přestali na tuto léčbu odpovídat nebo léčbu netolerovali. Primární cílový parametr. Klinická remise byla definována jako endoskopické subskóre MCS 0 nebo 1 (endoskopické subskóre 0 definováno jako normální nebo neaktivní onemocnění a subskóre 1 definováno jako přítomnost erytému, snížená cévní kresba a žádná křehkost), subskóre rektálního krvácení 0 (žádné rektální krvácení) a alespoň jednobodové snížení subskóre frekvence stolice oproti výchozí hodnotě, aby bylo dosaženo 0 nebo 1 bodu. Analýza podskupiny založená na pacientech s předchozím selháním léčby, jak blokátorem TNF tak i vedolizumabem. Remise MCS byla definována jako MCS ≤ 2 bez jednotlivých dílčích skóre > 1. Endoskopická remise byla definována jako endoskopické subskóre MCS 0. Histologická remise byla hodnocena pomocí Geboesova histologického skóre a definována jako stupeň 0 ≤ 0,3; stupeň 1 ≤ 1,1; stupeň 2a ≤ 2A,3; stupeň 2b 2B,0; stupeň 3 3,0; stupeň 4 4,0 a stupeň 5 5,0. Podíl pacientů ve studiích UC-1 a UC-2, kteří dosáhli klinické odpovědi v 10.týdnu, byl 66,5 %, resp. 53,1 % u pacientů, kteří dostávali filgotinib 200 mg ve srovnání s 46,7 %, resp. 17,6 % u pacientů, kteří dostávali placebo. V udržovací studii (UC-3) dosáhl v 58. týdnu klinické remise významně větší podíl pacientů, kteří dostávali filgotinib 200 mg nebo filgotinib 100 mg, ve srovnání s placebem. Podíl pacientů, kteří dosáhli klinické remise, je uveden v tabulce 7. Významně větší podíl pacientů, kteří dostávali filgotinib 200 mg, dosáhl v 58. týdnu MCS remise, trvalé klinické remise, 6měsíční klinické remise bez kortikosteroidů, endoskopické remise a histologické remise ve srovnání s placebem. Klíčové sekundární výsledky účinnosti léčby filgotinibem 100 mg ve srovnání s placebem nebyly v 58. týdnu statisticky významné. Tabulka 7: Podíl pacientů, kteří v 58. týdnu dosáhli cílových prametrů účinnosti v udržovací studii UC-3 Cílový parametr n (%) Indukční FIL 200 mg FIL 200 mgn = 199 Placebo n = 98 Rozdíl v léčbě a 95% CI Klinická remise a b 74(37,2 %) 11(11,2 %) 26,0 %(16,0 %; 35,9 %)p < 0,0001 Dosud neléčeni biologickou léčbou 52/107(48,6 %) 9/54(16,7 %) - Dříve léčeni biologickouléčbou 22/92 (23,9 %) 2/44(4,5 %) - MCS remise c 69(34,7 %) 9(9,2 %) 25,5 %(16,0 %; 35,0 %)p < 0,0001 Trvalá klinická remise d b 36(18,1 %) 5(5,1 %) 13,0 %(5,3 %; 20,6 %)p = 0,0024 Dosud neléčeni biologickou léčbou 25/107 (23,4 %) 4/54(7,4 %) - Dříve léčeni biologickouléčbou 11/92(12,0 %) 1/44(2,3 %) - 6 měsíců klinické remise bez kortikosteroidů e b 25/92(27,2 %) 3/47(6,4 %) 20,8 %(7,7 %; 33,9 %)p = 0,0055 Dosud neléčeni biologickou léčbou 18/43(41,9 %) 2/22(9,1 %) - Dříve léčeni biologickouléčbou 7/49(14,3 %) 1/25(4,0 %) - Endoskopická remise f 31(15,6 %) 6(6,1 %) 9,5 %(1,8 %; 17,1 %)p = 0,0157 Cílový parametr n (%) Indukční FIL 200 mg FIL 200 mgn = 199 Placebo n = 98 Rozdíl v léčbě a 95% CI Histologická remise g 76(38,2 %) 13(13,3 %) 24,9 %(14,6 %; 35,2 %)p < 0,0001 CI: Interval spolehlivosti; FIL: filgotinib; MCS: Mayo Clinic Score. Primární cílový parametr. Klinická remise byla definována jako endoskopické subskóre MCS 0 nebo 1 (endoskopické subskóre 0 definováno jako normální nebo neaktivní onemocnění a subskóre 1 definováno jako přítomnost erytému, snížená cévní kresba a žádná křehkost), subskóre rektálního krvácení 0 (žádné rektální krvácení) a alespoň jednobodové snížení subskóre frekvence stolice oproti indukční výchozí hodnotě, aby bylo dosaženo 0 nebo 1 bodu. Analýza podskupin na základě účasti pacienta ve studii UC-1 (dosud neléčený biologickou léčbou) nebo ve studii UC-2 (dříve léčený biologickou léčbou; blokátor TNF a/nebo vedolizumab). Remise MCS byla definována jako MCS ≤ 2 bez jednotlivých dílčích skóre > 1. Trvalá klinická remise byla definována jako klinická remise v 10. a 58. týdnu. 6měsíční klinická remise bez kortikosteroidů byla definována jako klinická remise v 58. týdnu u pacientů, kteří na začátku studie UC-3 užívali kortikosteroidy a kteří nedostávali kortikosteroidy nejméně 6 měsíců před 58. týdnem. Endoskopická remise byla definována jako endoskopické subskóre MCS 0. Histologická remise byla hodnocena pomocí Geboesova histologického skóre a definována jako stupeň 0 ≤ 0,3; stupeň 1 ≤ 1,1; stupeň 2a ≤ 2A,3; stupeň 2b 2B,0; stupeň 3 3,0; stupeň 4 4,0 a stupeň 5 5,0. Endoskopická odpověď Endoskopická odpověď byla definována jako endoskopické subskóre 0 nebo 1. Podíl pacientů ve studiích UC-1 a UC-2, kteří dosáhli endoskopické odpovědi, byl v 10. týdnu 33,9 %, resp. 17,2 % u pacientů, kteří dostávali filgotinib 200 mg ve srovnání s 20,4 %, resp. 7,7 % u pacientů, kteří dostávali placebo. Ve studii UC-3 dosáhlo endoskopické odpovědi v 58. týdnu 40,7 % pacientů, kteří dostávali filgotinib 200 mg oproti 15,3 % pacientů, kteří dostávali placebo. Výsledky kvality života podmíněné zdravím (HRQoL) Pacienti, kteří dostávali filgotinib 200 mg, zaznamenali v 10. týdnu ve studiích UC-1 a UC-2 a v 58. týdnu ve studii UC-3 zvýšení (zlepšení) celkového skóre a skóre všech čtyř domén dotazníku Inflammatory Bowel Disease Questionnaire ([IBDQ] střevních příznaků, systémových funkcí, emočních funkcí a sociálních funkcí). Dlouhodobá udržovací studie Pacienti, kteří nedosáhli klinické odpovědi nebo remise v 10. týdnu ve studii UC-1 nebo UC-2, měli možnost dostávat filgotinib 200 mg v otevřené studii SELECTION LTE. Po 12 týdnech další léčby filgotinibem 200 mg ve studii SELECTION LTE dosáhl podíl pacientů ze studií UC-1 a UC-2 částečné remise MCS (17,1 % (12/70), resp. 16,7 % (15/90)) a částečné odpovědi MCS (65,7 % (46/70), resp. 62,2 % (56/90)). Parciální remise MCS byla definována jako parciální MCS ≤ 1 a parciální odpověď MCS byla definována jako snížení parciálního MCS o ≥ 2 a alespoň 30 % snížení oproti indukčnímu výchozímu skóre s doprovodným snížením subskóre rektálního krvácení o ≥ 1 nebo s absolutním subskóre rektálního krvácení 0 nebo 1. Pediatrická populace Evropská agentura pro léčivé přípravky udělila odklad povinnosti předložit výsledky studií s filgotinibem u jedné nebo více podskupin pediatrické populace při léčbě chronické idiopatické artritidy (včetně revmatoidní artritidy, ankylozující spondylartritidy, psoriatické artritidy a juvenilní idiopatické artritidy) a u ulcerózní kolitidy (informace o použití u pediatrické populace viz bod 4.2 ).