Jyseleca 100 mg filmom obalené tablety

Farmakoterapeutická skupina: imunosupresíva, inhibítory Janusovej kinázy (JAK), ATC kód: L04AF04 Mechanizmus účinku Filgotinib je reverzibilný inhibítor rodiny JAK kompetitívny s adenozíntrifosfátom (ATP).‍‍‍‍‍‍​​​‍​​​​​​ JAK sú vnútrobunkové enzýmy, ktoré prenášajú signály vznikajúce interakciami receptorov cytokínu alebo rastového faktora na bunkovej membráne. JAK1 je dôležitý pri sprostredkovaní signálov zápalových cytokínov, JAK2 pri sprostredkovaní myelopoézy a erytropoézy a JAK3 hrá rozhodujúcu úlohu pri homeostáze imunitných buniek a pri lymfopoéze. V signálnej dráhe JAK fosforylujú a aktivujú transduktory signálov a aktivátory transkripcie (signal transducers and activators of transcription, STAT), ktoré modulujú vnútrobunkové procesy vrátane génovej expresie. Filgotinib moduluje tieto signálne dráhy tým, že bráni fosforylácii a aktivácii STAT. V biochemických testoch filgotinib preferenčne inhiboval aktivitu JAK1 a vykazoval > 5-násobne vyššiu potenciu filgotinibu pre JAK1 v porovnaní s JAK2, JAK3 a TYK2. V ľudských bunkových testoch filgotinib preferenčne inhiboval signálnu dráhu heterodimérnych cytokínových receptorov sprostredkovanú pomocou JAK1/JAK3 pre interleukín (IL)-2, IL-4 a IL-15, IL-6 sprostredkovaný pomocou JAK1/2 a interferóny 1. typu sprostredkované pomocou JAK1/TYK2 s funkčnou selektivitou proti cytokínovým receptorom, ktoré signalizujú prostredníctvom párov JAK2 or JAK2/TYK2. GS-829845, primárny metabolit filgotinibu, bol približne 10-násobne menej aktívny ako filgotinib v testoch in vitro, pričom vykazoval podobnú inhibičnú aktivitu preferenčne k JAK1. V in vivo potkaňom modeli bol celkový farmakodynamický účinok prevažne závislý od metabolitu. Farmakodynamické účinky Inhibícia fosforylácie STAT1 indukovanej IL-6 Podávanie filgotinibu viedlo k inhibícii fosforylácie STAT1 indukovanej IL-6 závislej od dávky v celej krvi od zdravých účastníkov. Podávanie filgotinibu nemalo vplyv na fosforyláciu STAT5 indukovanú GM-CSF spojenú s JAK2. Imunoglobulíny V štúdiách FINCH 1, 2 a 3 zostali medián a medzikvartilové rozsahy pre hodnoty IgG, IgM a IgA v sére do veľkej miery v normálnych referenčných rozsahoch počas 24 týždňov liečby filgotinibom u pacientov s reumatoidnou artritídou a počas 58 týždňov liečby u pacientov s ulceróznou kolitídou. Hematologické účinky V štúdiách FINCH 1, 2 a 3 bola liečba filgotinibom u pacientov s reumatoidnou artritídou spojená s malým prechodným nárastom priemernej hodnoty ALC, ktorá zostala v normálnom referenčnom rozsahu a postupne sa vrátila na východiskovú úroveň alebo do jej blízkosti v priebehu pokračujúcej liečby do 12. týždňa. V štúdiách FINCH 1, 2 a 3 zostali hodnoty mediánu hemoglobínu stabilné v normálnom rozsahu počas 24 týždňov liečby filgotinibom. Mierne zníženie mediánu počtu krvných doštičiek sa vyskytlo v priebehu prvých 4 týždňov liečby filgotinibom a potom zostalo stabilné počas 24 týždňov. Hodnoty mediánu počtu krvných doštičiek zostali v normálnom rozsahu. V štúdii SELECTION u pacientov s ulceróznou kolitídou zostali hodnoty mediánu hemoglobínu stabilné počas 58 týždňov liečby filgotinibom. C-reaktívny proteín Zníženie hladiny C-reaktívneho proteínu (CRP) v sére sa pozorovalo už po 2 týždňoch od začiatku liečby filgotinibom a zachovalo sa počas 24 týždňov liečby u pacientov s reumatoidnou artritídou a počas 58 týždňov liečby u pacientov s ulceróznou kolitídou. Klinická účinnosť a bezpečnosť Reumatoidná artritída Účinnosť a bezpečnosť filgotinibu podávaného jedenkrát denne sa hodnotili v troch štúdiách 3. fázy (FINCH 1, 2 a 3). Boli to randomizované, dvojito zaslepené, multicentrické štúdie u pacientov so stredne ťažkou až ťažkou aktívnou reumatoidnou artritídou diagnostikovanou podľa kritérií Amerického kolégia reumatológie (American College of Rheumatology, ACR)/Európskej ligy proti reumatizmu (European League Against Rheumatism, EULAR) z roku 2010. FINCH 1 bola 52-týždňová štúdia u 1 755 pacientov s reumatoidnou artritídou, ktorí mali nedostatočnú odpoveď na MTX. Pacienti užívali filgotinib 200 mg jedenkrát denne, filgotinib 100 mg jedenkrát denne, adalimumab každé 2 týždne alebo placebo, všetky pridané k stabilnej základnej liečbe MTX. V 24. týždni boli pacienti užívajúci placebo znova randomizovaní do skupín s filgotinibom 100 mg alebo 200 mg jedenkrát denne až do 52. týždňa. Primárnym ukazovateľom bol podiel pacientov, ktorí dosiahli odpoveď ACR20 v 12. týždni. FINCH 2 bola 24-týždňová štúdia u 448 pacientov s reumatoidnou artritídou, ktorí mali nedostatočnú odpoveď na bDMARD. Pacienti užívali filgotinib 200 mg jedenkrát denne, filgotinib 100 mg jedenkrát denne alebo placebo, vždy spolu s pokračujúcou stabilnou základnou dávkou konvenčného syntetického lieku DMARD (conventional synthetic DMARD, csDMARD: MTX, hydroxychlorochín, sulfasalazín alebo leflunomid). Primárnym ukazovateľom bol podiel pacientov, ktorí dosiahli odpoveď ACR20 v 12. týždni. FINCH 3 bola 52-týždňová štúdia u 1 249 pacientov s reumatoidnou artritídou, ktorí predtým neboli liečení MTX. Pacienti užívali filgotinib 200 mg jedenkrát denne plus MTX jedenkrát týždenne, filgotinib 100 mg jedenkrát denne plus MTX jedenkrát týždenne, filgotinib 200 mg (monoterapia) jedenkrát denne alebo MTX (monoterapia) jedenkrát týždenne. Primárnym ukazovateľom bol podiel pacientov, ktorí dosiahli odpoveď ACR20 v 24. týždni. Klinická odpoveď Vyššia miera odpovede v porovnaní s placebom alebo MTX sa pozorovala v 2. týždni pre ACR20 a odpovede sa zachovali až do 52. týždňa. Liečba filgotinibom 200 mg viedla k zlepšeniam všetkých jednotlivých komponentov ACR vrátane počtu citlivých a opuchnutých kĺbov, celkových hodnotení pacientom a lekárom, indexu postihnutia v rámci dotazníka na posúdenie zdravotného stavu (Health Assessment Questionnaire Disability Index, HAQ-DI), hodnotenia bolesti a vysokocitlivého CRP v porovnaní s placebom alebo MTX. V dvoch štúdiách 3. fázy (FINCH 1 a FINCH 2) sa porovnávanie (oproti placebu) vykonávalo popri MTX alebo csDMARD (pozri vyššie). Nízka aktivita a remisia ochorenia V štúdiách 3. fázy významne vyšší podiel pacientov liečených filgotinibom 200 mg plus MTX alebo iným liekom csDMARD dosiahol nízku aktivitu a/alebo remisiu ochorenia (DAS28-CRP ≤ 3,2 a DAS28-CRP < 2,6) v 12. a 24. týždni v porovnaní s placebom alebo MTX. Filgotinib 200 mg bol neinferiórny voči adalimumabu v 12. týždni pre DAS28-CRP ≤ 3,2 v štúdii FINCH 1 (tabuľka 3). Tabuľka 3: Klinická odpoveď v 12., 24. a 52. týždni v štúdiách FINCH 1, 2 a 3 FINCH 1 MTX-IR FINCH 2 bDMARD-IR FINCH 3Predtým neliečení MTX Liečba FIL200 mg FIL100 mg ADA PBO FIL200 mg FIL100 mg PBO FIL200 mg+ MTX FIL100 mg+ MTX FIL200 mg mono MTX + MTX + csDMARD N 475 480 325 475 147 153 148 416 207 210 416 Týždeň ACR20 (percento pacientov) 12 77***¶ 70*** 71 50 66*** 58*** 31 77††† 72†† 71†† 59 24 78††† 78††† 74 59 69††† 55††† 34 81*** 80 * 78 71 52 78 76 74 − − − − 75††† 73†† 75††† 62 ACR50 (percento pacientov) 12 47†††¶¶¶ 36††† 35 20 43††† 32††† 15 53††† 44††† 46††† 28 24 58††† 53††† 52 33 46††† 35†† 19 62††† 57†† 58†† 46 52 62 59 59 − − − − 62††† 59†† 61††† 48 FINCH 1 MTX-IR FINCH 2 bDMARD-IR FINCH 3Predtým neliečení MTX Liečba FIL200 mg FIL100 mg ADA PBO FIL200 mg FIL100 mg PBO FIL200 mg+ MTX FIL100 mg+ MTX FIL200 mg mono MTX + MTX + csDMARD N 475 480 325 475 147 153 148 416 207 210 416 ACR70 (percento pacientov) 12 26†††¶¶¶ 19††† 14 7 22††† 14 † 7 33††† 27††† 29††† 13 24 36†††¶ 30††† 30 15 32††† 20†† 8 44††† 40††† 40††† 26 52 44 38 39 − − − − 48††† 40†† 45††† 30 DAS28-CRP ≤ 3,2 (percento pacientov) 12 50***### 39*** 43 23 41*** 37*** 16 56††† 50††† 48††† 29 24 61†††§§§¶¶ 53†††§§§ 50 34 48††† 38††† 21 69††† 63††† 60††† 46 52 66 ¶ 59 59 − − − − 69††† 60†† 66††† 48 DAS28-CRP < 2,6 (percento pacientov) 12 34†††§§§¶¶¶ 24†††§§ 24 9 22††† 25††† 8 40††† 32††† 30††† 17 24 48***§§§¶¶¶ 35***§§§ 36 16 31††† 26†† 12 54*** 43*** 42††† 29 52 54¶ 43 46 − − − − 53††† 43†† 46††† 31 CDAI, zmena oproti východiskovej hodnote (priemerná) 12 −26,0 ††† −23,3 ††† −23,5 −20,3 −26,2 ††† −23,8 ††† −17,3 −27,8 ††† −26,1 ††† −27,5 ††† −22,7 24 −30,6 ††† −28,6 ††† −28,4 −26,3 −30,9 ††† −27,8 †† −25,4 −31,3 ††† −30,0 ††† −31,3 ††† −28,2 52 −32,9 −30,9 −31,6 − − − − −33,8 ††† −31,9 † −33,6 ††† −31,2 ADA: adalimumab; bDMARD: biologický liek DMARD; csDMARD: konvenčný syntetický liek DMARD; DMARD: chorobu modifikujúce antireumatikum ; FIL: filgotinib; IR: účastník s nedostatočnou odpoveďou; mono: monoterapia; MTX: metotrexát; PBO: placebo. * p ≤ 0,05; ** p ≤ 0,01; *** p ≤ 0,001 oproti placebu (oproti MTX v štúdii FINCH 3) (štatisticky významný rozdiel s úpravou s ohľadom na multiplicitu). † p ≤ 0,05; †† p ≤ 0,01; ††† p ≤ 0,001 oproti placebu (oproti MTX v štúdii FINCH 3) (nominálna hodnota p). # p ≤ 0,05; ## p ≤ 0,01; ### p ≤ 0,001 oproti adalimumabu v štúdii FINCH 1 (test neinferiority, štatisticky významný rozdiel s úpravou s ohľadom na multiplicitu) (analyzované iba pre párové porovnania DAS28-CRP ≤ 3,2 a < 2,6). § p ≤ 0,05; §§ p ≤ 0,01; §§§ p ≤ 0,001 oproti adalimumabu v štúdii FINCH 1 (test neinferiority, nominálna hodnota p) (analyzované iba pre párové porovnania DAS28-CRP ≤ 3,2 a < 2,6). ¶ p ≤ 0,05; ¶¶ p ≤ 0,01; ¶¶¶ p ≤ 0,001 oproti adalimumabu v štúdii FINCH 1 (test superiority, nominálna hodnota p) (analyzované iba pre párové porovnania ACR20/50/70 a DAS28-CRP ≤ 3,2 a < 2,6). Poznámka: Porovnania sa vykonávali popri stabilnej základnej liečbe MTX (FINCH 1) alebo csDMARD (FINCH 2). Rádiografická odpoveď Inhibícia progresie štrukturálneho poškodenia kĺbov sa hodnotila pomocou modifikovaného celkového Sharpovho skóre (modified Total Sharp Score, mTSS) a jeho komponentov, teda skóre erózie a skóre zužovania kĺbového priestoru, v 24. a 52. týždni v štúdiách FINCH 1 a FINCH 3. U pacientov, ktorí mali nedostatočnú odpoveď na MTX, viedla liečba filgotinibom plus MTX k štatisticky významnej inhibícii progresie štrukturálneho poškodenia kĺbov v porovnaní s placebom plus MTX v 24. týždni (tabuľka 4). Analýzy skóre erózie a skóre zužovania priestoru kĺbov boli v súlade s celkovým skóre. Tabuľka 4: Rádiografická odpoveď v 24. a 52. týždni v štúdiách FINCH 1 a 3 FINCH 1 MTX-IR FINCH 3Predtým neliečení MTX Liečba FIL200 mg FIL100 mg ADA PBO FIL200 mg+ MTX FIL100 mg+ MTX FIL200 mg mono MTX + MTX N 475 480 325 475 416 207 210 416 Týždeň Modifikované celkové Sharpovo skóre (mTSS), priemerná (SD) zmena oproti východiskovej hodnote 24 0,13 0,17 0,16 0,37 0,21 0,22 −0,04 0,51 (0,94) *** (0,91) *** (0,95) (1,42) (1,68) (1,53) (1,71) †† (2,89) 52 0,21 0,50 0,58 − 0,31 0,23 0,33 0,81 (1,43) (2,10) (3,62) (1,81) ††† (1,11) †† (1,90) †† (3,09) Podiel pacientov bez rádiografickej progresie a 24 88 % ** 86 % 86 % 81 % 81 % † 77 % 83 % † 72 % 52 88 % 81 % 82 % − 81 % †† 76 % 77 % 71 % ADA: adalimumab; FIL: filgotinib; IR: účastník s nedostatočnou odpoveďou; mono: monoterapia; MTX: metotrexát; PBO: placebo. a Stav bez progresie definovaný ako zmena mTSS ≤ 0. p ≤ 0,05; ** p ≤ 0,01; *** p ≤ 0,001 oproti placebu (štatisticky významný rozdiel s úpravou s ohľadom na multiplicitu). † p ≤ 0,05; †† p ≤ 0,01; ††† p ≤ 0,001 oproti placebu (oproti MTX v štúdii FINCH 3) (nominálna hodnota p). Odpoveď fyzickej funkcie a výsledky súvisiace so zdravotným stavom Liečba filgotinibom 200 mg viedla k významnému zlepšeniu fyzickej funkcie meranej ako zmena HAQ-DI oproti východiskovej hodnote (tabuľka 5). Tabuľka 5: Priemerná zmena HAQ-DI oproti východiskovej hodnote v 12., 24. a 52. týždni v štúdiách FINCH 1, 2 a 3 Priemerná zmena oproti východiskovej hodnote FINCH 1 MTX-IR FINCH 2 bDMARD-IR FINCH 3Predtým neliečení MTX Liečba FIL200 mg FIL100 mg ADA PBO FIL200 mg FIL100 mg PBO FIL200 mg+ MTX FIL100 mg+ MTX FIL200 mg mono MTX + MTX + csDMARD N 475 480 325 475 147 153 148 416 207 210 416 Týždeň Index postihnutia v rámci dotazníka na posúdenie zdravotného stavu (HAQ-DI) Východiskové skóre 1,59 1,55 1,59 1,63 1,70 1,64 1,65 1,52 1,56 1,56 1,60 12 −0,69 *** −0,56 *** −0,61 −0,42 –0,55 *** –0,48 *** –0,23 −0,85 ††† –0,77 ††† –0,76 ††† −0,61 24 −0,82 ††† –0,75 ††† −0,78 –0,62 –0,75 ††† –0,60 †† −0,42 –0,94 *** –0,90 ** –0,89 † −0,79 52 −0,93 −0,85 −0,85 − − − − −1,00 ††† −0,97 –0,95 † −0,88 ADA: adalimumab; bDMARD: biologický liek DMARD; csDMARD: konvenčný syntetický liek DMARD; DMARD: chorobu modifikujúce antireumatikum ; FIL: filgotinib; IR: účastník s nedostatočnou odpoveďou; mono: monoterapia; MTX: metotrexát; PBO: placebo. p ≤ 0,05; ** p ≤ 0,01; *** p ≤ 0,001 oproti placebu (štatisticky významný rozdiel s úpravou s ohľadom na multiplicitu). † p ≤ 0,05; †† p ≤ 0,01; ††† p ≤ 0,001 oproti placebu (oproti MTX v štúdii FINCH 3) (nominálna hodnota p). Výsledky súvisiace so zdravotným stavom sa hodnotili pomocou krátkeho formulára prieskumu zdravotného stavu (Short Form, SF-36). U pacientov liečených filgotinibom 200 mg plus MTX alebo iný liek csDMARD sa preukázalo číselne väčšie zlepšenie v súhrnnom skóre fyzických zložiek SF-36, ako aj funkčného hodnotenia liečby chronického ochorenia – únava (Functional Assessment of Chronic Illness Therapy-Fatigue score, FACIT-Fatigue) oproti východiskovej hodnote v porovnaní s placebom plus MTX/csDMARD alebo MTX v 12. a 24. týždni. Dlhodobá účinnosť DARWIN 3 bola dlhodobá otvorená rozšírená štúdia zahŕňajúca pacientov, ktorí sa zúčastnili na jednej z pôvodných štúdií DARWIN 1 alebo DARWIN 2 (filgotinib oproti placebu, s MTX alebo bez neho) a pre ktorých by bola liečba filgotinibom naďalej prínosom podľa skúšajúceho lekára. Celkovo sa zúčastnilo 739 pacientov. Priemerné trvanie sledovania bolo 5,4 roka s maximom 8 rokov. Súbežné používanie MTX v ktoromkoľvek časovom bode počas štúdie DARWIN 3 bolo hlásené u 70 % účastníkov. Miery odpovede ACR20/50/70 v 396. týždni boli 87,3 %/65,4 %/47,8 % v uvedenom poradí u pacientov, ktorí naďalej užívali filgotinib s MTX alebo bez neho (N = 228/739). Miery klinickej remisie DAS28 (CRP) ≤ 3,2 s nízkou aktivitou ochorenia a DAS28 (CRP) < 2,6 v 396. týždni boli 75,5 % a 62,8 % v uvedenom poradí u pacientov, ktorí naďalej užívali filgotinib s MTX alebo bez neho (N = 196/739). Ulcerózna kolitída Účinnosť a bezpečnosť filgotinibu podávaného jedenkrát denne sa hodnotili v randomizovanej, dvojito zaslepenej, placebom kontrolovanej štúdii kombinovanej fázy 2b/3 (SELECTION) u pacientov so stredne ťažkou až ťažkou aktívnou ulceróznou kolitídou (skóre kliniky Mayo 6 až 12; endoskopické subskóre ≥ 2; subskóre rektálneho krvácania ≥ 1; subskóre frekvencie stolice ≥ 1 a subskóre na stupnici globálneho posúdenia lekárom ≥ 2). Štúdia SELECTION zahŕňala dve štúdie indukčnej liečby (UC-1 a UC-2), po ktorých nasledovala štúdia udržiavacej liečby (UC-3) v celkovom trvaní 58 týždňov liečby. Pacienti mohli užívať stabilné dávky súbežne užívaných liekov na ulceróznu kolitídu vrátane perorálnych aminosalicylátov, perorálnych kortikosteroidov (dávka ekvivalentná prednizónu do 30 mg/deň) a imunomodulátorov (azatioprin, 6-MP alebo metotrexát). UC-1 bola 11-týždňová štúdia indukčnej liečby u 659 pacientov s ulceróznou kolitídou, ktorí nedostávali biologickú liečbu a mali nedostatočnú odpoveď, stratili odpoveď alebo netolerovali liečbu kortikosteroidmi alebo imunomodulátormi. Pacienti dostávali filgotinib 200 mg jedenkrát denne (N = 245), filgotinib 100 mg jedenkrát denne (N = 277) alebo placebo (N = 137). Vo východiskovom stave malo 56 % pacientov endoskopické subskóre 3, 24 % pacientov dostávalo iba perorálne kortikosteroidy, 23 % pacientov iba imunomodulátory, 7 % pacientov kortikosteroidy a imunomodulátory a 47 % pacientov nedostávalo kortikosteroidy ani imunomodulátory. UC-2 bola 11-týždňová štúdia indukčnej liečby u 689 pacientov s ulceróznou kolitídou, ktorí dostávali biologickú liečbu a mali nedostatočnú odpoveď, stratili odpoveď alebo netolerovali liečbu blokátormi tumor nekrotizujúceho faktora (tumor necrotizing factor, TNF) alebo vedolizumabu. Pacienti dostávali filgotinib 200 mg jedenkrát denne (N = 262), filgotinib 100 mg jedenkrát denne (N = 285) alebo placebo (N = 142). Vo východiskovom stave malo 78 % pacientov endoskopické subskóre 3, u 85 % pacientov zlyhala predchádzajúca liečba aspoň jedným blokátorom TNF, u 52 % pacientov zlyhala liečba vedolizumabom a u 43 % pacientov zlyhala liečba aspoň jedným blokátorom TNF alebo vedolizumabom; 36 % pacientov dostávalo iba perorálne kortikosteroidy, 13 % pacientov iba imunomodulátory, 10 % pacientov kortikosteroidy a imunomodulátory a 41 % pacientov nedostávalo kortikosteroidy ani imunomodulátory. Primárnym ukazovateľom v štúdii UC-1 a UC-2 bol podiel pacientov, ktorí dosiahli klinickú remisiu v 10. týždni. Klinická remisia bola definovaná ako endoskopické subskóre MCS 0 alebo 1 (endoskopické subskóre 0 definované ako normálne alebo neaktívne ochorenie a subskóre 1 definované ako prítomnosť erytému, redukcia cievnej kresby a žiadna fragilita), subskóre rektálneho krvácania 0 (žiadne rektálne krvácanie) a pokles subskóre frekvencie stolice aspoň o jeden bod oproti východiskovému stavu na dosiahnutie hodnoty 0 alebo 1. Medzi kľúčové sekundárne koncové ukazovatele účinnosti patrili remisia MCS, endoskopická remisia a histologická remisia v 10. týždni. UC-3 bola 47-týždňová štúdia udržiavacej liečby u 558 pacientov s ulceróznou kolitídou, ktorí dosiahli klinickú odpoveď alebo remisiu v 10. týždni pri použití filgotinibu v UC-1 (N = 320) alebo UC-2 (N = 238). Klinická odpoveď bola definovaná ako zníženie MCS o ≥ 3 body a ≥ 30 % zníženie oproti východiskovému stavu so sprievodným znížením subskóre rektálneho krvácania o ≥ 1 bod alebo absolútneho subskóre rektálneho krvácania na hodnotu 0 alebo 1. Pacienti boli znova randomizovaní v 11. týždni na podávanie indukčnej dávky filgotinibu alebo placeba do 58. týždňa. Tak ako v štúdiách UC-1 a UC-2, pacienti mohli užívať stabilné dávky perorálnych aminosalicylátov alebo imunomodulátorov. Vyžadovalo sa však postupné znižovanie dávky kortikosteroidov tri týždne po vstupe do tejto štúdie. Primárnym ukazovateľom bol podiel pacientov, ktorí dosiahli klinickú remisiu v 58. týždni. Kľúčovými sekundárnymi koncovými ukazovateľmi účinnosti bola remisia MCS, pretrvávajúca klinická remisia, 6-mesačná klinická remisia bez užívania kortikosteroidov, endoskopická remisia a histologická remisia v 58. týždni. Klinické výsledky V štúdiách UC-1 a UC-2 dosiahol v 10. týždni klinickú remisiu výrazne vyšší podiel pacientov, ktorí dostávali filgotinib 200 mg, v porovaní s placebom (tabuľka 6.) Výrazne vyšší podiel pacientov, ktorí nedostávali biologickú liečbu (UC-1) a ktorí dostávali filgotinib 200 mg, dosiahol remisiu MCS, endoskopickú remisiu a histologickú remisiu v 10. týždni v porovnaní s pacientmi užívajúcimi placebo (tabuľka 6). Účinnosť v skupine užívajúcej filgotinib 100 mg v porovnaní so skupinou užívajúcou placebo nebola v 10. týždni štatisticky významná v UC-1, ani v UC-2. Tabuľka 6: Podiel pacientov spĺňajúcich koncové ukazovatele účinnosti v 10. týždni v štúdiách indukčnej liečby UC-1 a UC-2 Koncový ukazovateľn (%) UC-1Predtým neliečení biologickými liekmiN = 659 UC-2Liečení biologickými liekmi a N = 689 FIL200 mgN = 245 Placebo N = 137 Rozdiel vliečbe a 95 % IS FIL200 mgN = 262 Placebo N = 142 Rozdiel vliečbe a 95 % IS Klinickáremisia b 64(26,1 %) 21(15,3 %) 10,8 %(2,1 %, 19,5 %)p = 0,0157 30(11,5 %) 6(4,2 %) 7,2 %(1,6 %,12,8 %)p = 0,0103 Neúspešné TNF aj vedolizumabc - - - 8/120 (6,7 %) 1/64 (1,6 %) - Remisia MCS d 60(24,5 %) 17(12,4 %) 12,1 %(3,8 %, 20,4 %)p = 0,0053 25(9,5 %) 6(4,2 %) 5,3 %(−0,1 %,10,7 %) Endoskopickáremisia e 30(12,2 %) 5(3,6 %) 8,6 %(2,9 %, 14,3 %)p = 0,0047 9(3,4 %) 3(2,1 %) 1,3 %(−2,5 %,5,1 %) Histologickáremisia f 86(35,1 %) 22(16,1 %) 19,0 %(9,9 %, 28,2 %)p < 0,0001 52(19,8 %) 12(8,5 %) 11,4 %(4,2 %,18,6 %) IS: Interval spoľahlivosti; FIL: filgotinib; MCS: skóre kliniky Mayo Liečení biologickými liekmi = pacienti, ktorí mali v minulosti neprimeranú odpoveď, stratili odpoveď alebo netolerovali liečbu TNF blokátorom alebo vedolizumabom. Primárny koncový ukazovateľ. Klinická remisia bola definovaná ako endoskopické subskóre MCS 0 alebo 1 (endoskopické subskóre 0 definované ako normálne alebo neaktívne ochorenie a subskóre 1 definované ako prítomnosť erytému, redukcia cievnej kresby a žiadna fragilita), subskóre rektálneho krvácania 0 (žiadne rektálne krvácanie) a pokles subskóre frekvencie stolice aspoň o 1 bod oproti začiatku na dosiahnutie hodnoty 0 alebo 1. Analýza podskupín založená na pacientoch s neúspešnou liečbou TNF blokátorom alebo vedolizumabom v minulosti. Remisia MCS bola definovaná ako MCS ≤ 2 bez individuálneho subskóre > 1. Endoskopická remisia bola definovaná ako endoskopické subskóre MCS 0. Histologická remisia bola vyhodnotená pomocou histologických skóre Geboesa a definovaná ako stupeň 0 z ≤ 0.3, stupeň 1 z ≤ 1.1, stupeň 2a z ≤ 2A.3, stupeň 2b z 2B.0, stupeň 3 z 3.0, stupeň 4 zo 4.0 a stupeň 5 z 5.0. Podiel pacientov v štúdiách UC-1 a UC-2, ktorí v 10. týždni dosiahli klinickú odpoveď, bol 66,5 % a 53,1 % pre pacientov užívajúcich filgotinib 200 mg v porovnaní so 46,7 % a 17,6 % pre pacientov užívajúcich placebo. V štúdii udržiavacej liečby (UC-3) dosiahol v 58. týždni klinickú remisiu výraznejšie vyšší podiel pacientov užívajúcich filgotinib 200 mg alebo filgotinib 100 mg v porovnaní s pacientmi užívajúcimi placebo. Podiel pacientov, ktorí dosiahli klinickú remisiu, je uvedený v tabuľke 7. Remisiu MCS, pretrvávajúcu klinickú remisiu, 6-mesačnú klinickú remisiu bez užívania kortikosteroidov, endoskopickú remisiu a histologickú remisiu dosiahol v 58. týždni výrazne vyšší podiel pacientov užívajúcich filgotinib 200 mg v porovnaní s pacientmi užívajúcimi placebo. Kľúčové sekundárne výsledky účinnosti pre liečbu filgotinibom 100 mg v porovnaní s placebom neboli v 58. týždni štatisticky významné. Tabuľka 7: Podiel pacientov spĺňajúcich koncové ukazovatele účinnosti v 58. týždni štúdie udržiavacej liečby UC-3 Koncový ukazovateľn (%) Indukčná liečba s FIL 200 mg FIL 200 mgN = 199 Placebo N = 98 Rozdiel v liečbea 95 % IS Klinická remisia a b 74(37,2 %) 11(11,2 %) 26,0 %(16,0 %, 35,9 %)p < 0,0001 Predtým neliečení biologickými liekmi 52/107 (48,6 %) 9/54 (16,7 %) - Liečení biologickými liekmi 22/92 (23,9 %) 2/44 (4,5 %) - Remisia MCS c 69(34,7 %) 9(9,2 %) 25,5 %(16,0 %, 35,0 %)p < 0,0001 Pretrvávajúca klinickáremisia d b 36(18,1 %) 5(5,1 %) 13,0 %(5,3 %, 20,6 %)p = 0,0024 Predtým neliečení biologickými liekmi 25/107 (23,4 %) 4/54 (7,4 %) - Liečení biologickými liekmi 11/92 (12,0 %) 1/44 (2,3 %) - 6-mesačná klinická remisia bez užívania kortikosteroidov e b 25/92 (27,2 %) 3/47 (6,4 %) 20,8 %(7,7 %, 33,9 %)p = 0,0055 Predtým neliečení biologickými liekmi 18/43 (41,9 %) 2/22 (9,1 %) - Liečení biologickými liekmi 7/49 (14,3 %) 1/25 (4,0 %) - Endoskopická remisia f 31(15,6 %) 6(6,1 %) 9,5 %(1,8 %, 17,1 %)p = 0,0157 Histologická remisia g 76(38,2 %) 13(13,3 %) 24,9 %(14,6 %, 35,2 %)p < 0,0001 IS: Interval spoľahlivosti; FIL: filgotinib; MCS: skóre kliniky Mayo. Primárny koncový ukazovateľ. Klinická remisia bola definovaná ako endoskopické subskóre MCS 0 alebo 1 (endoskopické subskóre 0 definované ako normálne alebo neaktívne ochorenie a subskóre 1 definované ako prítomnosť erytému, redukcia cievnej kresby a žiadna fragilita), subskóre rektálneho krvácania 0 (žiadne rektálne krvácanie) a pokles subskóre frekvencie stolice aspoň o 1 bod od začiatku indukčnej liečby na dosiahnutie hodnoty 0 alebo 1. Analýza podskupín založená na účasti pacientov v UC-1 (predtým neliečení biologickými liekmi) alebo UC-2 (liečení biologickými liekmi, TNF blokátorom a/alebo vedolizumabom). Remisia MCS bola definovaná ako MCS ≤ 2 bez individuálneho subskóre > 1. Pretrvávajúca klinická remisia bola definovaná ako klinická remisia v 10. aj 58. týždni. 6-mesačná klinická remisia bez užívania kortikosteroidov bola definovaná ako klinická remisia v 58. týždni u pacientov, ktorí užívali kortikosteroidy na začiatku UC-3 a ktorí nedostávali kortikosteroidy aspoň 6 mesiacov pred 58. týždňom. Endoskopická remisia bola definovaná ako endoskopické subskóre MCS 0. Histologická remisia bola vyhodnotená pomocou histologických skóre Geboesa a definovaná ako stupeň 0 z ≤ 0.3, stupeň 1 z ≤ 1.1, stupeň 2a z ≤ 2A.3, stupeň 2b z 2B.0, stupeň 3 z 3.0, stupeň 4 zo 4.0 a stupeň 5 z 5.0. Endoskopická odpoveď Endoskopická odpoveď bola definovaná ako endoskopické subskóre 0 alebo 1. Podiel pacientov v štúdiách UC-1 a UC-2, ktorí dosiahli v 10. týždni endoskopickú odpoveď, bol 33,9 % a 17,2 % pre pacientov, ktorí užívali filgotinib 200 mg, v porovnaní s 20,4 % a 7,7 %, pre pacientov užívajúcich placebo. V štúdii UC-3 dosiahlo v 58. týždni endoskopickú odpoveď 40,7 % pacientov užívajúcich filgotinib 200 mg v porovnaní s 15,3 % pacientov užívajúcich placebo. Výsledky kvality života súvisiacej so zdravím (Health-related quality of life, HRQoL) Pacienti užívajúci filgotinib 200 mg uvádzali zvýšenie (zlepšenie) celkového skóre a skóre všetkých štyroch oblastí v dotazníku zápalového ochorenia čriev ([Inflammatory Bowel Disease Questionnaire, IBDQ], črevné symptómy, systémové funkcie, emocionálne funkcie a sociálne funkcie) v 10. týždni v štúdiách UC-1 a UC-2 a v 58. týždni v štúdii UC-3. Dlhodobá rozšírená štúdia Pacienti, ktorí nedosiahli klinickú odpoveď alebo remisiu v 10. týždni štúdie UC-1 alebo UC-2, mali možnosť dostávať odslepený filgotinib 200 mg v štúdii SELECTION LTE. Po 12 týždňoch ďalšej liečby filgotinibom 200 mg v štúdii SELECTION LTE bol podiel pacientov zo štúdie UC-1 dosahujúcich čiastočnú remisiu MCS 17,1 % (12/70) a podiel pacientov zo štúdie UC-2 dosahujúcich čiastočnú remisiu MCS bol 16,7 % (15/90). Čiastočnú odpoveď MCS dosiahlo 65,7 % (46/70) a 62,2 % (56/90) pacientov. Čiastočná remisia MCS bola definovaná ako čiastočné MCS ≤ 1 a čiastočná odpoveď MCS bola definovaná ako zníženie čiastočného MCS o ≥ 2 a aspoň 30 % zníženie skóre oproti východiskovému stavu indukčnej liečby so sprievodným znížením subskóre rektálneho krvácania o ≥ 1 alebo absolútneho subskóre rektálneho krvácania na hodnotu 0 alebo 1. Pediatrická populácia Európska agentúra pre lieky udelila odklad z povinnosti predložiť výsledky štúdií s filgotinibom v jednej alebo vo viacerých podskupinách pediatrickej populácie pre liečbu chronickej idiopatickej artritídy (vrátane reumatoidnej artritídy, ankylozujúcej spondylartritídy, psoriatickej artritídy a juvenilnej idiopatickej artritídy) a ulceróznej kolitídy (informácie o použití v pediatrickej populácii, pozri časť 4.2 ).