BLITZIMA 100MG Koncentrát pro infuzní roztok

Farmakoterapeutická skupina: cytostatika, monoklonální protilátky a konjugáty protilátka - léčivo, ATC kód: L01FA01 Přípravek Blitzima je tzv.‍‍‍‍‍‍​​​‍​​​​​​ podobným biologickým léčivým přípravkem („biosimilar“). Podrobné informace jsou k dispozici na webových stránkách Evropské agentury pro léčivé přípravky http://www.ema.europa.eu. Rituximab se specificky váže na transmembránový antigen CD20, což je neglykosylovaný fosfoprotein vyskytující se na pre-B a zralých B-lymfocytech. Tento antigen je exprimován na > 95 % všech B buněk nehodgkinských lymfomů. CD20 se nachází na normálních i maligních B-lymfocytech, ale není přítomen na hematopoetických kmenových buňkách, pro-B-buňkách, normálních plazmatických buňkách ani na jiných normálních tkáních. Antigen se po navázání protilátky neinternalizuje a není také uvolňován z povrchu buňky. CD20 necirkuluje v plazmě jako volný antigen a tedy nevzniká kompetice o navázání protilátek. Rituximab se svým Fab fragmentem naváže na CD20 antigen na povrchu B-lymfocytů a prostřednictvím Fc domény může být zahájena efektorová imunitní reakce, která vede k lýze B-lymfocytů. Možné mechanizmy, kterými je lýza B-lymfocytů zprostředkována, zahrnují jednak cytotoxickou reakci vyvolanou účinkem komplementu (complement-dependent cytotoxicity, CDC), jejímž prvním krokem je vazba C1q, a jednak protilátkami zprostředkovanou buněčnou cytotoxicitu (antibody-dependent cellular cytotoxicity, ADCC), která závisí na aktivaci jednoho či více Fcγ receptorů na povrchu granulocytů, makrofágů a NK buněk. Rovněž bylo prokázáno, že vazba rituximabu na antigen CD20 přítomný na B lymfocytech vyvolává buněčnou smrt navozením apoptózy. Farmakodynamické účinky Počet B-lymfocytů v periferní krvi se snižuje pod normu po podání první dávky rituximabu. U pacientů léčených z důvodu hematologických malignit se objevila nová populace B buněk během 6 měsíců po léčbě a obvykle byl jejich normální počet obnoven během 12 měsíců po ukončení terapie, ačkoli u některých pacientů to může trvat déle (s mediánem doby do zotavení až 23 měsíců po indukční léčbě). U pacientů s revmatoidní artritidou byla po podání dvou infuzí 1000 mg rituximabu v odstupu 14 dní pozorována bezprostřední deplece B lymfocytů v periferní krvi. Počet B lymfocytů v periferní krvi začal stoupat od 24. týdne a u většiny pacientů bylo pozorováno obnovení populace do 40. týdne, ať byl rituximab podáván jako monoterapie nebo v kombinaci s methotrexátem. U malého procenta pacientů došlo po poslední dávce rituximabu k prolongované depleci periferních B-buněk trvající 2 roky nebo déle. U pacientů s GPA nebo MPA se počet periferních B-buněk snížil na < 10 buněk/µl po dvou týdenních infuzích rituximabu 375 mg/m 2 a na této úrovni zůstal u většiny pacientů po dobu dalších 6 měsíců. U většiny pacientů (81 %) se po 12 měsících prokázaly známky návratu B-buněk s počtem > 10 buněk/µl, po 18 měsících se počet zvýšil u 87 % pacientů. Klinická účinnost a bezpečnost Klinická účinnost a bezpečnost v léčbě nehodgkinských lymfomů a chronické lymfocytární leukemie Folikulární lymfom Monoterapie Úvodní terapie 4 dávky, jedna týdně V pivotní studii bylo léčeno 166 pacientů s relabujícím nebo chemorezistentním nízce maligním nebo folikulárním B nehodgkinským lymfomem. Pacienti dostávali dávku 375 mg/m 2 rituximabu podávaného ve formě intravenózní infuze jednou týdně po dobu čtyř po sobě jdoucích týdnů. Celkový výskyt odpovědí na léčbu (ORR) byl v populaci všech zařazených pacientů (intent-to-treat - ITT) zaznamenán ve 48 % (CI 95% 41 % - 56 %) případů, přičemž v 6 % případů se jednalo o odpověď úplnou (CR), v 42 % o odpověď částečnou (PR). Projikovaný medián doby do progrese onemocnění (TTP) byl u pacientů s léčebnou odpovědí stanoven na 13,0 měsíců. V analýze podskupin byla celková míra přežití vyšší u pacientů, jejichž onemocnění bylo řazeno dle IWF (International Working Formulation) do skupiny histologických podtypů B, C a D, v porovnání se skupinou A (58 % vs. 12 %), vyšší u nemocných, jejichž největší zjistitelná nádorová léze ve svém nejdelším rozměru měřila < 5 cm v porovnání s těmi, u kterých byl průměr tumoru > 7 cm (53 % vs. 38 %) a vyšší u pacientů s chemosenzitivním relapsem v porovnání s pacienty s chemorezistentním relapsem (definováno jako trvání odpovědi méně než 3 měsíce) (50 % vs. 22 %). Odpověď na léčbu u pacientů, kteří prodělali autologní transplantaci kostní dřeně (ABMT), nastala v 78 % případů oproti 43 % u pacientů bez ABMT. Věk, pohlaví, typ lymfomu, iniciální diagnóza, přítomnost nebo absence objemného onemocnění, normální nebo vyšší hodnota LDH či extranodální onemocnění neměly na odpověď na rituximab statisticky významný vliv (Fisherovův exaktní test). Statisticky signifikantní korelace (p = 0,0186) byla zjištěna u nemocných s infiltrací kostní dřeně - léčebná odpověď u pacientů s postižením kostní dřeně byla zaznamenána ve 40 %, u nemocných bez infiltrace v 59 %. Tato korelace ale nebyla potvrzena v krokové regresní analýze, ze které jako prognosticky významné vycházejí tyto faktory: histologický typ, bcl-2 pozitivita při zahájení léčby, rezistence na poslední chemoterapii a objemné onemocnění. Úvodní terapie 8 dávek, jedna týdně V multicentrické jednoramenné studii bylo celkem 37 pacientů s relabujícím nebo chemoresistentním lymfomem nízkého stupně malignity nebo s folikulárním B buněčným NHL léčeno rituximabem v dávce 375 mg/m 2 , podávané v intravenózní infuzi jednou týdně po dobu osmi po sobě jdoucích týdnů. ORR byla 57 % (95 % interval spolehlivosti (CI) 41 % - 73 %; CR 14 %, PR 43 %), předpokládaná střední doba do progrese u pacientů odpovídajících na léčbu byla 19,4 měsíce (rozmezí 5,3-38,9 měsíce). Úvodní terapie, objemné onemocnění, 4 dávky, jedna týdně Byla hodnocena souhrnná data ze tří různých studií, kde bylo léčeno 39 pacientů s relabujícím nebo chemorezistentním objemným onemocněním (rozměr jedné léze ≥ 10 cm v průměru), s nízkomaligními lymfomy nebo s folikulárními B-NHL. Pacienti byli léčeni rituximabem v dávce 375 mg/m 2 , podávané v intravenózní infuzi jednou týdně po dobu čtyř po sobě jdoucích týdnů. ORR byla 36 % (CI 95% 21 % - 51 %; CR 3 %, PR 33 %), projikovaný medián doby do progrese u pacientů odpovídajících na léčbu byl 9,6 měsíce (rozmezí 4,5-26,8 měsíce). Opakovaná léčba 4 dávky, jedna týdně V multicentrické jednoramenné studii bylo zařazeno 58 pacientů s relabujícím nebo chemorezistentním nízkomaligním lymfomem nebo folikulárním B-buněčným NHL s prokazatelnou odpovědí na předchozí terapii rituximabem, kteří byli opakovaně léčeni rituximabem v dávce 375 mg/m 2 , podávaným v intravenózní infuzi jednou týdně po dobu čtyř po sobě jdoucích týdnů. Tři z těchto pacientů dostali před zařazením dva cykly rituximabu, byli tedy ve třetím cyklu. Dva pacienti byli ve studii opakovaně léčeni dvakrát. Celkem tedy bylo hodnoceno 60 opakovaných léčebných cyklů, ORR byla 38 % (CI 95% 26 % - 51 %; 10 % CR, 28 % PR) s projikovaným mediánem TTP pro pacienty s léčebnou odpovědí 17,8 měsíce (rozmezí 5,4-26,6). Srovnání s TTP pacientů léčených rituximabem poprvé (TTP 12,4 měsíce) vychází příznivěji pro opakovanou léčbu. Iniciální léčba v kombinaci s chemoterapií V otevřené randomizované studii bylo randomizováno celkem 322 pacientů s dříve neléčeným folikulárním lymfomem do skupiny léčené buď chemoterapií CVP (cyklofosfamid 750 mg/m 2 , vinkristin 1,4 mg/m 2 do celkové dávky maximálně 2 mg v den 1, prednisolon 40 mg/m 2 /den ve dnech 1-5) opakující se každé 3 týdny do celkového počtu 8 cyklů, nebo do skupiny léčené rituximabem (375 mg/m 2 ) v kombinaci s CVP (R-CVP). Rituximab byl podáván prvý den každého léčebného cyklu. Celkem bylo léčeno a z pohledu účinnosti analyzováno 321 pacientů (162 R-CVP a 159 CVP). Medián sledování byl 53 měsíce. Léčba R-CVP vedla proti CVP k signifikantnímu zlepšení primárního cílového parametru studie - doby do selhání léčby (27 měsíců proti 6,6 měsícům, p< 0,0001, log-rank test). Ve R-CVP skupině byla zaznamenána signifikantně (p< 0,0001, chí kvadrát test) vyšší odpověď lymfomu na léčbu (CR, Cru, PR) proti skupině CVP (80,9 % proti 57,2 %). Léčba kombinací R-CVP ve srovnání s CVP významně prodloužila dobu do progrese choroby či úmrtí, 33,6 měsíce oproti 14,7 měsíce (p < 0,0001, log-rank test). Medián trvání odpovědi byl ve skupině R-CVP 37,7 měsíce, ve skupině CVP byl 13,5 měsíce (p< 0,0001, log-rank test). Srovnání celkového přežití mezi léčebnými skupinami ukázalo významný klinický rozdíl: (p = 0.029, log-rank test stratifikovaný dle center): míra přežití po 53 měsících byla u pacientů v rameni R-CVP 80,9 %, zatímco u pacientů v rameni CVP to bylo 71,1 %. Výsledky tří dalších randomizovaných studií, které použily rituximab v kombinací s jiným chemoterapeutickým režimem než CVP (CHOP, MCP, CHVP/interferon α) také prokázaly významné zlepšení míry odpovědí, na čase závislých parametrů, i celkového přežití. Klíčové výsledky všech 4 studií jsou shrnuty v tabulce 8. Tabulka 8 Shrnutí klíčových výsledků 4 randomizovaných studií fáze III hodnotících přínos rituximabu s různými chemoterapeutickými režimy u folikulárního lymfomu. Studie Léčba, počet pacientů Střední doba sledování,měsíce ORR% CR% Medián doby TTF/PFS/ EFSměsíce Míra OS% M39021 CVP, 159R-CVP, 162 53 5781 1041 Medián TTP: 14,733,6P< 0,0001 53 měsíce71,180,9p = 0,029 GLSG’00 CHOP, 205R-CHOP, 223 18 9096 1720 Medián TTF:2,6 rokůNedosažen p < 0,001 18 měsíců9095p = 0,016 Studie Léčba, počet pacientů Střední doba sledování, měsíce ORR% CR% Medián doby TTF/PFS/ EFSměsíce Míra OS% OSHO-39 MCP, 96R-MCP, 105 47 7592 2550 Medián PFS: 28,8nedosažen p < 0,0001 48 měsíců7487p = 0,0096 FL2000 CHVP-IFN, 183R-CHVP- IFN, 175 42 8594 4976 Medián EFS: 36nedosažen p < 0,0001 42 měsíce8491p = 0,029 EFS – Přežití bez příhody TTP – Doba do progrese či úmrtí PFS – Přežití bez progrese TTF – Doba do selhání léčby Míra OS – Míra přežití v době analýz Udržovací terapie Dosud neléčený folikulární lymfom V prospektivní, otevřené, mezinárodní, multicentrické studii fáze III podstoupilo 1193 pacientů s dosud neléčeným pokročilým folikulárním lymfomem indukční léčbu R-CHOP (n = 881), R-CVP (n = 268) nebo R-FCM (n = 44) dle volby zkoušejícího. Celkem 1078 pacientů odpovědělo na indukční léčbu, 1018 z nich bylo randomizováno k udržovací léčbě rituximabem (n = 505) nebo ke sledování (n = 513). Tyto dvě léčebné skupiny byly dobře vyváženy vzhledem k výchozím charakteristikám a rozsahu onemocnění. Udržovací léčba rituximabem spočívala v jedné infuzi rituximabu v dávce 375 mg/m 2 plochy tělesného povrchu, která byla podávána každé 2 měsíce do progrese onemocnění či nejdéle po dobu 2 let. Byla provedena předem specifikovaná primární analýza se střední dobou sledování 25 měsíců od randomizace vedla udržovací léčba rituximabem ve srovnání se samotným sledováním u dosud neléčených pacientů s folikulárním lymfomem ke klinicky důležitému a statisticky významnému zlepšení v primárním cílovém parametru účinnosti, kterým bylo přežití bez progrese (PFS) hodnocené zkoušejícím (tabulka 9). Významný přínos udržovací léčby rituximabem byl zaznamenán také u sekundárních cílových parametrů studie, kterými byly přežití bez příhody (EFS), doba do další protilymfomové léčby (TNLT), doba do další chemoterapie (TNCT) a celková míra odpovědi (ORR) (tabulka 9). Data z prodloužené doby sledování pacientů ve studii (medián sledování 9 let) potvrdila dlouhodobý přínos udržovací léčby rituximabem z hlediska PFS, EFS, TNLT a TNCT (tabulka 9). Tabulka 9 Přehled účinnosti rituximabu vs. sledování v době primární analýzy dle protokolu a po uplynutí mediánu sledování 9 let (závěrečná analýza) Primární analýza (medián sledování: 25měsíců) Závěrečná analýza (medián sledování: 9,0 let) Sledování Rituximabn=513 n=505 Sledování Rituximabn=513 n=505 Primární parametr účinnosti Přežití bez progrese (medián) log-rank p hodnotapoměr rizik (95% CI) snížení rizika NR NR< 0,00010,50 (0,39; 0,64)50 % 4,06 roky 10,49 let< 0,00010,61 (0,52; 0,73)39 % Sekundární parameter účinnostiCelkové přežití (medián) NR NR NR NR log-rank p hodnotapoměr rizik (95% CI) snížení rizika 0,72460,89 (0,45; 1,74)11 % 0.79481,04 (0,77; 1,40)-6% Přežití bez příhody (medián) log-rank p hodnotapoměr rizik (95% CI) snížení rizika 38 měsíců NR< 0,00010,54 (0,43; 0.69)46 % 4,04 roky 9,25 let< 0,00010,64 (0,54; 0,76)36 % TNLT (medián) log-rank p hodnotapoměr rizik (95% CI) snížení rizika NR NR0,00030,61 (0,46; 0,80)39 % 6,11 let NR< 0,00010,66 (0,55; 0,78)34 % TNCT (medián) log-rank p hodnotapoměr rizik (95% CI) snížení rizika NR NR0,00110,60 (0,44; 0,82)40 % 9,32 let NR000040,71 (0,59; 0,86)39 % Celkový výskyt odpovědí * p hodnota chi-kvadrát testupoměr šancí (95% CI) 55 % 74 %< 0,00012,33 (1,73; 3,15) 61 % 79 %< 0,00012,43 (1,84; 3,22) Četnost kompletních remisí (CR/CRu)*p hodnota chi-kvadrát testupoměr šancí (95% CI) 48 % 67 %< 0,00012,21 (1,65; 2,94) 53 % 72 %< 0,00012,34 (1,80; 3,03) *Na konci udržovací léčby/sledování; výsledky konečné analýzy s mediánem doby sledování 73 měsíců NR: nebylo možno dosáhnout v době klinické uzávěrky; TNCT: doba do další chemoterapie; TNLT: doba do další protilymfomové léčby. Udržovací léčba rituximabem poskytla konzistentní přínos pro všechny předdefinované hodnocené podskupiny: pohlaví (muži, ženy), věk (do 60 let, nad 60 let včetně), hodnota FLIPI (≤ 1, 2 nebo ≥ 3), indukční léčba (R-CHOP, R-CVP nebo R-FCM) a bez ohledu na kvalitu léčebné odpovědi na indukční léčbu (CR, CRu nebo PR). Exploratorní analýzy prospěchu udržovací léčby prokázaly méně výrazný účinek u starších pacientů (> 70 let), hodnocený vzorek však byl malý. Relabující/refrakterní folikulární lymfom V prospektivní, otevřené, mezinárodní, multicentrické klinické studii fáze III bylo v prvním kroku indukční terapie randomizováno 465 pacientů s relabujícím/refrakterním folikulárním lymfomem do skupiny podstupující CHOP (cyklofosfamid, doxorubicin, vinkristin, prednisolon; n = 231) nebo do skupiny léčené rituximabem plus CHOP (R-CHOP, n = 234). Dvě léčebné skupiny byly vyvážené z hlediska vstupních charakteristik a stavu onemocnění. Celkem 334 pacientů, kteří po indukční terapii dosáhli kompletní nebo částečné remise, bylo randomizováno v druhém kroku do skupiny s udržovací terapií rituximabem (n = 167) nebo do skupiny podstupující pouze observaci (n = 167). Udržovací léčba rituximabem spočívala v aplikaci jedné infuze rituximabu v dávce 375 mg/m 2 plochy povrchu těla, která byla podávána jedenkrát za 3 měsíce až do doby progrese choroby nebo nejvýše po dobu dvou let. Závěrečná analýza účinnosti zahrnovala všechny pacienty, kteří byli randomizováni v obou částech studie. Po mediánu doby sledování, která byla u pacientů randomizovaných do indukční fáze průměrně 31 měsíců, se výsledky pacientů s relabujícím/refrakterním folikulárním lymfomem, kteří podstoupili terapii R-CHOP v porovnání s CHOP, signifikantně zlepšily (viz tabulka 10). Tabulka 10 Indukční fáze: přehled výsledků účinnosti CHOP vs. R-CHOP (medián doby sledování 31 měsíců) CHOP R-CHOP Hodnota p Snížení rizika 1) Primární účinnost ORR 2) CR 2)PR2) 74 %16 %58 % 87 %29 %58 % 0,00030,00050,9449 NA NANA 1) Odhady vypočítány na základě poměrů rizik 2) Poslední protinádorová odpověď stanovená zkoušejícím. "Primární" statistické testy pro "odpověď" byly vyjádřeny jako trend testu CR versus PR versus nulová odpověď (p < 0,0001) Vysvětlivky: NA: nedostupná data; ORR: celkový výskyt odpovědi; CR: kompletní odpověď; PR: částečná odpověď U pacientů randomizovaných do udržovací fáze klinické studie byl medián doby observace 28 měsíců od randomizace. Udržovací léčba rituximabem vedla ke klinicky relevantnímu a statisticky významnému zlepšení z hlediska primárního cílového parametru, PFS (doba od randomizace do udržovací fáze do relapsu, progrese choroby nebo úmrtí) při srovnání s observační skupinou (bez léčby) (p< 0,0001, log-rank test). Dosažený medián PFS byl 42,2 měsíce ve skupině s udržovací léčbou rituximabem v porovnání s 14,3 měsíce ve skupině bez léčby. Použití regresní analýzy (Coxův model) ukázalo, že v důsledku udržovací léčby rituximabem je riziko progrese nebo úmrtí sníženo o 61 % ve srovnání se skupinou bez léčby (95 % CI; 45 % - 72 %). Odhad počtu odpovědí bez progrese vycházející z Kaplan-Meierových křivek po 12 měsících léčby byl 78 % ve skupině s udržovací léčbou rituximabem oproti 57 % ve skupině bez léčby. Analýza celkového přežití potvrdila signifikantní výhodnost udržovací léčby rituximabem oproti observační skupině (p = 0,0039 log-rank test). V důsledku udržovací léčby rituximabem bylo riziko úmrtí sníženo o 56 % (95 % CI; 22 % - 75 %). Tabulka 11 Udržovací fáze: přehled výsledků účinnosti ve skupině léčené rituximabem oproti observační skupině (medián doby sledování 28 měsíců) Parametr účinnosti Určení mediánu doby (měsíce) k dosaženístanoveného parametru metodou Kaplan-Meier Snížení rizika Sledování (n = 167) Rituximab (n = 167) Log-Rank hodnota p Doba přežití bez progrese (PFS) 14,3 42,2 < 0,0001 61 % Celkové přežití NR NR 0,0039 56 % Doba do nové léčby lymfomu 20,1 38,8 < 0,0001 50 % Doba přežití bez známek 16,5 53,7 0,0003 67 % onemocnění a Analýza podskupin PFS CHOP 11,6 37,5 < 0,0001 71 % R-CHOP 22,1 51,9 0,0071 46 % CR 14,3 52,8 0,0008 64 % PR 14.3 37,8 < 0,0001 54 % OS CHOP NR NR 0,0348 55 % R-CHOP NR NR 0,0482 56 % NR: nedosaženo; a : relevantní pouze u pacientů, kteří dosáhli kompletní odpovědi Výhodnost udržovací léčby rituximabem byla potvrzena ve všech analyzovaných podskupinách bez ohledu na indukční režim (CHOP nebo R-CHOP) nebo kvalitu odpovědi v rámci indukční léčby (CR nebo PR) (viz tabulka 11). V důsledku udržovací léčby rituximabem byl významně prodloužen medián PFS u pacientů odpovídajících na indukční terapii CHOP (medián PFS 37,5 měsíce vs. 11,6 měsíce, p< 0,0001), stejně jako u pacientů odpovídajících na indukční léčbu R-CHOP (medián PFS 51,9 měsíce vs. 22,1 měsíce, p = 0,0071). Přestože se jednalo o malé podskupiny, ukázala se udržovací léčba rituximabem signifikantně výhodnou i z hlediska celkového přežití, a to jak u pacientů odpovídajících na CHOP, tak u pacientů odpovídajících na R-CHOP, ačkoli pro potvrzení tohoto zjištění je zapotřebí delší doba sledování po léčbě. Difúzní velkobuněčný nehodgkinský lymfom z B buněk u dospělých pacientů 399 dosud neléčených starších pacientů (věk 60 až 80 let) s diagnostikovaným difúzním velkobuněčným B-nehodgkinským lymfomem bylo v rámci randomizované, otevřené studie léčeno osmi cykly standardní chemoterapie CHOP (cyklofosfamid 750 mg/m 2 den 1, doxorubicin 50 mg/m 2 den 1, vinkristin 1,4 mg/m 2 den 1 do maximální dávky 2 mg a prednisolon 40 mg/m 2 /den podávaný ve dnech 1-5) aplikované v intervalu 3 týdnů po osm cyklů nebo rituximab s chemoterapií CHOP (R-CHOP). Rituximab byl podáván první den každého léčebného cyklu. Závěrečná analýza účinnosti byla provedena u všech randomizovaných pacientů (197 CHOP, 202 R-CHOP) a medián trvání následného sledování byl přibližně 31 měsíců. Obě skupiny byly vyrovnané s ohledem na charakteristiku a pokročilost onemocnění na počátku léčby. Závěrečná analýza potvrdila, že léčebný režim R-CHOP byl spojen s klinicky relevantním a statisticky významným prodloužením přežití bez výskytu nežádoucích příhod (což byl hlavní parametr účinnosti, kde příhodou bylo úmrtí, relaps nebo progrese lymfomu, nebo zahájení nové léčby lymfomu) (p = 0,0001). Medián trvání bezpříznakového období stanovený metodou Kaplan-Meier byl 35 měsíců ve skupině léčené režimem R-CHOP, ve srovnání s 13 měsíci ve skupině léčené režimem CHOP, což představuje snížení rizika o 41 %. Celkové přežití ve 24. měsíci bylo 68,2 % ve skupině léčené R-CHOP ve srovnání s 57,4 % ve skupině léčené režimem CHOP. Následná analýza trvání celkového přežití, provedená s mediánem doby následného sledování 60 měsíců, potvrdila větší prospěšnost R-CHOP než CHOP (p = 0,0071), což představuje snížení rizika o 32 %. Analýza všech sekundárních parametrů (míra odpovědi, přežití bez známek progrese, přežití bez známek nemoci, trvání odpovědi) ověřila léčebný účinek R-CHOP ve srovnání s CHOP. Míra úplné odpovědi na léčbu po 8 cyklech byla 76,2 % ve skupině léčené R-CHOP a 62,4 % ve skupině léčené CHOP (p = 0,0028). Riziko progrese nemoci se snížilo o 46 % a riziko relapsu o 51 %. Ve všech podskupinách pacientů (pohlaví, věk, IPI korigovaný na věk, stadium nemoci dle Ann Arbor, ECOG, ß2 mikroglobulin, LDH, albumin, B-symptomy, objemná choroba, mimouzlinová manifestace, postižení kostní dřeně) byly poměry rizik pro asymptomatické přežití a celkové přežití (R-CHOP oproti CHOP) nižší než 0,83 a 0,95. Režim R-CHOP byl spojen se zlepšeným výsledkem léčby u vysoce rizikových a nízkorizikových pacientů podle IPI korigovaného na věk. Klinické laboratorní nálezy U 67 pacientů vyšetřovaných pro přítomnost HAMA (protilátky proti myším antigenům) nebyla zaznamenána žádná odpověď. Z 356 nemocných vyšetřovaných pro přítomnost protilátek pro léku (ADA) bylo 1,1 % pozitivních (4 pacienti). Chronická lymfocytární leukemie Ve dvou otevřených, randomizovaných studiích bylo celkem 817 dosud neléčených pacientů a 552 pacientů s relabující/refrakterní CLL randomizováno k léčbě buď chemoterapií FC (fludarabin 25 mg/m 2 , cyklofosfamid 250 mg/m 2 , dny 1-3) podávané každé 4 týdny v 6 cyklech nebo k léčbě rituximabem v kombinaci s chemoterapií FC (R-FC). Rituximab byl podáván v dávce 375 mg/m 2 během prvního dne prvního cyklu před chemoterapií a v dávce 500 mg/m 2 v den 1 následných léčebných cyklů. Ze studie s relabující/refrakterní CLL byli vyloučeni pacienti, kteří byli dříve léčeni monoklonálními protilátkami nebo kteří nereagovali (definováno jako nedosažení částečné remise po dobu nejméně 6 měsíců) na léčbu fludarabinem nebo jakýmkoliv nukleosidovým analogem. Analýza účinnosti byla provedena u 810 pacientů (403 R-FC, 407 FC) ze studie s první linií léčby (tabulka 12a a tabulka 12b) a u 552 pacientů (276 R-FC, 276 FC) ze studie s relabující/refrakterní CLL (viz tabulka 13). Ve studii s první linií léčby při mediánu doby sledování 48,1 měsíce byl medián přežití bez progrese ve skupině R-FC 55 měsíců a ve skupině FC 33 měsíce (p < 0,0001, log-rank test). Analýza celkového přežití nadále prokazuje významný přínos léčby R-FC oproti samotné chemoterapii FC (p = 0,0319, log-rank test) (tabulka 12a). Přínos ve smyslu prodloužení PFS byl konzistentně pozorován ve většině podskupin pacientů analyzovaných na základě vstupního rizika choroby (tj. pro stadia choroby dle Bineta A-C) (tabulka 12b). Tabulka 12a Léčba chronické lymfocytární leukemie v první linii přehled výsledků účinnosti pro rituximab plus FC vs. samotné FC - medián doby sledování 48,1 měsíce Parametr účinnosti Odhad střední doby do příhody dle Kaplan- Meiera (měsíce) Snížení rizika FC(n = 409) R-FC (n = 408) Log-Rank p hodnota Přežití bez progrese (PFS) 32,8 55,3 < 0,0001 45 % Celkové přežití NR NR 0,0319 27 % Přežití bez příhody 31,3 51,8 < 0,0001 44 % Léčebná odpověď (CR, nPR, či 72,6 % 85,8 % < 0,0001 n.a. PR) Četnost CR 16,9 % 36,0 % < 0,0001 n.a. Trvání odpovědi* 36,2 57,3 < 0,0001 44 % Přežití bez známek choroby 48,9 60,3 0,0520 31 % (DFS)** Doba do další léčby 47,2 69,7 < 0,0001 42 % Analýza léčebné odpovědi a míry CR pomocí Chí-kvadrátového testu. NR: nedosaženo; n.a.: není použitelné *: týká se pouze pacientů, kteří dosáhli CR, nPR, PR **: týká se pouze pacientů, kteří dosáhli CR Tabulka 12b První linie léčby chronické lymfocytární leukemie poměry rizik pro přežití bez progrese podle stadia dle bineta (ITT) – medián doby sledování 48,1 měsíce Přežití bez progrese (PFS) Počet pacientů Poměr rizik(95 % CI) p-hodnota (Wald test,neadjustovaný) FC R-FC Stadium A dle Bineta 22 18 0,39 (0,15; 0,98) 0,0442 Stadium B dle Bineta 259 263 0,52 (0,41; 0,66) < 0,0001 Stadium C dle Bineta 126 126 0,68 (0,49; 0,95) 0,0224 CI: Interval spolehlivosti Ve studii s relabující/refrakterní CLL bylo přežití bez progrese (primární cílový parametr) 30,6 měsíců ve skupině R-FC a 20,6 měsíců ve skupině FC (p = 0,0002, log-rank test). Prospěch PFS byl pozorován u téměř všech pacientů analyzovaných subskupin podle rizika onemocnění na začátku studie. Mírné, ale ne významné zlepšení v celkovém přežití bylo zaznamenáno v rameni R-FC v porovnání s FC. Tabulka 13 Léčba relabující/refrakterní chronické lymfocytární leukemie – shrnutí výsledků účinnosti rituximabu s FC v porovnání s FC samotným (medián doby sledování 25,3 měsíců). Parametr účinnosti Odhad mediánu doby do příhody dleKaplan-Meiera (měsíce) Snížení rizika FC(n = 276) R-FC (n = 276) Log-Rank p hodnota Přežití bez progrese (PFS) 20,6 30,6 0,0002 35 % Celkové přežití 51,9 NR 0,2874 17 % Přežití bez příhody 19,3 28,7 0,0002 36 % Léčebná odpověď (CR, nPR, či 58,0 % 69,9 % 0,0034 n.a. PR) Míry CR 13,0 % 24,3 % 0,0007 n.a. Trvání odpovědi * 27,6 39,6 0,0252 31 % Přežití bez známek choroby 42,2 39,6 0,8842 −6 % (DFS)** Doba do další léčby 34,2 NR 0,0024 35 % Analýza léčebné odpovědi a míry CR pomocí Chí-kvadrátového testu. NR: nedosaženo n.a.: není použitelné *: týká se pouze pacientů, kteří dosáhli CR, nPR, PR; **: týká se pouze pacientů, kteří dosáhli CR; Výsledky z dalších podpůrných studií, které využívaly v léčbě CLL rituximab v kombinaci s jinými chemoterapeutickými režimy u dříve neléčených a/nebo relabujících/refrakterních pacientů s CLL (zahrnující CHOP, FCM, PC, PCM, bendamustin a kladribin) také ukázaly vysokou míru úplných odpovědí s přínosem ohledně PFS, i když s mírně vyšší toxicitou (zvláště myelotoxicitou). Tyto studie podporují užití rituximabu s jakoukoli chemoterapií. Údaje od přibližně 180 pacientů předléčených rituximabem prokázaly klinický prospěch (včetně CR) a podporují opakovanou léčbu rituximabem. Pediatrická populace Byla provedena multicentrická otevřená randomizovaná studie chemoterapie v režimu LMB („lymphome malin de Burkitt“) (kortikosteroidy, vinkristin, cyklofosfamid, vysokodávkový methotrexát, cytarabin, doxorubicin, etoposid a intrathekální trojkombinace [methotrexát/cytarabin/kortikosteroid]) v monoterapii nebo v kombinaci s rituximabem u pediatrických pacientů s dosud neléčeným pokročilým CD20 pozitivním DLBCL/BL/BAL/BLL. Pokročilý je definován jako stadium III se zvýšenou hladinou LDH („B-vysoké“) (LDH > dvojnásobek horní hranice normy pro dospělé [> N x 2]) nebo jakékoliv stadium IV nebo BAL. Pacienti byli randomizováni do skupiny s chemoterapií LMB nebo šesti intravenózními infuzemi rituximabu v dávce 375 mg/m 2 povrchu těla v kombinaci s chemoterapií LMB (po dvou v každém ze dvou indukčních cyklů a po jedné v každém ze dvou konsolidačních cyklů chemoterapie v režimu LMB). Do analýz účinnosti bylo zahrnuto celkem 328 randomizovaných pacientů, z nichž jeden pacient mladší 3 let dostal přípravek rituximab v kombinaci s chemoterapií v režimu LMB. Výchozí charakteristiky v obou léčebných ramenech - LMB (chemoterapie LMB) a R-LMB (chemoterapie LMB s rituximabem) - byly dobře vyváženy. Medián věku pacientů byl 7 let v ramenu LMB a 8 let v ramenu R-LMB. Přibližně polovina pacientů byla ve skupině B (50,6 % v ramenu LMB a 49,4 % v ramenu R-LMB), 39,6 % bylo ve skupině C1 v obou ramenech a ve skupině C3 bylo 9,8 % pacientů z ramene LMB a 11,0 % z ramene R-LMB. Většina pacientů měla na základě Murphyho klasifikace BL stadia III (45,7 % v ramenu LMB a 43,3 % v ramenu R-LMB) nebo BAL s negativním nálezem v CNS (21,3 % v ramenu LMB a 24,4 % v ramenu R-LMB). Méně než polovina pacientů (45,1 % v obou ramenech) měla postiženou kostní dřeň a většina pacientů (72,6 % v ramenu LMB a 73,2 % v ramenu R-LMB) byla bez postižení CNS. Primárním cílovým parametrem účinnosti bylo přežití bez příhod (EFS) s definicí příhody jako výskyt progresivního onemocnění, relapsu, druhé malignity, úmrtí z jakékoliv příčiny nebo absence odpovědi s průkazem životaschopných buněk v reziduu po druhém cyklu CYVE podle toho, co nastane dříve. Sekundárními cílovými parametry účinnosti bylo celkové přežití (OS) a úplná remise (CR). Při předem specifikované interim analýze s mediánem následného sledování přibližně 1 rok bylo zjištěno klinicky relevantní zlepšení primárního cílového parametru EFS s odhadovaným ročním výskytem 94,2 % (95% CI 88,5-97,2 %) v ramenu R-LMB vs. 81,5 % (95% CI 73,0-87,8 %) v ramenu LMB a s HR 0,33 (95% CI 0,14-0,79) upraveným na základě Coxova modelu. Na základě tohoto výsledku byla randomizace na doporučení nezávislé komise pro kontrolu studijních dat (IDMC) zastavena a pacienti v ramenu LMB mohli být převedeni do ramene s rituximabem. Primární analýzy účinnosti byly provedeny s 328 randomizovanými pacienty s mediánem následného sledování 3,1 roku. Přehled výsledků je uveden v tabulce 14. Tabulka 14 Přehled výsledků primární analýzy účinnosti (populace ITT) Analýza LMB (n = 164) R-LMB (n = 164) EFS 28 příhod 10 příhod Jednostranný log-rank test s hodnotou p 0,0006 HR upravený na základě Coxova modelu 0,32 (90% CI: 0,17; 0,58) Výskyt EFS po 3 letech 82,3 %(95% CI: 75,7 %; 87,5 %) 93,9 %(95% CI: 89,1 %; 96,7 %) OS 20 úmrtí 8 úmrtí Jednostranný log-rank test s hodnotou p 0,0061 HR upravený na základě Coxova modelu 0,36 (95% CI: 0,16; 0,81) Výskyt OS po 3 letech 87,3 %(95% CI: 81,2 %; 91,6 %) 95,1 %(95% CI: 90,5 %; 97,5 %) Výskyt CR 93,6 % (95% CI: 88,2 %; 97,0 %) 94,0 % (95% CI: 88,8 %; 97,2 %) Primární analýza účinnosti prokázala přínos rituximabu v kombinaci s chemoterapií LMB z hlediska EFS ve srovnání se samotnou chemoterapií LMB; EFS HR 0,32 (90% CI 0,17-0,58) po úpravě pomocí Coxovy regresní analýzy pro národní skupinu, histologii a léčebnou skupinu. Zatímco nebyly pozorovány mezi oběma léčebnými skupinami žádné významné rozdíly v počtech pacientů, kteří dosáhli CR, přínos přidání rituximabu k chemoterapii LMB byl prokázán i pro sekundární cílový parametr OS; OS HR 0,36 (95% CI 0,16-0,81). Evropská agentura pro léčivé přípravky rozhodla o zproštění povinnosti předložit výsledky studií s rituximabem u všech podskupin pediatrické populace s folikulárním lymfomem a chronickou lymfocytární leukemií a v pediatrické populaci od narození do < 6 měsíců s CD20 pozitivním difúzním velkobuněčným B-lymfomem. Informace o použití u pediatrické populace viz bod 4.2 . Klinické zkušenosti v léčbě revmatoidní artritidy Bezpečnost a účinnost rituximabu z hlediska zmírnění příznaků a známek revmatoidní artritidy u pacientů s nedostatečnou odpovědí na léčbu inhibitory tumor nekrotizujícího faktoru (TNF) byly demonstrovány v pivotní randomizované, kontrolované, dvojitě zaslepené, multicentrické studii (studie 1). Studie 1 hodnotila 517 pacientů, kteří vykazovali nedostatečné odpovědi nebo nesnášenlivost na jednu či více terapií inhibitory TNF. Pacienti, kteří byli vybráni do studií, měli aktivní revmatoidní artritidu, diagnostikovanou v souladu s kritérii Amerického sdružení pro revmatologii (ACR, American College of Rheumatology). Rituximab byl podán ve formě dvou intravenózní infuzí s odstupem 15 dnů. Pacienti dostávali 2 x 1000 mg rituximabu intravenózní infuzí nebo placebo v kombinaci s MTX. Všichni pacienti dostávali souběžnou léčbu 60 mg perorálního prednisonu ve dnech 2-7 a 30 mg ve dnech 8-14 po první infuzi. Primárním cílovým parametrem byl podíl pacientů, kteří dosáhli ve 24. týdnu odpovědi ACR20. Pacienti byli dále sledováni i po týdnu 24 z hlediska dlouhodobých cílových parametrů, což zahrnovalo i radiologické vyšetření po 56 týdnech a 104 týdnech. Během této doby dostalo mezi týdny 24 a 56 rituximab v rámci prodloužené otevřené klinické studie 81 % pacientů ze skupiny léčené původně placebem. Studie s rituximabem u pacientů s časnou artritidou (pacienti bez předchozí léčby methotrexátem a pacienti s nedostatečnou odpovědí na methotrexát, ale dosud neléčení inhibitory TNF-alfa) splnily své primární cílové parametry. Rituximab není u těchto pacientů indikován, protože údaje o bezpečnosti týkající se dlouhodobé léčby rituximabem nejsou dostatečné, zvláště co se týká rizika rozvoje malignit a PML. Výsledky z hlediska aktivity onemocnění Rituximab v kombinaci s methotrexátem významně zvýšil podíl pacientů vykazujících nejméně 20% zlepšení ACR skóre ve srovnání s pacienty léčenými samotným methotrexátem (viz tabulka 15). Ve všech vývojových studiích byl prospěch léčby u pacientů obdobný nezávisle na věku, pohlaví, ploše povrchu těla, rase, počtu předchozích terapií nebo stavu onemocnění. Klinicky a statisticky významné zlepšení bylo zaznamenáno také ve všech jednotlivých složkách ACR odpovědi (počet oteklých a bolestivých kloubů, celkové hodnocení pacientem a lékařem, skóre indexu HAQ, hodnocení stupně bolesti a C-reaktivních proteinů (mg/dl)). Tabulka 15 Klinické výsledky podle primárního cílového parametru účinnosti ve studii 1 (populace všech zařazených pacientů - ITT population) Výsledek† Placebo+MTX Rituximab+MTX (2 x 1000 mg) Studie 1 n = 201 n = 298 ACR20 ACR50ACR70 36 (18 %)11 (5 %)3 (1 %) 153 (51 %) *** 80 (27 %) *** 37 (12 %) *** EULARodpověď (dobrá/střední) 44 (22 %) 193 (65 %) *** Průměrná změna DAS −0,34 −1,83 *** † Výsledek v 24 týdnech Významný rozdíl v porovnání s placebem + MTX v době hodnocení primárního cílového parametru účinnosti: ***p ≤ 0,0001 Pacienti léčení rituximabem v kombinaci s methotrexátem měli významně větší snížení skóre aktivity onemocnění (DAS28) než pacienti dostávající pouze methotrexát (tabulka 12). Ve všech studiích bylo dosaženo podobně dobré až střední odpovědi dle kritérií Evropské ligy proti revmatismu (EULAR, European League Against Rheumatism) u významně většího počtu pacientů dostávajících rituximab a methotrexát ve srovnání s pacienty léčenými samotným methotrexátem (tabulka 15). Radiologická odpověď Strukturální poškození kloubů bylo hodnoceno radiograficky a bylo vyjádřeno jako změna v modifikovaném celkovém skóre dle Sharpa (mTSS, modified Total Sharp Score) a jeho jednotlivých položkách – ve skóre erozí a skóre zúžení kloubní štěrbiny. Ve studii 1 prováděné u pacientů s nedostatečnou odpovědí či s nesnášenlivostí jedné či více léčeb inhibitorem TNF, kteří dostávali rituximab v kombinaci s methotrexátem, byla prokázána po 56 týdnech významně menší radiologická progrese než u pacientů, kteří byli zpočátku léčeni samotným methotrexátem. Z pacientů léčených původně samotným methotrexátem jich do týdne 56 81 % podstoupilo léčbu rituximabem buďto jako záchrannou léčbu mezi týdny 16-24 nebo v průběhu prodloužené studie. Větší část pacientů léčená od počátku kombinací rituximab/MTX také neměla po 56 týdnech progresi erozí (tabulka 16). Tabulka 16 Radiografické výsledky v 1. roce (mITT populace) Placebo+MTX Rituximab +MTX 2 × 1000 mg Studie 1 (n = 184) (n = 273) Průměrná změna od výchozích hodnot: Modifikované celkové skóre dle Sharpa 2,30 1,01 * Skóre erozí 1,32 0,60 * Skóre zúžení kloubních štěrbin 0,98 0,41 ** Podíl pacientů bez radiografických změn 46 % 53 %, NS Podíl pacientů bez erozivních změn 52 % 60 %, NS 150 pacientů původně randomizovaných do skupiny s placebem + MTX ve studii 1 dostalo během jednoho roku alespoň jeden cyklus léčby RTX + MTX * p < 0,05, ** p < 0,001. Vysvětlivky: NS: nevýznamný Inhibice rychlosti progrese kloubního poškození byla rovněž pozorována dlouhodobě. Radiografická analýza ve 2. roce ve studii 1 prokázala významné snížení progrese strukturálního kloubního poškození u pacientů, kteří dostávali rituximab v kombinaci s methotrexátem v porovnání s methotrexátem samotným, stejně jako významně vyšší podíl pacientů bez progrese kloubního poškození během dvou let. Fyzické funkce a výsledky z hlediska kvality života Bylo pozorováno významné snížení hodnot indexu HAQ-DI a indexu únavy (FACIT-Fatigue) u pacientů léčených rituximabem ve srovnání s pacienty léčenými pouze methotrexátem. Podíl pacientů léčených rituximabem, který vykazoval minimální klinicky významný rozdíl (MCID, minimal clinically important difference) v HAQ-DI (definovaném jako pokles individuálního celkového skóre o > 0,22), byl rovněž vyšší, než mezi pacienty dostávajícími methotrexát samotný (tabulka 14). Významné zlepšení kvality života v souvislosti se zdravím bylo rovněž prokázáno významným zlepšením jak ve skóre fyzického zdraví (PHS, physical health score) tak i skóre mentálního zdraví (MHS, mental health score) v dotazníku SF-36. Kromě toho dosáhl MCID v těchto skóre i významně vyšší podíl pacientů (tabulka 17). Tabulka 17 Výsledky fyzických funkcí a kvality života v týdnu 24 ve studii 1 Výsledky† Placebo+MTX Rituximab+MTX (2 x 1000 mg) Průměrná změna v HAQ-DI n = 2010,1 n = 298−0,4*** % HAQ-DI MCID 20 % 51 % Průměrná změna ve FACIT-T −0,5 -−9,1*** Průměrná změna ve SF-36 PHS n = 1970,9 n = 2945,8*** % SF-36 PHS MCID 13 % 48 %*** Průměrná změna ve SF-36 MHS 1,3 4,7** % SF-36 MHS MCID 20 % 38 %* † Výsledky v týdnu 24 Významný rozdíl ve srovnání s placebem v době hodnocení primárního cílového parametru účinnosti: * p < 0,05, **p < 0,001 ***p ≤ 0,0001 MCID HAQ-DI ≥ 0,22, MCID SF-36 PHS > 5,42, MCID SF-36 MHS > 6,33 Účinnost u pacientů séropozitivních na autoprotilátky (RF a/nebo anti-CCP) Pacienti séropozitivní na revmatoidní faktor (RF) a/nebo anti-CCP (anti-Cyclic Citrullinated Peptide), kteří byli léčeni rituximabem v kombinaci s methotrexátem, vykazovali lepší odpověď v porovnání s pacienty negativními na obě autoprotilátky. Parametry účinnosti u pacientů léčených rituximabem byly analyzovány na základě stavu autoprotilátek před zahájením léčby. V týdnu 24 měli pacienti, kteří byli séropozitivní na RF a/nebo anti-CCP v úvodu léčby, významně větší šanci, že dosáhnou odpovědi ACR20 a ACR50, v porovnání se séronegativními pacienty (p = 0,0312 and p = 0,0096) (tabulka 18). Tyto nálezy byly shodné v týdnu 48, kdy séropozitivita autoprotilátek rovněž významně zvyšovala pravděpodobnost dosažení ACR70. V týdnu 48 byla u séropozitivních pacientů 2-3násobně vyšší pravděpodobnost, že dosáhnou ACR odpovědi, ve srovnání s pacienty séronegativními. U séropozitivních pacientů docházelo rovněž k významně většímu poklesu DAS28-ESR v porovnání se séronegativními pacienty (obrázek 1). Tabulka 18 Shrnutí účinnosti podle stavu autoprotilátek v úvodu léčby Týden 24 Týden 48 Séropozitivní (n = 514) Séronegativní (n = 106) Séropozitivní (n = 506) Séronegativní (n = 101) ACR20 (%) 62,3* 50,9 71, 1* 51,5 ACR50 (%) 32,7* 19,8 44,9** 22,8 ACR70 (%) 12,1 5,7 20,9* 6,9 EULAR reakce (%) 74,8* 62,9 84,3* 72,3 Průměrná změna DAS28- −1,97** −1,50 −2,48*** −1,72 ESR Hladiny významnosti byly definovány jako * p< 0,05 **p< 0,001, ***p< 0,0001. Obrázek 1: Změny DAS28-ESR od výchozích hodnot podle stavu autoprotilátek v úvodu Týden Týden 4 8 Týden 16 Týden 24 Týden 32 Týden 40 Týden 48 Anti-CCP + a/nebo RF + (N=562) Anti-CCP + a/nebo RF + (N=116) Průměrná změna DAS28-ESR léčby Dlouhodobá účinnost při opakovaných cyklech léčby Léčba rituximabem v kombinaci s methotrexátem vedla při opakovaných cyklech léčby k setrvalému zlepšení klinických objektivních i subjektivních příznaků RA, jak vyplývá z ACR, DAS28-ESR a EULAR odpovědí, které jsou průkazné u všech studovaných populací pacientů (obrázek 2). Bylo pozorováno setrvalé zlepšení fyzických funkcí, což naznačuje HAQ-DI skóre a podíl pacientů, kteří dosáhli MCID pro HAQ-DI. Obrázek 2: ACR odpovědi ve 4 cyklech léčby (24 týdnů po každém cyklu (na pacienta a návštěvu)) u pacientů s nedostatečnou odpovědí na inhibitory TNF (n = 146) 1. cyklus 2. cyklus 3. cyklus 4. cyklus % pacientů Klinické laboratorní nálezy Celkem 392 z 3095 (12,7 %) pacientů s revmatoidní artritidou v klinických studiích s rituximabem bylo po terapii pozitivně testováno na přítomnost ADA. Tvorba ADA nebyla u většiny pacientů spojena s klinickým zhoršením ani se zvýšeným rizikem reakce na následné infuze. Tvorba ADA může být spojena se zhoršením reakcí na infuzi nebo alergických reakcí, které se objevují po druhé infuzi následného cyklu. Pediatrická populace Evropská agentura pro léčivé přípravky rozhodla o zproštění povinnosti předložit výsledky studií s rituximabem u všech podskupin pediatrické populace s autoimunitní artritidou. Informace o použití u pediatrické populace viz bod 4.2 . Klinická účinnost a bezpečnost v léčbě granulomatózy s polyangiitidou (GPA) a mikroskopické polyangiitidy (MPA) Indukce remisní léčby u dospělých Ve studii 1 GPA/MPA, randomizované, dvojitě zaslepené, placebem kontrolované multicentrické studii s aktivním komparátorem hodnotící non-inferioritu přípravku bylo zařazeno a léčeno celkem 197 pacientů ve věku 15 let nebo starších se závažnou aktivní GPA (75 %) a MPA (24 %). Pacienti byli randomizováni v poměru 1:1 k léčbě buď perorálním cyklofosfamidem v dávce 2 mg/kg/den podávané denně po dobu 3-6 měsíců, nebo k léčbě rituximabem (375 mg/m 2 ) jednou týdně po dobu 4 týdnů. Všichni pacienti v rameni s cyklofosfamidem dostávali udržovací léčbu azathioprinem v průběhu období následného sledování. Pacienti v obou ramenech dostávali pulsní intravenózní (i.v.) léčbu methylprednisolonem v denní dávce 1000 mg (nebo ekvivalentní dávku jiného glukokortikoidu) po dobu 1-3 dnů, po které následovala perorální léčba prednisonem (1 mg/kg/den s maximální dávkou nepřesahující 80 mg/den). Léčba prednisonem musela být ukončena do 6 měsíců od zahájení studijní léčby. Primárním výsledkem bylo dosažení úplné remise v 6. měsíci definované jako BVAS/WG (Birmingham Vasculitis Activity Score for Wegener’s Granulomatosis) 0 a vysazení léčby glukokortikoidy. Předem určená hranice non-inferiority pro rozdíl v léčbě byla 20 %. Studie prokázala non-inferioritu rituximabu vůči cyklofosfamidu u úplné remise (CR) v 6. měsíci léčby (tabulka 19). Účinnost byla pozorována jak u pacientů s nově diagnostikovaným onemocněním, tak i u pacientů s relabujícím onemocněním (tabulka 20). Tabulka 19 Procento dospělých pacientů, kteří dosáhli úplné remise v 6. měsíci (populace všech zařazených pacientů - intent-to-treat population*) Rituximab(n = 99) Cyklofosfamid (n = 98) Rozdíl v léčbě (Rituximab- Cyklofosfamid) Míra 63,6 % 53,1 % 10,6 %95,1% b CI (−3,2 %, 24,3 %)a CI = interval spolehlivosti * Nejhorší zaznamenaný případ a Non-inferiorita byla prokázána, protože nižší hranice (−3,2 %) byla vyšší než předem stanované hranice noninferiority (−20 %). b 95,1 % hladina spolehlivosti odpovídá dalšímu 0,001 alfa k výpočtu průběžné analýzy účinnosti. Tabulka 20 Úplná remise v 6. měsíci podle stavu onemocnění Rituximab Cyklofosfamid Rozdíl (CI 95%) Všichni pacientinově diagnostikovanírelabující n = 99n = 48n = 51 n = 98n = 48n = 50 Úplná remise Všichni pacienti 63,6 % 53,1 % 10,6 % (−3,2; 24,3) Nově diagnostikovaní 60,4 % 64,6 % −4,2 % (−23,6; 15,3) Relabující 66,7 % 42,0 % 24,7 % (5,8; 43,6) u pacientů s chybějícími údaji se použil nejhorší zaznamenaný případ. Úplná remise ve 12 a 18 měsících Ve skupině léčené rituximabem dosáhlo úplné remise 48 % pacientů ve 12 měsících a 39 % pacientů v 18 měsících. U pacientů léčených cyklofosfamidem (následovaným azathioprinem k udržení úplné remise) dosáhlo úplné remise 39 % pacientů ve 12 měsících a 33 % pacientů v 18 měsících. Od 12. do 18. měsíce bylo ve skupině léčené rituximabem pozorováno 8 relapsů, ve srovnání s 4 relapsy ve skupině léčené cyklofosfamidem. Laboratorní vyšetření Celkem 23/99 (23 %) pacientů léčených přípravkem rituximabem v této studii bylo ze studie indukce remise bylo ADA pozitivních do 18. měsíce. Žádný z 99 pacientů léčených rituximabem nebyl ADA pozitivní při screeningu. Přítomnost ADA neměla žádný zřejmý trend ani negativní vliv na bezpečnost ani účinnost ve studii indukce remise. Udržovací léčba dospělých V prospektivní, multicentrické, kontrolované, otevřené studii bylo celkem 117 pacientů (88 s GPA, 24 s MPA a 5 s renálně limitovanou ANCA-asociovanou vaskulitidou) v remisi onemocnění randomizováno do ramena s azathioprinem (59 pacientů) nebo do ramena s rituximabem (58 pacientů). Zařazení pacienti byli ve věku od 21 do 75 let a měli nově diagnostikované či relabující onemocnění v úplné remisi po kombinované léčbě glukokortikoidy a pulzy cyklofosfamidu. Většina pacientů byla ANCA pozitivní při diagnóze nebo během onemocnění a měla histologicky prokázanou nekrotizující vaskulitidu drobných cév s klinickým fenotypem GPA nebo MPA nebo renálně limitovanou ANCA-asociovanou vaskulitidu nebo obojí. Léčba k indukci remise zahrnovala prednison podávaný intravenózně podle úsudku zkoušejícího lékaře, kterému u některých pacientů předcházely pulzy methylprednisolonu, a pulzy cyklofosfamidu do dosažení remise po 4 až 6 měsících. V té době - a nejvýše do 1 měsíce po posledním pulzu cyklofosfamidu - byli pacienti randomizováni do ramena s rituximabem (dvě intravenózní infuze 500 mg s odstupem dvou týdnů [v den 1 a den 15], a poté jedna intravenózní infuze 500 mg každých 6 měsíců po dobu 18 měsíců) nebo do ramena s azathioprinem (podávaným perorálně v dávce 2 mg/kg/den po dobu 12 měsíců, pak 1,5mg/kg/den po dobu 6 měsíců, a nakonec 1 mg/kg/den po dobu 4 měsíců (s ukončením léčby po těchto 22 měsících)). Dávka prednisonu byla postupně snižována, a následně byla udržována přibližně na 5 mg denně po dobu nejméně 18 měsíců od randomizace. Postupné snižování dávky prednisonu a rozhodnutí o ukončení léčby prednisonem po 18 měsících záviselo na úsudku zkoušejícího lékaře. Všichni pacienti byli sledováni do 28. měsíce (10 měsíců, resp. 6 měsíců po poslední infuzi rituximabu nebo po poslední dávce azathioprinu). U všech pacientů s počtem CD4+ T lymfocytů nižším než 250/mm3 byla požadována profylaxe pneumonie vyvolané Pneumocystis jirovecii. Primárním cílovým parametrem byl výskyt závažných relapsů ve 28. měsíci. Výsledky V 28. měsíci se závažný relaps (definovaný jako opakovaný výskyt klinických a/nebo laboratorních projevů vaskulitidy [BVAS > 0], který by mohl vést k orgánovému selhání nebo poškození nebo ohrožení života) vyskytl u 3 pacientů (5%) ve skupině s rituximabem a u 17 pacientů (29%) ve skupině s azathioprinem (p = 0,0007). Méně závažné relapsy (bez ohrožení života a bez závažného orgánového poškození) se vyskytly u 7 pacientů (12%) ve skupině s rituximabem a u 8 pacientů (14%) ve skupině s azathioprinem. Křivky kumulativní míry výskytu ukázaly, že doba do prvního závažného relapsu byla delší u pacientů s rituximabem od 2. měsíce a byla udržena až do 28. měsíce (obr. 3). Obrázek 3: Kumulativní míra výskytu prvního závažného relapsu Doba přežití (měsíce) Počet pacientů se závažným relapsem Azathioprin 0 0 3 3 5 5 8 8 9 9 9 10 13 15 17 Rituximab 0 0 0 0 1 1 1 1 1 1 1 1 3 3 3 Počet pacientů s rizikem Azathioprin 59 56 52 50 47 47 44 44 42 41 40 39 36 34 0 Rituximab 58 56 56 56 55 54 54 54 54 54 54 54 52 50 0 Poznámka: Pacienti bez příhody byli cenzorováni ve 28. měsíci. Laboratorní vyšetření V klinickém hodnocení udržovací léčby se ADA vyskytly celkem u 6 ze 34 (18%) pacientů léčených rituximabem. Přítomnost ADA neměla žádný zřejmý negativní vliv na bezpečnost ani účinnost v klinickém hodnocení udržovací léčby. Pediatrická populace Studie WA25615 (PePRS) byla multicentrická, otevřená, jednoramenná, nekontrolovaná studie s 25 pediatrickými pacienty (ve věku ≥ 2 až < 18 let) s těžkou, aktivní GPA nebo MPA. Medián věku hodnocených pacientů byl 14 let (rozpětí 6 - 17 let) a většina (20/25 [80 %]) pacientů byla ženského pohlaví. Při zahájení léčby mělo celkem 19 (76 %) pacientů GPA a 6 (24 %) pacientů mělo MPA. Při zahájení studie mělo 18 (72 %) pacientů nově diagnostikované onemocnění (13 pacientů s GPA a 5 pacientů s MPA) a 7 pacientů mělo relabující onemocnění (6 pacientů s GPA a 1 pacient s MPA). Design studie zahrnoval počáteční 6měsíční fázi indukce remise s nejméně 18měsíčním následným sledováním až celkem 54 měsíců (4,5 let). Před první intravenózní infuzí rituximabu měli pacienti dostat nejméně 3 dávky intravenózního methylprednisolonu (30 mg/kg/den, maximálně 1 g/den). V klinicky indikovaných případech bylo možné podat další denní dávky (maximálně tři) intravenózního methylprednisolonu. Režim indukce remise zahrnoval čtyři intravenózní infuze jednou týdně rituximabu v dávce 375 mg/m 2 povrchu těla ve studijní dny 1, 8, 15 a 22 v kombinaci s perorálním prednisolonem nebo prednisonem v dávce 1 mg/kg/den (max. 60 mg/den) s postupným snižováním na minimální dávku 0,2 mg/kg/den (max. 10 mg/den) v měsíci 6. Po fázi indukce remise mohli pacienti podle úsudku zkoušejícího lékaře dostat další infuze rituximabu v měsíci 6 nebo po měsíci 6 k udržení PVAS remise a ke kontrole aktivity onemocnění (včetně progrese onemocnění nebo relapsu) nebo k dosažení první remise. Všech 25 pacientů absolvovalo všechny čtyři intravenózní infuze jednou týdně v rámci 6měsíční fáze indukce remise. Celkem 24 ze 25 pacientů absolvovalo nejméně 18 měsíční následné sledování. Studie měla za cíl zhodnotit bezpečnost, farmakokinetické parametry a účinnost rituximabu u pediatrických pacientů (ve věku ≥ 2 až < 18 let) s GPA nebo MPA. Cíle účinnosti ve studii byly výzkumné a byly v zásadě hodnoceny pomocí skóre aktivity pediatrické vaskulitidy (PVAS) (tabulka 21). Kumulativní dávka glukokortikoidů (intravenózních a perorálních) v měsíci 6: Dvacet čtyři z 25 pacientů (96 %) ve studii WA25615 dosáhlo snížení perorálních glukokortikoidů na 0,2 mg/kg/den (nebo méně než nebo rovno 10 mg/den, podle toho, co bylo nižší) v měsíci 6 během protokolem definovaném snížení perorálních steroidů. Byl zjištěn pokles mediánu celkové spotřeby perorálních glukokortikoidů mezi týdnem 1 (medián = 45 mg prednisonu nebo ekvivalentního množství [mezikvartilové rozpětí IQR 35 - 60]) a měsícem 6 (medián = 7,5 mg [IQR 4 - 10]), který byl následně udržen v měsíci 12 (medián = 5 mg [IQR 2 - 10]) a v měsíci 18 (medián = 5 mg [IQR 1 - 5]). Následná léčba Během celkového studijního období pacienti dostávali mezi 4 a 28 infuzemi rituximabu (až 4,5 let [53,8 měsíců]). Pacienti dostávali dávku rituximabu až 375 mg/m 2 x 4 přibližně každých 6 měsíců podle úsudku zkoušejícího lékaře. Celkem 17 z 25 pacientů (68 %) dostalo další léčbu rituximabem v měsíci 6 nebo po měsíci 6 až do obecného ukončení, 14 z těchto 17 pacientů dostalo další léčbu rituximabem mezi měsícem 6 a měsícem 18. Tabulka 21 Studie WA25615 (PePRS) - remise v měsíci 1, 2, 4, 6, 12 a 18 podle skóre PVAS Studijní návštěva Počet pacientů s odpovědí v remisi podle skóre PVAS * (míra odpovědi [%])n = 25 95% CI α Měsíc 1 0 0,0 %; 13,7 % Měsíc 2 1 (4,0 %) 0,1 %; 20,4 % Měsíc 4 5 (20,0 %) 6,8 %; 40,7 % Měsíc 6 13 (52,0 %) (31, 3 %; 72,2 %) Měsíc 12 18 (72,0 %) (50,6 %; 87,9 %) Měsíc 18 18 (72,0 %) (50,6 %; 87,9 %) * PVAS 0 a snížení dávky glukokortikoidů na 0,2 mg/kg/den (resp. 10 mg/den, podle toho, co je nižší) při přehodnocení. αParametry účinnosti jsou výzkumné a nebyly předmětem žádných formálních statistických testů. Léčba rituximabem (375 mg/m 2 x 4 infuze) do měsíce 6 byla identická pro všechny pacienty. Následná léčba po měsíci 6 byla na základě úsudku zkoušejícího lékaře. Laboratorní vyšetření Celkem u 4/25 (16 %) pacientů se během celkového studijního období vyskytly ADA. Podle omezených údajů nebyl zjištěn žádný trend v nežádoucích účincích hlášených u pacientů pozitivních na ADA. Přítomnost ADA neměla žádný zřejmý trend ani negativní vliv na bezpečnost ani účinnost v klinických hodnoceních s pediatrickými pacienty s GPA nebo MPA. Evropská agentura pro léčivé přípravky rozhodla o zproštění povinnosti předložit výsledky studií s rituximabem u pediatrické populace ve věku < 2 let s těžkou, aktivní GPA nebo MPA. Informace o použití u pediatrické populace viz bod 4.2 . Klinická účinnost a bezpečnost v léčbě vulgaris Studie 1 PV (ML22196) Účinnost a bezpečnost rituximabu v kombinaci s krátkodobou, nízkodávkovanou léčbou glukokortikoidy (prednison) u pacientů s nově diagnostikovaným středně těžkým až těžkým pemphigem (74 pacientů s pemphigus vulgaris [PV] a 16 pacientů s pemphigus foliaceus [PF]) hodnotila randomizovaná, otevřená, kontrolovaná, multicentrická studie. Pacienti byli ve věku od 19 do 79 let a dosud neabsolvovali žádnou léčbu pemphigu. V populaci s PV mělo 5 (13%) pacientů ve skupině s rituximabem a 3 (8%) pacientů ve skupině se standardní dávkou prednisonu středně těžké onemocnění a 33 (87%) pacientů ve skupině s rituximabem a 33 (92%) pacientů ve skupině se standardní dávkou prednisonu mělo těžké onemocnění podle definice závažnosti onemocnění pomocí Harmanových kritérií. Pacienti byli stratifikováni podle výchozí závažnosti onemocnění (středně těžké nebo těžké) a randomizováni v poměru 1 : 1 k léčbě rituximabu a nízkodávkovaným prednisonem nebo k léčbě standardní dávkou prednisonu. Pacienti randomizovaní do skupiny s rituximabem dostali v den 1 úvodní intravenózní infuzi rituximabu 1 000 mg v kombinaci s perorálním prednisonem v dávce 0,5 mg/kg/den postupně snižované během 3 měsíců v případě středně těžkého onemocnění nebo v dávce 1 mg/kg/den postupně snižované během 6 měsíců v případě těžkého onemocnění a v den 15 druhou intravenózní infuzi 1 000 mg. Ve 12. a 18. měsíci byly podány udržovací intravenózní infuze rituximabu 500 mg. Pacienti randomizovaní do skupiny se standardní dávkou prednisonu dostali počáteční dávku perorálního prednisonu 1 mg/kg/den postupně snižovanou během 12 měsíců v případě středně těžkého onemocnění nebo 1,5 mg/kg/den postupně snižovanou během 18 měsíců v případě těžkého onemocnění. Pacienti ve skupině s rituximabem, u kterých došlo k relapsu, mohli dostat dodatečnou infuzi rituximabu 1 000 mg v kombinaci s opakofvaně nasazeným prednisonem nebo se zvýšenou dávkou prednisonu. Udržovací infuze a infuze v případě relapsu byly podány nejdříve 16 týdnů po předchozí infuzi. Primárním cílem studie byla úplná remise (úplná epitelizace a absence nových a/nebo stávajících lézí) ve 24. měsíci bez použití prednisonu po dobu nejméně dvou měsíců (CR off po dobu ≥ 2 měsíců). Výsledky studie 1 PV Studie doložila statisticky významné výsledky pro rituximab a nízkodávkovaný prednison ve srovnání se standardní dávkou prednisonu při dosažení CRoff ≥ 2 měsíce ve 24. měsíci u pacientů s PV (viz tabulka 22). Tabulka 22 Zastoupení pacientů s PV, kteří dosáhli úplné remise bez kortikosteroidů po dobu nejméně 2 měsíců ve 24. měsíci (populace intent-to-treat - PV) Rituximab +prednison n Predniso n n = Hodnota p a 95% CI b Počet pacientů reagujících na léčbu (výskyt odpovědi [%]) 34 (89,5 %) 10 (27,8 %) < 0,0001 61,7 %(38,4; 76,5) a Hodnota p je odvozena z Fisherova exaktního testu se střední korekcí p.b 95% interval spolehlivosti je korigovaný Newcombův interval. Počet pacientů léčených rituximabem spolu s nízkodávkovaným prednisonem bez léčby prednisonem nebo na minimální terapii (denní dávka prednisonu 10 mg nebo nižší) ve srovnání s pacienty s prednisonem se standardní dávkou během 24 měsíců léčby vykazuje kortikosteroidy šetřící efekt rituximabu (obrázek 4). Obrázek 4 Počet pacientů bez kortikosteroidů nebo na minimální terapii (≤ 10 mg/den) Retrospektivní post-hoc laboratorní hodnocení Celkem 19 ze 34 (56%) pacientů s PV léčených rituximabem bylo ADA pozitivních do 18. měsíce. Klinický význam vytvoření ADA u pacientů s PV léčených rituximabem je nejasný. Studie 2 PV (WA29330) V randomizované, dvojitě zaslepené, dvojitě matoucí, multicentrické studii s aktivním komparátorem se hodnotila účinnost a bezpečnost rituximabu ve srovnání s mykofenolát mofetilem (MMF) u pacientů se středně těžkým až těžkým PV, kteří při vstupu do studie dostávali perorální prednison v dávce 60 – 120 mg/den nebo ekvivalent (1,0 – 1,5 mg/kg/den) a dávka jim byla snížena na 60 nebo 80 mg/den v den 1. Pacienti měli potvrzenou diagnózu PV v předchozích 24 měsících a prokázané středně těžké až těžké onemocnění (definované jako celkový Pemphigus Disease Area Index, PDAI, skóre aktivity PDAI ≥ 15). Jedno sto třicet pět pacientů bylo randomizováno do skupiny s rituximabem v dávce 1 000 mg podané v den 1, den 15, v týdnu 24 a týdnu 26 nebo s perorálním MMF v dávce 2 g/den po dobu 52 týdnů v kombinaci s perorálním prednisonem v dávce 60 nebo 80 mg s cílem postupného snížení dávky prednisonu na 0 mg/den do týdne 24. Studie měla za primární cíl účinnosti zhodnotit účinnost rituximabu v týdnu 52 ve srovnání s MMF při dosažení trvalé úplné remise definované jako zahojení ložisek a absence nových aktivních ložisek (tj. skóre aktivity PDAI = 0) při dávce prednisonu 0 mg/den nebo ekvivalentu a udržení této odpovědi po dobu nejméně 16 po sobě jdoucích týdnů během 52týdenního léčebného období. Výsledky studie 2 PV Studie prokázala superioritu rituximabu ve srovnání s MMF v kombinaci s postupně vysazenými perorálními kortikosteroidy při dosažení doby CRoff ≥ 16 týdnů v týdnu 52 u pacientů s PV (tabulka 23). Většina pacientů v populaci mITT měla nově diagnostikované onemocnění (74 %) a 26 % pacientů mělo etablované onemocnění (onemocnění trvající ≥ 6 měsíců a předchozí léčba PV). Tabulka 23 Zastoupení pacientů s PV, kteří dosáhli trvalé úplné remise bez kortikosteroidů po dobu nejméně 16 týdnů v týdnu 52 (modifikovaná populace intent-to-treat) Rituximab (n = 62) MMF (n = 63) Rozdíl (95% CI) Hodnota p Počet pacientů 25 (40,3 %) 6 (9,5 %) 30,80 % (14,70 %; 45,15 %) < 0,0001 reagujících na léčbu (výskyt odpovědi [%]) Pacienti s nově diagnostikovaným 19 (39,6 %) 4 (9,1 %) onemocněním Pacienti s etablovaným 6 (42,9 %) 2 (10,5 %) onemocněním MMF = mykofenolát mofetil. CI = interval spolehlivosti.Pacienti s nově diagnostikovaným onemocněním = onemocnění trvající < 6 měsíců nebo žádná předchozí léčba PV.Pacienti s etablovaným onemocněním = onemocnění trvající ≥ 6 měsíců a předchozí léčba PV.Hodnota p je stanovena podle Cochrana a Mantel-Haenszela. Analýza všech sekundárních parametrů (včetně kumulativní dávky perorálních kortikosteroidů, celkového počtu relapsů a změny kvality života související se zdravím měřené pomocí dermatologického indexu kvality života, DLQI) ověřila statisticky významné výsledky rituximabu ve srovnání s MMF. Testování sekundárních cílových parametrů bylo kontrolováno z důvodu multiplicity. Expozice glukokortikoidům Kumulativní dávka perorálního kortikosteroidu byla významně nižší u pacientů léčených rituximabem. Medián (min, max) kumulativní dávky prednisonu v týdnu 52 byl 2 775 (450, 22 180) mg ve skupině s přípravkem rituximab ve srovnání s 4 005 (900, 19 920) mg ve skupině s MMF (p = 0,0005). Relaps onemocnění Celkový počet relapsů byl významně nižší u pacientů ve skupině s rituximabem ve srovnání s MMF (6 vs. 44, p < 0,0001) a nejméně jeden relaps mělo méně pacientů (8,1 % vs. 41,3 %). Laboratorní vyšetření Celkem 20 ze 63 (31,7 %) pacientů s PV (19 pacientů s PV vyvolaným léčbou a 1 pacient s PV zhoršeným léčbou) léčených rituximabem bylo ADA pozitivních v týdnu 52. Přítomnost ADA neměla žádný zřejmý nežádoucí vliv na bezpečnost ani účinnost ve studii 2 PV.