Blitzima 100 mg Infúzny koncentrát

Farmakoterapeutická skupina: cytostatiká, monoklonálne protilátky a konjugáty protilátky s liečivom, ATC kód: L01FA01 Blitzima je podobný biologický liek.‍‍‍‍‍‍​​​‍​​​​​​ Podrobné informácie sú dostupné na internetovej stránke Európskej agentúry pre lieky http://www.ema.europa.eu. Rituximab sa špecificky viaže na transmembránový antigén, CD20, ktorý je neglykozylovaným fosfoproteínom, ktorý sa nachádza na pre-B a zrelých B-lymfocytoch. Antigén je vyjadrený na > 95 % všetkých B-bunkových non-Hodgkinových lymfómoch. CD20 sa nachádza na oboch normálnych a nádorových B-bunkách, ale nie na kmeňových hematopoetických bunkách, pro-B-bunkách, normálnych plazmatických bunkách alebo na bunkách iných normálnych tkanív. Tento antigén sa po väzbe s protilátkou neinternalizuje a neodstraňuje sa z bunkového povrchu. CD20 necirkuluje v plazme ako voľný antigén, a preto nesúťaží o väzbu s protilátkami. Fab doména rituximabu sa viaže na CD20 antigén na B-lymfocytoch a Fc doména môže naberať funkcie imúnneho efektora, čo vedie k lýze B-buniek. Možnými mechanizmami cytolýzy sprostredkovanej efektorom je cytotoxicita závislá od komplementu (CDC, complement-dependent cytotoxicity), ktorá vyplýva z väzby C1q, a bunková cytotoxicita závislá od protilátky (ADCC, antibody-dependant cellular cytotoxicity), ktorá je sprostredkovaná jedným alebo viacerými receptormi Fcγ na povrchu granulocytov, makrofágov a NK buniek. Dokázalo sa tiež, že rituximab, ktorý sa viaže na CD20 antigén na B-lymfocytoch, indukuje prostredníctvom apoptózy smrť buniek. Farmakodynamické účinky Po podaní prvej dávky rituximabu klesol počet periférnych B-buniek pod normálnu hodnotu. U pacientov, ktorí sa liečili pre hematologické malignity, sa obnova B-buniek začala v priebehu 6 mesiacov po liečbe a zvyčajne sa do normálnych hodnôt vrátili v priebehu 12 mesiacov po ukončení liečby, hoci u niektorých pacientov to môže trvať aj dlhšie (až do mediánu času zotavenia 23 mesiacov po skončení indukčnej liečby). U pacientov s reumatoidnou artritídou sa pozorovala deplécia B-buniek v periférnej krvi bezprostredne po podaní dvoch 1 000 mg infúzií rituximabu s odstupom 14-dní. Počet B-buniek v periférnej krvi sa začal zvyšovať od 24. Týždňa a repopulácia bola evidentná u väčšiny pacientov v 40. Týždni, ak sa rituximab podával v monoterapii alebo v kombinácii s metotrexátom. Malá časť pacientov mala predĺženú depléciu periférnych B-buniek trvajúcu 2 roky alebo viac po podaní poslednej dávky rituximabu. U pacientov s GPA alebo MPA počet B-buniek v periférnej krvi klesol na < 10 buniek/μl po dvoch týždenných infúziách rituximabu 375 mg/m 2 a u väčšiny pacientov ostal na takej úrovni do 6 mesiacov. Väčšina pacientov (81%) preukázala prejavy návratu hodnôt B-buniek, s počtom > 10 buniek/μl do 12. Mesiaca, stúpajúc na 87 % pacientov do 18. Mesiaca. Klinická účinnosť a bezpečnosť Klinická účinnosť a bezpečnosťu non-Hodgkinovho lymfómu a u chronickej lymfocytovej leukémie Folikulový lymfóm Monoterapia Iniciálna liečba, raz týždenne, spolu 4 dávky V pivotnom skúšaní dostávalo 166 pacientov s relapsovaným alebo chemorezistentným nízko- stupňovým alebo folikulovým B-bunkovým NHL 375 mg/m 2 rituximabu v intravenóznej infúzii raz týždenne počas štyroch týždňov. Celková miera odpovede (ORR, overall response rate) na liečbu v populácii s úmyslom liečiť (ITT, intent-to-treat) bola 48% (IS 95 % 41% - 56%), pričom miera kompletnej odpovede (CR, complete response) bola 6 % a čiastočnej odpovede (PR, partial response) 42%. Premietnutý medián času do progresie (TTP) u pacientov, ktorí odpovedali na liečbu, bol 13,0 mesiacov. Podľa analýzy podskupín bola ORR vyššia u pacientov s histologickými podskupinami IWF B, C a D než v podskupine IWF A (58 % oproti 12 %), vyššia u pacientov, u ktorých najväčší priemer najväčšej lézie bol < 5 cm než u pacientov s rozmerom > 7 cm (53 % oproti 38 %) a vyššia u pacientov s chemosenzitívnym relapsom v porovnaní s chemorezistentným (definovaným ako trvanie odpovede < 3 mesiace) relapsom (50 % oproti 22 %). ORR u pacientov predtým liečených autológnou transplantáciou kostnej drene (ABMT) bola 78 % oproti 43 % u pacientov, ktorí sa jej nepodrobili. Odpoveď na rituximab nebola štatisticky významne ovplyvnená (Fisherov exaktný test) vekom, pohlavím, stupňom malignity lymfómu, iniciálnou diagnózou, prítomnosťou alebo neprítomnosťou rozsiahleho ochorenia, normálnou alebo zvýšenou hladinou LDH, ani prítomnosťou extranodálneho ochorenia. Štatisticky významná korelácia sa zaznamenala medzi mierou odpovede a postihnutím kostnej drene. Na liečbu odpovedalo 40% pacientov s postihnutím kostnej drene v porovnaní s 59 % pacientov bez postihnutia kostnej drene (p = 0,0186). Tento nález nebol podporený postupnou analýzou logistickej regresie, v ktorej boli nasledovné faktory identifikované ako prognostické faktory: histologický typ, počiatočná pozitivita bcl-2, rezistencia na poslednú chemoterapiu a prítomnosť rozsiahleho ochorenia. Iniciálna liečba, raz týždenne, spolu 8 dávok V multicentrickom skúšaní s jedným ramenom dostávalo 37 pacientov s relapsovaným alebo chemorezistentným nízko-stupňovým alebo folikulovým B-bunkovým NHL 375 mg/m 2 rituximabu v intravenóznej infúzii raz týždenne, spolu osem dávok. ORR na liečbu bola 57 % (95 % interval spoľahlivosti (IS); 41 % - 73 %; CR 14 %, PR 43 %). Premietnutý medián TTP u pacientov, ktorí odpovedali na liečbu, bol 19,4 mesiaca (rozsah 5,3 až 38,9 mesiacov). Iniciálna liečba pri rozsiahlom ochorení, raz týždenne, spolu 4 dávky Na základe údajov získaných z troch skúšaní, dostávalo 39 pacientov s relapsovaným alebo chemorezistentným rozsiahlym (jedna lézia ≥ 10 cm v priemere) B-bunkovým NHL, a to lymfómom s nízkym stupňom malignity alebo folikulovým lymfómom, 375 mg/m 2 rituximabu v intravenóznej infúzii raz týždenne, spolu štyri dávky. ORR na liečbu bola 36% (IS 95 % 21% - 51%; CR 3%, PR 33%). Medián TTP u pacientov, ktorí odpovedali na liečbu, bol 9,6 mesiacov (rozsah 4,5 až 26,8 mesiacov). Opakovaná liečba, raz týždenne, spolu 4 dávky V multicentrickom skúšaní s jedným ramenom, 58 pacientov s relapsovaným alebo chemorezistentným B-bunkovým NHL, a to lymfómom s nízkym stupňom malignity alebo folikulovým lymfómom, ktorí dosiahli objektívnu klinickú odpoveď na predchádzajúcu liečbu rituximabom, bolo znova liečených s 375 mg/m 2 rituximabu v intravenóznej infúzii raz týždenne, spolu štyri dávky. Traja z týchto pacientov dostali ešte pred zaradením do štúdie dva cykly rituximabu, a tak v štúdii dostávali tretí cyklus. Dvaja pacienti boli znova liečení dvakrát v štúdii. V štúdii u 60 opakovaných liečení bola ORR 38 % (IS 95 % 26 % - 51 %; 10 % CR, 28 % PR). Premietnutý medián času u pacientov, ktorí odpovedali na liečbu, bol 17,8 mesiacov (rozsah 5,4-26,6). Porovnanie tohto času s TTP dosiahnutým po predchádzajúcej liečbe rituximabom (12,4 mesiacov) je priaznivé. Iniciálna liečba, v kombinácii s chemoterapiou V otvorenom randomizovanom skúšaní bol celkový počet 322 doteraz neliečených pacientov s folikulovým lymfómom, ktorí boli randomizovaní buď na prijímanie CVP chemoterapie (cyklofosfamid 750 mg/m 2 , vinkristín 1,4 mg/m 2 až do maxima 2 mg v 1. deň, a prednizolón 40 mg/m 2 /deň od 1. - 5. dňa) každé 3 týždne počas 8 cyklov, alebo rituximabu 375 mg/m 2 v kombinácii s CVP (R-CVP). Rituximab sa podával v prvý deň každého liečebného cyklu. Liečbu dostávalo spolu 321 pacientov (162 R-CVP, 159 CVP), pričom boli analyzovaní vzhľadom na účinnosť. Medián sledovania pacientov bol 53 mesiacov. Liečba R-CVP viedla k významnému prínosu oproti CVP vzhľadom na primárny výsledok, čas do zlyhania liečby (27 mesiacov oproti 6,6 mesiacov, p < 0,0001, log-rank test). Pomer pacientov s nádorovou odpoveďou (CR, CRu, PR) bol výrazne vyšší (p < 0,0001, test chí 2 ) v skupine R-CVP (80,9 %) v porovnaní so skupinou CVP (57,2 %). Liečba s R-CVP v porovnaní s CVP signifikantne predĺžila čas do progresie ochorenia alebo úmrtia, a to na 33,6 mesiacov pri R-CVP oproti 14,7 mesiacov pri CVP (p < 0,0001, log-rank test). Priemerná dĺžka odpovede v skupine R-CVP bola 37,7 mesiacov a v skupine CVP bola 13,5 mesiacov (p< 0,0001, log-rank test). Rozdiel medzi liečebnými skupinami z hľadiska celkovej doby prežitia dokazuje významný klinický rozdiel (p=0,029, log-rank test stratifikovaný podľa centra): miera prežitia v 53. mesiaci bola 80,9 % pacientov v skupine R-CVP v porovnaní so 71,1 % pacientov v skupine CVP. Výsledky z troch ďalších randomizovaných skúšaní s použitím rituximabu v kombinácii s iným režimom chemoterapie ako CVP (CHOP, MCP, CHVP/interferón-α) tiež ukazujú signifikantné zlepšenie rýchlosti odpovede na liečbu, časovo závislých parametrov, ako aj celkové prežitie. Kľúčové výsledky zo všetkých štyroch štúdií sú zhrnuté v tabuľke 8. Tabuľka 8 Súhrn kľúčových výsledkov zo štyroch randomizovaných štúdií fázy III hodnotiacich prínos rituximabu a rôznych chemoterapeutických režimov pri folikulovom lymfóme Štúdia Liečba,n Medián FU,mesiace ORR,% CR,% Medián TTF/PFS/ EFS,mesiace Dosiahnuté OS,% M39021 CVP, 159R-CVP, 162 53 5781 1041 Medián TTP: 14,733,6P < 0,0001 53 mesiacov71,180,9p = 0,029 GLSG’00 CHOP, 205R-CHOP, 223 18 9096 1720 Medián TTF: 2,6 rokovNebol dosiahnutý p < 0,001 18 mesiacov9095p = 0,016 OSHO-39 MCP, 96R-MCP, 105 47 7592 2550 Medián PFS: 28,8Nebol dosiahnutý p < 0,0001 48 mesiacov7487p = 0,0096 FL2000 CHVP-IFN, 183R-CHVP- IFN, 175 42 8594 4976 Medián EFS: 36Nebol dosiahnutý p < 0,0001 42 mesiacov8491p = 0,029 EFS – event free survival, prežívanie bez udalosti TTP – time to progression or death, čas do progresie ochorenia alebo úmrtia PFS – progression free survival, prežívanie bez progresie TTF – time to treatment failure, čas do zlyhania liečby Dosiahnuté OS – výskyt– čas prežitia počas trvania analýzy Udržiavacia liečba Doteraz neliečený folikulový lymfóm Na prospektívnom, otvorenom, medzinárodnom, multicentrickom skúšaní fázy III sa zúčastnilo 1 193 pacientov s predtým neliečeným pokročilým folikulovým lymfómom, ktorí dostali indukčnú liečbu R-CHOP (n=881), R-CVP (n=268) alebo R-FCM (n=44), podľa voľby skúšajúceho lekára. Celkovo 1 078 pacientov odpovedalo na indukčnú liečbu, z nich 1 018 bolo randomizovaných na udržiavaciu liečbu rituximabom (n=505) alebo na pozorovanie (n = 513). Obidve tieto liečebné skupiny boli dobre vyvážené vzhľadom na východiskové charakteristiky a štádium ochorenia. Udržiavacia liečba rituximabom pozostávala z jednorazovej infúzie rituximabu v dávke 375 mg/m 2 plochy tela, ktorá sa podávala každé 2 mesiace až do progresie ochorenia alebo maximálne po obdobie dvoch rokov. Vopred definovaná primárna analýza bola vykonaná pri mediáne času sledovania (medián) v trvaní 25 mesiacov od randomizácie. Udržiavacia liečba rituximabom viedla ku klinicky relevantnému a štatisticky signifikantnému zlepšeniu v primárnom cieli prežívaní bez progresie ochorenia (PFS) hodnotenom skúšajúcim lekárom v porovnaní s pozorovanou skupinou pacientov s predtým neliečeným folikulovým lymfómom (tabuľka 9). V primárnej analýze sa tiež pozorovalo signifikantné zlepšenie udržiavacej liečby rituximabom v sekundárnych cieľoch prežívania bez udalosti (EFS), času do najbližšej liečby lymfómu (TNLT, time to next anti-lymphoma treatment), času do najbližšej chemoterapie (TNCT, time to next chemotherapy) a celkovej miery odpovede (ORR) (tabuľka 9). Údaje z predĺženého obdobia následného sledovania (follow-up) pacientov v štúdii (s mediánom následného sledovania 9 rokov) potvrdili dlhodobý prínos udržiavacej liečby rituximabom v zmysle PFS, EFS, TNLT a TNCT (tabuľka 9). Tabuľka 9 Prehľad výsledkov účinnosti udržiavacej liečby rituximabom v porovnaní s výsledkami pozorovaniu z primárnej, protokolom stanovenej analýzy a s výsledkami následného sledovania (follow-up) s mediánom trvania 9 rokov (finálna analýza) Primárna analýza (medián FU: 25 mesiacov) Finálna analýza (medián FU: 9 rokov) Pozorovanie Rituximabn=513 n=505 Pozorovanie Rituximabn=513 n=505 Primárna účinnosť Prežívanie bez progresie ochorenia NR NR 4,06 roka 10,49 rokov (medián) log-rank p hodnota <0,0001 <0,0001 Štatistická miera rizika (Hazard 0,50 (0,39, 0,64) 0,61 (0,52, 0,73) Ratio) (95% IS) Zníženie rizika 50% 39% Sekundárna účinnosť Prežívanie bez progresie ochorenia NR NR NR NR (medián) log-rank p hodnota 0,7246 0,7948 Štatistická miera rizika (Hazard 0,89 (0,45, 1,74) 1,04 (0,77, 1,40) Ratio) (95% IS) Zníženie rizika 11% -6% Prežívanie bez udalosti (medián) 38 mesiacov NR 4,04 rokov 9,25 rokov Log-rank p hodnota <0,0001 <0,0001 Štatistická miera rizika (Hazard 0,54 (0,43, 0,69) 0,64 (0,54, 0,76) Ratio) (95% IS) Zníženie rizika 46% 36% TNLT (medián) NR NR 6,11 rokov NR Log-rank p hodnota 0,0003 <0,0001 Štatistická miera rizika (Hazard 0,61 (0,46, 0,80) 0,66 (0,55, 0,78) Ratio) (95% IS) Zníženie rizika 39% 34% TNCT (medián) NR NR 9,32 rokov NR log-rank p hodnota 0,0011 0,0004 Štatistická miera rizika (Hazard 0,60 (0,44, 0,82) 0,71 (0,59, 0,86) Ratio) (95% IS) Zníženie rizika 40% 39% Celková miera odpovede* 55% 74% 61% 79% p hodnota podľa chi-kvadrátového <0,0001 <0,0001 testu Pravdepodobnosť výskytu (95% IS) 2,33 (1,73, 3,15) 2,43 (1,84, 3,22) Miera úplnej odpovede (CR/CRu) * 48% 67% 53% 72% p hodnota podľa chi-kvadrátového <0,0001 <0,0001 testu Pravdepodobnosť výskytu (95% IS) 2,21 (1,65, 2,94) 2,34 (1,80, 3,03) * na konci udržiavacieho obdobia/obdobia pozorovania; výsledky finálnej analýzy založené na mediáne následného sledovania v trvaní 73 mesiacov. FU: (follow-up) následné sledovanie; NR: (not reached) nedosiahnuté v čase uzávierky zberu klinických údajov, TNCT: čas do najbližšej chemoterapie; TNLT: čas do najbližšej liečby lymfómu Udržiavacia liečba rituximabom bola konzistentne prínosná vo všetkých skúmaných podskupinách: pohlavie (muž, žena), vek (< 60 rokov, ≥ 60 rokov), FLIPI skóre (≤ 1, 2 alebo ≥ 3), indukčná liečba (R-CHOP, R-CVP alebo R-FCM) a bez ohľadu na kvalitu odpovede na indukčnú liečbu (CR, CRu alebo PR). Prieskumné analýzy ukázali menej významný prínos udržiavacej liečby u starších pacientov (> 70 rokov) avšak veľkosti vzoriek boli malé. Relapsujúci/refraktérny folikulový lymfóm V prospektívnom, otvorenom, medzinárodnom, multicentrickom skúšaní fázy III boli 465 pacienti s relapsujúcim/refraktérnym folikulovým lymfómom v prvej fáze randomizovaní na indukčnú liečbu buď CHOP (cyklofosfamid, doxorubicín, vinkristín, prednizolón; n = 231), alebo na rituximab a CHOP (R-CHOP, n = 234). Obidve liečebné skupiny boli dobre vyvážené vzhľadom na charakteristiky ochorenia vo východiskovom bode a stav ochorenia. Celkovo 334 pacienti, ktorí dosiahli úplnú alebo čiastočnú remisiu po indukčnej liečbe, boli v druhej fáze randomizovaní na udržiavaciu liečbu rituximabom (n = 167), alebo na pozorovanie (n = 167). Udržiavacia liečba rituximabom pozostávala z jednorazovej infúzie rituximabu v dávke 375 mg/m 2 plochy povrchu tela, ktorá sa podávala každé 3 mesiace až do progresie ochorenia alebo maximálne po obdobie dvoch rokov. Konečná analýza účinnosti zahŕňala všetkých pacientov randomizovaných do oboch častí štúdie. Po priemernom čase sledovania v dĺžke 31 mesiacov pre pacientov randomizovaných do indukčnej fázy, R-CHOP významne zlepšila výsledok pacientov s relapsujúcim/refraktérnym folikulovým lymfómom v porovnaní s CHOP (pozri Tabuľka 10). Tabuľka 10 Indukčná fáza: prehľad výsledkov účinnosti pre CHOP oproti R-CHOP (priemerný čas sledovania v dĺžke 31 mesiacov) CHOP R-CHOP p-hodnota Zníženie rizika 1) Primárna účinnosť ORR 2) CR 2)PR2) 74%16%58% 87%29%58% 0,00030,00050,9449 NANA NA 1) Odhady sa vypočítali podľa pomerov šancí 2) Posledná odpoveď nádoru na liečbu zhodnotená skúšajúcim. “Primárnym” štatistickým testom pre “odpoveď” bol test trendu CR oproti PR oproti chýbajúcej odpovedi (p < 0,0001) Skratky: NA: nie je k dispozícii; ORR: celková miera odpovede; CR: úplná odpoveď; PR: čiastočná odpoveď U pacientov, ktorí boli randomizovaní do udržiavacej fázy skúšania, bol priemerný čas sledovania 28 mesiacov od randomizácie do udržiavacej liečby. Udržiavacia liečba rituximabom viedla ku klinicky relevantnému a štatisticky významnému zlepšeniu v primárnom koncovom bode, PFS (čas od randomizácie udržiavacej liečby do relapsu, progresie ochorenia alebo úmrtia), v porovnaní so samotným pozorovaním (p < 0,0001, log-rank test). Priemerné PFS bolo 42,2 mesiacov v skupine s udržiavacou liečbou rituximabom v porovnaní so 14,3 mesiacmi v skupine s pozorovaním. Riziko výskytu progresívneho ochorenia alebo úmrtia sa pri vyhodnotení Coxovou regresnou analýzou znížilo o 61% pri udržiavacej liečbe rituximabom v porovnaní s pozorovaním (95% IS; 45% - 72%). Odhadovaná miera chýbajúcej progresie podľa Kaplana-Meiera v 12. mesiaci bola 78% v skupine s udržiavacou liečbou rituximabom oproti 57% v skupine s pozorovaním. Analýza celkového prežívania potvrdila významný prínos udržiavacej liečby rituximabom oproti pozorovaniu (p=0,0039, log-rank test). Udržiavacia liečba rituximabom znížila riziko úmrtia o 56% (95% IS; 22% - 75%). Tabuľka 11 Udržiavacia fáza: prehľad výsledkov účinnosti rituximabu oproti pozorovaniu (priemerný čas sledovania v dĺžke 28 mesiacov) Parameter účinnosti Kaplanov-Meierov odhad priemernéhočasu do udalosti (mesiace) Zníženie rizika Pozorovanie (N = 167) Rituximab (N = 167) Log-rank p hodnota Prežívanie bez progresie ochorenia(PFS) 14,3 42,2 < 0,0001 61% Celkové prežívanie NR NR 0,0039 56% Čas do nasadenia novejliečby lymfómuPrežívanie bez ochorenia a 20,116,5 38,853,7 < 0,00010,0003 50%67% Analýza podskupiny PFS CHOP 11,6 37,5 < 0,0001 71% R-CHOP 22,1 51,9 0,0071 46% CR 14,3 52,8 0,0008 64% PR 14,3 37,8 < 0,0001 54% OS CHOP NR NR 0,0348 55% R-CHOP NR NR 0,0482 56% NR: not reached, nedosiahnuté; a : týka sa len pacientov, ktorí dosiahli CR Prínos udržiavacej liečby rituximabom bol potvrdený vo všetkých analyzovaných podskupinách bez ohľadu na režim indukčnej liečby (CHOP alebo R-CHOP) alebo na kvalitu odpovede na indukčnú liečbu (CR alebo PR) (Tabuľka 11). Udržiavacia liečba rituximabom významne predĺžila priemerné PFS u pacientov, ktorí odpovedali na indukčnú liečbu CHOP (priemerné PFS 37,5 mesiacov oproti 11,6 mesiacom, p < 0,0001) ako aj u tých, ktorí odpovedali na indukciu R-CHOP (priemerné PFS 51,9 mesiacov oproti 22,1 mesiacom, p = 0,0071). Aj keď boli podskupiny malé, udržiavacia liečba rituximabom poskytla významný prínos v zmysle celkového prežívania u pacientov, ktorí odpovedali na CHOP aj u pacientov, ktorí odpovedali na R-CHOP, aj keď na potvrdenie tohto zistenia je potrebné dlhšie sledovanie. Difúzny non-Hodgkinov lymfóm veľkých B-buniek u dospelých V randomizovanom, otvorenom skúšaní dostávalo 399 predtým neliečených starších pacientov (vek 60 až 80 rokov) s difúznym lymfómom veľkých B-buniek štandardnú CHOP chemoterapiu (cyklofosfamid 750 mg/m 2 , doxorubicín 50 mg/m 2 , vinkristín 1,4 mg/m 2 až do maxima 2 mg v 1. deň a prednizolón 40 mg/m 2 /deň počas 1.-5. dňa) každé 3 týždne počas 8 cyklov, alebo rituximab 375 mg/m 2 a CHOP (R-CHOP). Rituximab sa podával v prvý deň liečebného cyklu. Konečná analýza účinnosti zahŕňala všetkých randomizovaných pacientov (197 CHOP, 202 R-CHOP) a priemerná doba sledovania bola približne 31 mesiacov. Tieto dve liečebné skupiny boli dobre vyvážené vzhľadom na charakteristiky ochorenia vo východiskovom bode a stav ochorenia. Konečná analýza potvrdila, že liečba R-CHOP bola spojená s klinicky relevantným a štatisticky významným zlepšením, čo sa týka doby prežívania bez udalostí (primárny parameter účinnosti; za udalosti sa považovalo úmrtie, relaps alebo progresia lymfómu alebo nasadenie novej antilymfómovej liečby) (p = 0,0001). Kaplanove-Meierove odhady priemernej doby prežívania bez udalostí boli 35 mesiacov v skupine R-CHOP v porovnaní s 13 mesiacmi v skupine CHOP, čo predstavuje zníženie rizika o 41%. Po 24 mesiacoch odhady celkového prežívania tvorili 68,2% v skupine R-CHOP v porovnaní s 57,4% v skupine CHOP. Následná analýza doby celkového prežívania pri priemernej dobe sledovania 60 mesiacov potvrdila úžitok liečby R-CHOP v porovnaní s CHOP (p=0,0071), čo predstavuje zníženie rizika o 32%. Analýza všetkých sekundárnych parametrov (miera odpovede, prežívanie bez progresie, prežívanie bez ochorenia, dĺžka odpovede) potvrdila liečebný účinok R-CHOP v porovnaní s CHOP. Miera úplnej odpovede po 8 cykloch bola 76,2% v skupine R-CHOP a 62,4% v skupine CHOP (p=0,0028). Riziko progresie ochorenia sa znížilo o 46% a riziko relapsu o 51%. Vo všetkých podskupinách pacientov (pohlavie, vek, IPI upravené podľa veku, stupeň podľa Ann Arbor, ECOG, β-2-mikroglobulín, LDH, albumín, B-symptómy, rozsiahle ochorenie, extranodálne miesta, účasť kostnej drene) miera rizika pre prežívanie bez udalostí a pre celkové prežívanie (R- CHOP v porovnaní s CHOP) bola nižšia ako 0,83 pre R-CHOP a 0,95 pre CHOP. Liečba R-CHOP bola spojená so zlepšením výsledkov pre vysokorizikových i nízkorizikových pacientov podľa IPI upraveného vzhľadom na vek. Klinické laboratórne nálezy Zo 67 pacientov, ktorí boli vyšetrení na prítomnosť ľudských protilátok proti myším proteínom (HAMA), ani jeden nevykazoval odpoveď. Z 356 pacientov, ktorí boli vyšetrení na prítomnosť protilátok proti liečivu (ADA), bolo 1,1 % (4 pacienti) pozitívne. Chronická lymfocytová leukémia V dvoch otvorených, randomizovaných skúšaniach bolo celkovo 817 predtým neliečených pacientov a 552 pacientov s relapsujúcou/refraktérnou CLL randomizovaných pre liečbu FC chemoterapiou (fludarabín 25 mg/m 2 , cyklofosfamid 250 mg/m 2 , deň 1-3) podávanou každé 4 týždne počas 6 cyklov, alebo pre liečbu rituximabom v kombinácii s FC (R-FC). Rituximab bol podávaný v dávke 375 mg/m 2 počas prvého cyklu jeden deň pred chemoterapiou a v dávke 500 mg/m 2 v 1. deň každého nasledujúceho liečebného cyklu. Zo štúdie s relapsujúcou/refraktérnou CLL boli vylúčení pacienti, ktorí boli predtým liečení monoklonálnymi protilátkami alebo ktorí nereagovali (definované ako nedosiahnutie čiastočnej remisie aspoň po dobu 6 mesiacov) na liečbu fludarabínom alebo akýmkoľvek nukleozidovým analógom. Účinnosť sa analyzovala u celkovo 810 pacientov (403 R-FC, 407 FC) v štúdii prvej línie (tabuľka 12a a tabuľka 12b) a u 552 pacientov (276 R-FC, 276 FC) v štúdii s relapsujúcou/refraktérnou CLL (tabuľka 13). V štúdii prvej línie, po mediáne času sledovania 48,1 mesiaca bol medián prežívania bez progresie ochorenia 55 mesiacov v skupine liečenej R-FC a 33 mesiacov v skupine liečenej FC (p < 0,0001, long rank test). V analýze celkového prežívania sa ukázal signifikantný prínos v skupine liečenej R- FC v porovnaní so skupinou liečenou FC chemoterapiou samotnou (p=0,0319, long rank test) (tabuľka 12a). Prínos s ohľadom na PFS bol zhodne pozorovaný u väčšiny podskupín pacientov analyzovaných podľa počiatočného rizika ochorenia (t.j. Binet štádium A-C) (tabuľka 12b). Tabuľka 12a Prvá línia liečby chronickej lymfocytovej leukémie prehľad výsledkov účinnosti pri liečbe rituximabom plus FC oproti liečbe FC- medián sledovania 48,1 mesiaca Parameter účinnosti Kaplanov-Meierov odhad priemerného časudo udalosti (mesiace) Zníženie rizika FC(n = 409) R-FC (n = 408) Log-rank p hodnota Prežívanie bez progresie ochorenia (PFS) 32,8 55,3 < 0,0001 45 % Celkové prežívanie NR NR 0,0319 27 % Prežívanie bez udalosti 31,3 51,8 < 0,0001 44 % Miera odpovede (CR, nPR, alebo 72,6 % 85,8 % < 0,0001 n.a. PR) Miera CR 16,9 % 36,0 % < 0,0001 n.a. Trvanie odpovede* 36,2 57,3 < 0,0001 44 % Prežívanie bez ochorenia (DFS)** 48,9 60,3 0,0520 31 % Čas do začatia novej liečby 47,2 69,7 < 0,0001 42 % Miera odpovede a miera CR analyzované s použitím chí-kvadrát testu. NR: nedosiahnuté; n.a. neaplikovateľné *: týka sa len pacientov, ktorí dosiahli CR, nPR, PR **: týka sa len pacientov, ktorí dosiahli CR; Tabuľka 12b Prvá línia liečby chronickej lymfocytovej leukémie štatistické miery rizika prežívania bez progresie ochorenia podľa Binet štádia (ITT)-medián sledovania 48,1 mesiaca Prežívanie bez progresie ochorenia (PFS) Počet pacientov Štatistická miera rizika(Hazard ratio) (95 % IS) p-hodnota (Wald test, neadjustovaný) FC R-FC Binet štádium A 22 18 0,39 (0,15; 0,98) 0,0442 Binet štádium B 259 263 0,52 (0,41; 0,66) < 0,0001 Binet štádium C 126 126 0,68 (0,49; 0,95) 0,0224 IS: Interval spoľahlivosti V štúdii s relapsujúcou/refraktérnou CLL bol medián prežívania bez progresie ochorenia (primárny cieľ štúdie) 30.6 mesiaca v skupine R-FC a 20.6 mesiaca v skupine FC (p = 0.0002, long-rank test). Prospešnosť s ohľadom na PFS bola pozorovaná takmer u všetkých podskupín pacientov analyzovaných podľa počiatočného rizika ochorenia. Mierne ale nesignifikantné zlepšenie celkového prežívania bolo hlásené v skupine R-FC v porovnaní s FC. Tabuľka 13 Liečba relapsujúcej/refraktérnej chronickej lymfocytovej leukémie – prehľad výsledkov účinnosti pre rituximab plus FC vs. FC samostatne (medián sledovania 25,3 mesiaca) Parameter účinnosti Kaplan-Meierov odhad priemernéhočasu do udalosti (mesiace) Zníženie rizika FC(n = 276) R-FC (n = 276) Log-rank p hodnota Prežívanie bez progresie ochorenia(PFS) 20,6 30,6 0,0002 35 % Celkové prežívanie 51,9 NR 0,2874 17 % Prežívanie bez udalosti 19,3 28,7 0, 0002 36 % Miera odpovede (CR, nPR, alebo 58,0 % 69,9 % 0,0034 n.a. PR) Miera CR 13,0 % 24,3 % 0,0007 n.a. Trvanie odpovede * 27,6 39,6 0,0252 31 % Prežívanie bez ochorenia 42,2 39,6 0,8842 −6 % (DFS)** Čas do začatia novej liečby CLL 34,2 NR 0,0024 35 % Miera odpovede a miera CR boli analyzované použitím Chi-kvadrát testu. NR: nedosiahnuté; n.a.: neaplikovateľné. *: týka sa len pacientov, ktorí dosiahli CR, nPR, PR; **: týka sa len pacientov, ktorí dosiahli CR. Výsledky z ďalších podporných štúdií, v ktorých sa použil rituximab v kombinácii s inými režimami chemoterapie (vrátane CHOP, FCM, PC, PCM, bendamustínu a kladribínu) na liečbu doteraz neliečených a/alebo pacientov s relapsujúcou/refraktérnou CLL, tiež preukázali vysokú celkovú mieru odpovede s prínosom z hľadiska PFS, i keď s mierne zvýšenou toxicitou (hlavne myelotoxicitou). Tieto štúdie podporujú použitie rituximabu spolu s akoukoľvek chemoterapiou. Údaje od približne 180 pacientov predliečených rituximabom dokázali klinický prínos (vrátane CR) a podporujú opakovanú liečbu rituximabom. Pediatrická populácia Multicentrická, otvorená, randomizovaná štúdia skúmajúca chemoterapiu podľa protokolu Lymphome Malin B (LMB) chemoterapia (kortikosteroidy, vinkristín, cyklofosfamid, vysokodávkovaný metotrexát, cytarabín, doxorubicín, etopozid a intratekálna liečba trojkombináciou liekov [metotrexát/cytarabín/kortikosteroid]) podávanú samostatne, alebo v kombinácii s rituximabom sa uskutočnila u pediatrických pacientov s predtým neliečeným CD20 pozitívnym DLBCL/BL/BAL/BLL v pokročilom štádiu. Pokročilé štádium je definované ako štádium III so zvýšenou hladinou LDH („B-high“), [LDH > dvojnásobok hornej hranice pracoviskom stanoveného referenčného rozpätia pre dospelých (> 2-násobok ULN)] alebo akékoľvek štádium IV alebo B-AL. Pacienti boli randomizovaní na podanie LMB chemoterapie, alebo šiestich intravenózna infúzií rituximabu v dávke 375 mg/m 2 BSA v kombinácii s LMB chemoterapiou (dve infúzie počas každého z dvoch cyklov indukčnej liečby a jedna infúzia počas každého z dvoch cyklov konsolidačnej liečby) podľa schémy protokolu LMB. Celkovo 328 randomizovaných pacientov bolo zahrnutých do analýz účinnosti, z ktorých jeden pacient mladší ako 3 roky dostal rituximab v kombinácii s LMB chemoterapiou. Dve liečebné skupiny, s LMB (LMB chemoterapia) a s R-LMB (LMB chemoterapia s rituximabom), boli dobre vyvážené vzhľadom na východiskové charakteristiky. Medián veku pacientov bol 7 rokov v liečebnej skupine s LMB a 8 rokov v liečebnej skupine s R-LMB. Približne polovica pacientov bola v skupine B (50,6 % v liečebnej skupine s LMB a 49,4 % v liečebnej skupine s R-LMB), v skupine C1 bolo 39,6 % pacientov v obidvoch liečebných skupinách a v skupine C3 bolo 9,8 % pacientov v liečebnej skupine s LMB a 11,0 % pacientov v liečebnej skupine s R-LMB. Na základe určenia klinického štádia ochorenia („stagingu“) podľa Murphyovej mala väčšina pacientov buď BL štádia III (45,7 % v liečebnej skupine s LMB a 43,3 % v liečebnej skupine s R-LMB), alebo B-AL bez postihnutia CNS (21,3 % v liečebnej skupine s LMB a 24,4 % v liečebnej skupine s R-LMB). Menej ako polovica pacientov (45,1 % v obidvoch liečebných skupinách) mala postihnutie kostnej drene a väčšina pacientov (72,6 % v liečebnej skupine s LMB a 73,2 % v liečebnej skupine s R-LMB) nemala postihnutie CNS. Primárnym cieľovým ukazovateľom účinnosti bolo EFS [prežívanie bez udalosti (event-free survival)], pričom udalosť bola definovaná ako výskyt progresívneho ochorenia, recidívy, druhej malignity, úmrtia z akejkoľvek príčiny alebo neprítomnosť odpovede na liečbu preukázaná zistením životaschopných buniek v reziduálnom nádorovom tkanive po druhom cykle CYVE, podľa toho, čo sa vyskytlo ako prvé. Sekundárne cieľové ukazovatele účinnosti boli OS [celkové prežívanie (overall survival)] a CR [kompletná remisia (complete remission)]. Vo vopred špecifikovanej predbežnej analýze vykonanej pri mediáne sledovania trvajúcom približne 1 rok sa pozorovalo klinicky významné zlepšenie primárneho cieľového ukazovateľa EFS, pričom odhad miery 1-ročného EFS bol 94,2 % (95 % IS: 88,5 % - 97,2 %) v liečebnej skupine s R-LMB v porovnaní s 81,5 % (95 % IS: 73,0 % - 87,8 %) v liečebnej skupine s LMB a upravený pomer rizík (hazard ratio, HR) na základe Coxovho modelu bol 0,33 (95 % IS: 0,14 - 0,79). Po odporúčaní IDMC [nezávislá komisia pre monitorovanie údajov (independent data monitoring committee)] založenom na tomto výsledku bola randomizácia zastavená a pacienti v liečebnej skupine s LMB mohli prejsť na liečbu rituximabom. Primárne analýzy účinnosti boli vykonané u 328 randomizovaných pacientov pri mediáne sledovania 3,1 roka. Výsledky sú uvedené v tabuľke 14. Tabuľka 14: Prehľad výsledkov primárnej analýzy účinnosti (ITT populácia) Analýza LMB (N = 164) R-LMB (N = 164) EFS 28 udalostí 10 udalostí p-hodnota 0,0006 na základe jednostranného log-rank testu upravený HR 0,32 na základe Coxovho modelu (90 % IS: 0,17; 0,58) Miera 3-ročného EFS 82,3 %(95 % IS: 75,7 %; 87,5 %) 93,9 %(95 % IS: 89,1 %; 96,7 %) OS 20 úmrtí 8 úmrtí p-hodnota 0,0061 na základe jednostranného log-rank testu upravený HR 0,36 na základe Coxovho modelu (95 % IS: 0,16; 0,81) Miera 3-ročného OS 87,3 %(95 % IS: 81,2 %; 91,6 %) 95,1 %(95 % IS: 90,5 %; 97,5 %) Miera CR 93,6 % (95 % IS: 88,2 %; 97,0 %) 94,0 % (95 % IS: 88,8 %; 97,2 %) Primárna analýza účinnosti preukázala prínos pridania rituximabu k LMB chemoterapii v porovnaní so samotnou LMB chemoterapiou z hľadiska EFS, pričom HR pre EFS bol 0,32 (90 % IS: 0,17 - 0,58) na základe Coxovej regresnej analýzy upravenej vzhľadom na národnostnú skupinu, histológiu a terapeutickú skupinu. Zatiaľ čo medzi týmito dvoma liečenými skupinami neboli pozorované žiadne väčšie rozdiely v počte pacientov, ktorí dosiahli CR, prínos pridania rituximabu k LMB chemoterapii sa preukázal aj v sekundárnom cieľovom ukazovateľovi OS, pričom HR pre OS bol 0,36 (95 % IS: 0,16 - 0,81). Európska agentúra pre lieky udelila výnimku z povinnosti predložiť výsledky štúdií s rituximabom vo všetkých podskupinách pediatrickej populácie s folikulovým lymfómom a s chronickou lymfocytovou leukémiou a v pediatrickej populácii vo veku od narodenia do < 6 mesiacov s CD20 pozitívnym difúznym veľkobunkovým lymfómom z B-buniek. Informácie o použití v pediatrickej populácii, pozri časť 4.2 . Klinická účinnosť a bezpečnosť pri reumatoidnej artritíde Účinnosť a bezpečnosť rituximabu na zmiernenie symptómov a prejavov reumatoidnej artritídy u pacientov, ktorí neodpovedali adekvátne na liečbu inhibítormi TNF, sa preukázala v pivotnom randomizovanom, kontrolovanom, dvojito-zaslepenom, multicentrickom skúšaní (skúšanie č. 1). V skúšaní č. 1 sa hodnotilo 517 pacientov, u ktorých nedošlo k primeranej odpovedi alebo netolerovali liečbu jedným alebo viacerými inhibítormi TNF. Pacienti vhodní na zaradenie do štúdie mali aktívnu reumatoidnú artritídu diagnostikovanú podľa kritérií American College of Rheumatology (ACR). Rituximab sa podával ako dve intravenózna infúzie v intervale 15 dní. Pacienti dostali 2 x 1 000 mg intravenózne infúzie rituximabu alebo placeba v kombinácii s MTX. Všetci pacienti súbežne dostali perorálnu dávku 60 mg prednizónu na 2. − 7. deň a 30 mg na 8. − 14. deň po prvej infúzii. Primárny cieľ bol podiel pacientov, ktorí dosiahli ACR20 odpoveď v 24. týždni. Pacienti sa po 24. týždni sledovali ďalej na dosiahnutie dlhodobých cieľov, vrátane rádiografických výsledkov v 56. a 104. týždni. Počas tohto obdobia dostalo rituximab 81 % pacientov z pôvodnej skupiny s placebom v období medzi 24. až 56. týždňom, podľa protokolu otvorenej predĺženej štúdie. Skúšania s rituximabom so včasnou artritídou (pacienti bez predchádzajúcej liečby metotrexátom a pacienti s nedostatočnou odpoveďou na metotrexát, ale zatiaľ neliečení inhibítormi TNF-alfa) dosiahli primárne ciele. Rituximab nie je určený pre týchto pacientov, pretože bezpečnostné údaje pri dlhodobej liečbe rituximabom nie sú dostatočné, hlavne pokiaľ ide o vznik malignít a PML. Hodnotenie aktivity ochorenia Rituximab v kombinácii s metotrexátom signifikantne zvýšil počet pacientov, ktorí dosiahli aspoň 20% zlepšenie v ACR skóre v porovnaní s pacientami, ktorí sa liečili len metotrexátom (Tabuľka 15). V rámci všetkých vývojových štúdií bol liečebný prínos podobný u pacientov bez ohľadu na vek, pohlavie, plochu povrchu tela, rasu, množstvo predošlých liečení alebo stav ochorenia. Klinicky a štatisticky významné zlepšenie sa tiež preukázalo vo všetkých jednotlivých zložkách ACR odpovede (počet bolestivých a opuchnutých kĺbov, celkové zhodnotenie pacientom a lekárom, index nespôsobilosti (HAQ), hodnotenie bolesti a C-reaktívnych proteínov (mg/dl). Tabuľka 15 Klinické porovnanie odpovedí z časového hľadiska primárneho cieľa v skúšaní č. 1 (ITT populácia) Hodnotenie† Placebo+MTX Rituximab +MTX (2 x 1 000 mg) Skúšanie č. 1 n = 201 n = 298 ACR20ACR50 ACR70 36 (18%)11 (5%)3 (1%) 153 (51%)***80 (27%)***37 (12%)*** odpoveď EULAR (dobrá/mierna) 44 (22%) 193 (65%) *** priemerná zmena v DAS −0,34 −1,83*** † Hodnotenie v 24. týždni Signifikantný rozdiel oproti placebu + MTX v primárnom časovom bode:, ***p ≤ 0,0001 Pacienti liečení rituximabom v kombinácii s metotrexátom mali signifikantne väčšiu redukciu skóre aktivity ochorenia (DAS28 – disease activity score) než pacienti liečení samostatným metotrexátom (tabuľka 15). Podobne vo všetkých štúdiách dobrá až primeraná odpoveď podľa kritérií Európskej ligy proti reumatizmu (EULAR) sa dosiahla u signifikantne väčšieho počtu pacientov, ktorí sa liečili rituximabom a metotrexátom v porovnaní s pacientami, ktorí sa liečili samotným metotrexátom (tabuľka 15). Rádiografická odpoveď Štruktúrne poškodenie kĺbov bolo hodnotené rádiograficky a vyjadrené ako zmena modifikovaného celkového Sharpovho skóre (mTSS, modified total Sharp score) a jeho komponentov, skóre erózie a skóre zúženia kĺbovej štrbiny. V skúšaní č. 1 u pacientov s nedostatočnou odpoveďou alebo intoleranciou jedného alebo viacerých TNF inhibítorov, ktorí dostávali rituximab v kombinácii s metotrexátom, sa zistila významne menšia rádiografická progresia v 56. týždni ako u pacientov pôvodne liečených samotným metotrexátom. Z pacientov, ktorí pôvodne dostávali samotný metotrexát, dostalo rituximab 81% pacientov buď ako pomocnú liečbu v období medzi 16. – 24. týždňom, alebo v predĺženom skúšaní pred 56. týždňom. Vyšší podiel pacientov, ktorí pôvodne dostávali liečbu rituximabom/MTX, tiež nemal progresiu erózie po 56 týždňoch (tabuľka 16). Tabuľka 16 Rádiografické výsledky po 1 roku v skúšaní č. 1 (populácia mITT) Placebo+MTX Rituximab +MTX 2 × 1 000 mg Skúšanie č. 1 (n = 184) (n = 273) priemerná zmena oproti východiskovej hodnote modifikované celkové Sharpovo skóre 2,30 1,01 * skóre erózie 1,32 0,60 * skóre zúženia kĺbovej štrbiny 0,98 0,41 ** podiel pacientov bez rádiologickej zmeny 46% 53%, NS podiel pacientov bez zmeny erózie 52% 60%, NS 150 pacientov, ktorým bola pôvodne randomizáciou pridelená liečba placebom + MTX v skúšaní č. 1, absolvovalo najmenej jeden liečebný cyklus RTX + MTX v priebehu jedného roka *p < 0,05, **p < 0,001. Skratka: NS, nevýznamný Pozorovala sa aj inhibícia miery progresie poškodenia kĺbov z dlhodobého hľadiska. Rádiografická analýza po 2 rokoch v skúšaní č. 1 potvrdila významne zníženú progresiu štrukturálneho poškodenia kĺbov u pacientov, ktorí boli liečení rituximabom v kombinácii s metotrexátom v porovnaní so samotným metotrexátom, ako aj významne vyšší podiel pacientov bez progresie poškodenia kĺbov počas obdobia 2 rokov. Hodnotenie fyzických funkcií a kvality života Signifikantné zníženia skóre indexu nespôsobilosti (HAQ-DI) a skóre únavy (FACIT-Fatigue) boli zistené u pacientov, ktorí sa liečili rituximabom v porovnaní s pacientami, ktorí sa liečili samotným metotrexátom. Podiel pacientov liečených rituximabom, ktorí vykazovali minimálny klinicky významný rozdiel (MCID, minimal clinically important difference) v HAQ-DI (definovaný ako pokles individuálneho celkového skóre o > 0,22) bol taktiež vyšší než u pacientov liečených samostatným metotrexátom (tabuľka 17). Signifikantné zlepšenie zdravia vo vzťahu ku kvalite života sa taktiež potvrdilo signifikantným zlepšením skóre fyzického zdravia (PHS, physical health score) aj duševného zdravia (MHS, mental health score) SF-36. Okrem toho sa u významne vyššieho podielu pacientov dosiahlo MCIDs pri týchto skóre (tabuľka 17). Tabuľka 17 Hodnotenie fyzických funkcií a kvality života v 24 týždni v skúšaní č. 1 Hodnotenie† Placebo+MTX Rituximab +MTX(2 x 1 000 mg) priemerná zmena HAQ-DI n = 2010,1 n = 298−0,4 *** % HAQ-DI MCID 20 % 51 % priemerná zmena FACIT-T −0,5 −9,1 *** priemerná zmena SF-36 PHS n = 1970,9 n = 2945,8*** % SF-36 PHS MCID 13 % 48 %*** priemerná zmena SF-36 MHS 1,3 4,7 ** % SF-36 MHS MCID 20 % 38 % * † Hodnotenie v 24. týždni Signifikantný rozdiel oproti placebu v primárnom časovom bode: *p < 0,05, **p < 0,001, ***p ≤ 0,0001 MCID HAQ-DI ≥ 0,22, MCID SF-36 PHS > 5,42, MCID SF-36 MHS > 6,33 Účinnosť u pacientov so séropozitivitou na autoprotilátky (RF a/alebo anti-CCP) Pacienti so séropozitivitou na reumatoidný faktor (RF) a/alebo anticyklický citrulínový peptid (anti- CCP), ktorí boli liečení rituximabom v kombinácii s metotrexátom vykazovali zvýšenú odpoveď v porovnaní s pacientami s negativitou na obe protilátky. Hodnotenie účinnosti u pacientov liečených rituximabom sa analyzovalo na základe stavu autoprotilátok pred začatím liečby. V 24. týždni u pacientov so séropozitivitou na RF a/alebo anti-CCP na začiatku skúšania bola významne zvýšená pravdepodobnosť dosiahnutia odpovede ACR20 a 50 v porovnaní so séronegatívnymi pacientami (p=0,0312 a p=0,0096) (tabuľka 18). Tieto nálezy sa zopakovali v 48. týždni, kde séropozitivita na autoprotilátky takisto významne zvýšila pravdepodobnosť dosiahnuť ACR70. V 48. týždni séropozitívni pacienti mali 2- až 3-krát väčšiu pravdepodobnosť dosiahnuť odpovede ACR v porovnaní so séronegatívnymi pacientami. Séropozitívni pacienti mali taktiež významne výraznejší pokles DAS28-ESR v porovnaní so séronegatívnymi pacientami (obrázok 1). Tabuľka 18 Súhrn hodnotenia účinnosti na základe stavu autoprotilátok pred začiatkom skúšania 24. týždeň 48. týždeň séropozitivita (n = 514) séronegativita (n = 106) séropozitivita (n = 506) séronegativita (n = 101) ACR20 (%) 62,3* 50,9 71,1* 51,5 ACR50 (%) 32,7* 19,8 44,9** 22,8 ACR70 (%) 12,1 5,7 20,9* 6,9 odpoveď EULAR (%) 74,8* 62,9 84,3* 72,3 priemerná zmena DAS28- ESR −1,97** −1,50 −2,48*** −1.72 Hladina významnosti bola definovaná ako *p < 0,05 **p < 0,001, ***p < 0,0001. Obrázok 1: Zmena DAS28-ESR od pôvodnej hodnoty podľa stavu autoprotilátok na začiatku 4. týždeň 8. týždeň 16. týždeň 24. týždeň 32. týždeň 40. týždeň 48. týždeň Anti-CCP pozitívni a/alebo RF pozitívni (N = 562) Anti-CCP negatívni a RF negatívni (N = 116) Priemerná zmena DAS28-ESR skúšania Dlhodobá účinnosť pri opakovaných liečebných cykloch Liečba rituximabom v kombinácii s metotrexátom počas opakovaných liečebných cyklov viedla k trvalému zlepšovaniu klinických prejavov a príznakov RA, ako ukazujú odpovede ACR, DAS28-ESR a EULAR, čo bolo zreteľné vo všetkých skúmaných populáciách pacientov (obrázok 2). Pozorovalo sa trvalé zlepšovanie fyzických funkcií, ako ukazuje skóre HAQ-DI, a tiež rastúci podiel pacientov, ktorí dosiahli MCID v HAQ-DI. 1. cyklus 2. cyklus 3. cyklus 4. cyklus % pacientov Obrázok 2: Odpovede ACR pri 4 liečebných cykloch (24 týždňov po každom cykle (u jedného pacienta, v rámci jednej návštevy) u pacientov, ktorí neodpovedali adekvátne na liečbu inhibítormi TNF (n = 146) Klinické laboratórne nálezy Z celkového počtu 3 095 pacientov s reumatoidnou artritídou malo 392 (12,7%) v klinických štúdiách po liečbe rituximabom pozitivitu ADA. Výskyt ADA u väčšiny pacientov nesúvisel s klinickým zhoršením alebo zvýšeným rizikom reakcií na nasledujúce infúzie. Prítomnosť ADA môže súvisieť so zhoršením reakcií na infúziu alebo alergických reakcií po druhej infúzii ďalších cyklov. Pediatrická populácia Európska agentúra pre lieky udelila výnimku z povinnosti predložiť výsledky štúdií s rituximabom vo všetkých podskupinách pediatrickej populácie s autoimunitnou artritídou. Informácie o použití v pediatrickej populácii, pozri časť 4.2 . Klinická účinnosť a bezpečnosť pri granulomatóze s polyangiitídou (GPA) a mikroskopickou polyangiitídou (MPA) Liečba na indukciu remisie u dospelých V GPA/MPA štúdii 1 bolo celkovo 197 pacientov vo veku 15 rokov alebo starších so závažnou, aktívnou GPA (75%) a MPA (24%) zahrnutých a liečených v randomizovanom, dvojito zaslepenom, placebom kontrolovanom, multicentrickom skúšaní non-inferiority s aktívnym komparátorom. Pacienti boli randomizovaní v pomere 1:1 na podávanie buď perorálneho cyklofosfamidu denne (2 mg/kg/deň) počas 3 - 6 mesiacov alebo rituximabu (375 mg/m 2 ) raz týždenne počas 4 týždňov. Všetci pacienti v skupine s cyklofosfamidom dostávali udržiavaciu liečbu azatioprínom v priebehu sledovania. Pacienti v oboch skupinách dostávali 1 000 mg pulzného intravenózneho (i.v.) metylprednizolónu (alebo ekvivalentnú dávku iného glukokortikoidu) na deň počas 1 až 3 dní, po ktorom nasledoval perorálny prednizón (1 mg/kg/deň, nepresahujúci 80 mg/deň). Postupné znižovanie prednizónu sa má dokončiť do 6 mesiacov od začiatku skúmanej liečby. Primárne hodnotený výsledok bol dosiahnutie kompletnej remisie po 6 mesiacoch definovanej ako Birminghamovo skóre aktivity vaskulitídy pre Wegenerovu granulomatózu (Birmingham Vasculitis Activity Score for Wegener’s Granulomatosis - BVAS/WG) 0 a bez glukokortikoidovej liečby. Vopred špecifikovaná hranica non-inferiority pre rozdiel v liečbe bola 20%. Skúšanie preukázalo non- inferioritu rituximabu k cyklofosfamidu pre úplnú remisiu (complete remission - CR) po 6 mesiacoch (Tabuľka 19). Účinnosť sa pozorovala u pacientov s novodiagnostikovaným ochorením aj u pacientov s recidivujúcim ochorením (Tabuľka 20). Tabuľka 19 Percento dospelých pacientov, ktorí dosiahli kompletnú remisiu po 6 mesiacoch (populácia so zámerom liečiť*) Rituximab (n = 99) Cyklofosfamid (n = 98) Rozdiel liečby (rituximab- cyklofosfamid) Miera 63,6 % 53,1 % 10,6 %95,1 % b IS(−3,2 %, 24,3 %) a IS = interval spoľahlivosti. * Pričítanie najhoršieho prípadu a Non-inferiorita sa preukázala, pretože dolná hranica (−3,2 %) bola vyššia ako vopred stanovená hranica non-inferiority (−20 %). b Interval spoľahlivosti 95,1 % vyjadruje dodatočné 0,001 alfa, ktoré sa podieľa na predbežnej analýze účinnosti. Tabuľka 20 Kompletná remisia po 6 mesiacoch podľa stavu ochorenia Rituximab Cyklofosfamid Rozdiel (IS 95 %) Všetci pacientinovodiagnostikovaní recidivujúci n = 99n = 48n = 51 n = 98n = 48n = 50 Kompletná remisia Všetci pacienti 63,6 % 53,1 % 10,6 % (−3,2, 24,3) Novodiagnostikovaní 60,4 % 64,6 % −4,2 % (−23,6, 15,3) Recidivujúci 66,7 % 42,0 % 24,7 % (5,8, 43,6) Pričítanie najhoršieho prípadu je u pacientov s chýbajúcimi údajmi Úplná remisia po 12 a 18 mesiacoch V skupine s rituximabom dosiahlo 48% pacientov CR po 12 mesiacoch a 39% pacientov dosiahlo CR po 18 mesiacoch. U pacientov liečených cyklofosfamidom (nasledovaným azatioprínom na udržanie úplnej remisie) 39% pacientov dosiahlo CR po 12 mesiacoch a 33% pacientov dosiahlo CR po 18 mesiacoch. Od 12. mesiaca do 18. mesiaca sa pozorovalo 8 relapsov v skupine s rituximabom v porovnaní so štyrmi v skupine s cyklofosfamidom. Laboratórnevyšetrenia Celkovo 23/99 (23%) pacientov liečených rituximabom zo skúšania na indukciu remisie malo pozitívne výsledky ADA do 18 mesiacov. Žiaden z 99 pacientov liečených rituximabom nemal pri skríningu pozitivitu ADA. Neexistoval žiadny zjavný trend alebo negatívny vplyv prítomnosti ADA na bezpečnosť alebo účinnosť v skúšaní na indukciu remisie. Liečba na udržanie remisie u dospelých Celkovo 117 pacientov (88 pacientov s GPA, 24 pacientov s MPA a 5 pacientov s renálne ohraničenou vaskulitídou súvisiacou s ANCA) pri remisii ochorenia bolo randomizovaných na liečbu azatioprínom (59 pacientov) alebo rituximabom (58 pacientov) v prospektívnej, multicentrickej, kontrolovanej otvorenej štúdii. Zahrnutí pacienti boli vo veku 21 až 75 rokov a mali novodiagnostikované alebo relapsujúce ochorenie v úplnej remisii po kombinovanej liečbe glukokortikoidmi a pulzami cyklofosfamidu. Väčšina pacientov bola ANCA-pozitívna pri diagnóze alebo počas priebehu ich ochorenia; mali histologicky potvrdenú nekrotizujúcu vaskulitídu malých ciev s klinickým fenotypom GPA alebo MPA alebo renálne ohraničenú vaskulitídu spojenú s ANCA; alebo obe. Remisiu indukujúca liečba zahŕňala intravenózna prednizón, podávaný podľa uváženia investigátora, predchádzaný u niektorých pacientov pulzami metylprednizolónu a pulzami cyklofosfamidu až do dosiahnutia remisie po 4 až 6 mesiacoch. V tom čase a maximálne 1 mesiac po poslednom pulze cyklofosfamidu boli pacienti randomizovane pridelení na liečbu buď rituximabom (dve 500 mg intravenózna infúzie oddelené dvoma týždňami (1. a 15. deň) nasledované 500 mg intravenózna každých 6 mesiacov po dobu 18 mesiacov) alebo azatioprínom (podávaný perorálne v dávke 2 mg/kg/denne počas 12 mesiacov, potom 1,5 mg/kg/denne počas 6 mesiacov a nakoniec 1 mg/kg/denne počas 4 mesiacov (ukončenie liečby po týchto 22 mesiacoch)). Liečba prednizónom bola znižovaná a potom ponechaná na nízkej dávke (približne 5 mg denne) po dobu najmenej 18 mesiacov po randomizácii. Znižovanie dávky prednizónu a rozhodnutie zastaviť liečbu prednizónom po 18. Mesiaci boli ponechané na uvážení investigátora. Všetci pacienti boli sledovaní až do 28. mesiaca (10 alebo 6 mesiacov po poslednej infúzii rituximabu alebo dávke azatioprínu, v uvedenom poradí). Pre všetkých pacientov s CD4 + počtom T-lymfocytov menším ako 250 na kubický milimeter bola nevyhnutná profylaxia pneumónie Pneumocystis jirovecii. Primárnym sledovaným ukazovateľom bola miera veľkého relapsu v Mesiaci 28. Výsledky V 28. Mesiaci sa vyskytol veľký relaps (definovaný opätovným objavením klinických a/alebo laboratórnych prejavov aktivity vaskulitídy ([BVAS]> 0), ktorý mohol viesť k zlyhaniu alebo poškodeniu orgánu alebo mohol byť život ohrozujúci) u 3 pacientov (5%) v skupine s rituximabom a u 17 pacientov (29%) v skupine s azatioprínom (p=0,0007). Malé relapsy (nie život ohrozujúce a nezahŕňajúce veľké poškodenie orgánov) sa vyskytli u siedmich pacientov v skupine s rituximabom (12%) a ôsmich pacientov v skupine s azatioprínom (14%). Krivky kumulatívnej miery incidencie ukázali, že čas do prvého väčšieho relapsu bol dlhší u pacientov s rituximabom začínajúc od 2. Mesiaca a bol zachovaný až do Mesiaca 28 (obrázok 3). Percento pacientom s prvým veľkým relapsom Obrázok 3: Kumulatívna incidencia počas prvého veľkého relapsu Čas prežívania (Mesiace) Počet jedincov s veľkým relapsom Azatioprín 0 0 3 3 5 5 8 8 9 9 9 10 13 15 17 Rituximab 0 0 0 0 1 1 1 1 1 1 1 1 3 3 3 Počet jedincov s veľkým relapsom Azatioprín 59 56 52 50 47 47 44 44 42 41 40 39 36 34 0 Rituximab 58 56 56 56 55 54 54 54 54 54 54 54 52 50 0 Poznámka: Pacienti boli cenzurovaní v 28. Mesiaci, ak nemali žiadnu udalosť. Laboratórne hodnotenia Celkovo sa u 6/34 (18%) pacientov liečených rituximabom z klinického skúšania udržiavacej liečby vyvinuli ADA. Neexistoval žiadny zjavný trend alebo negatívny vplyv prítomnosti ADA na bezpečnosť alebo účinnosť v klinickom skúšaní udržiavacej liečby. Pediatrická populácia Štúdia WA25615 (PePRS) bola multicentrická, otvorená, nekontrolovaná štúdia s jednou liečebnou skupinou uskutočnená u 25 pediatrických pacientov (vo veku ≥ 2 až < 18 rokov) so závažnou aktívnou GPA alebo MPA. Medián veku pacientov v štúdii bol: 14 rokov (rozmedzie: 6 - 17 rokov) a väčšina pacientov (20/25 [80 %]) bola ženského pohlavia. Na začiatku štúdie malo celkovo 19 pacientov (76 %) GPA a 6 pacientov (24 %) malo MPA. Osemnásť pacientov (72 %) malo pri zaradení do štúdie novodiagnostikované ochorenie (13 pacientov s GPA a 5 pacientov s MPA) a 7 pacientov malo recidivujúce ochorenie (6 pacientov s GPA a 1 pacient s MPA). Dizajn štúdie pozostával z úvodnej 6-mesačnej fázy indukcie remisie s následným sledovaním (follow-up) trvajúcim od minimálne 18 mesiacov až do maximálne 54 mesiacov (4,5 roka) celkovo. Pred prvou intravenózna infúziou rituximabu sa pacientom intravenózne podával metylprednizolón počas minimálne 3 dní (v dávke 30 mg/kg/deň, pričom sa neprekročil 1 g/deň). Ak to klinický stav vyžadoval, bolo možné intravenózna podávanie metylprednizolónu počas ďalších (najviac troch) dní. V rámci režimu indukcie remisie sa podávala rituximab v dávke 375 mg/m 2 BSA raz týždenne počas 4 týždňov, a to v 1., 8., 15. a 22. deň štúdie, v kombinácii s perorálne podávaným prednizolónom alebo prednizónom v dávke 1 mg/kg/deň (maximálne 60 mg/deň), ktorá bola postupne znížená na minimálne 0,2 mg/kg/deň (maximálne 10 mg/deň) do 6. mesiaca. Po fáze indukcie remisie mohli pacienti, podľa uváženia skúšajúceho lekára, dostávať následné infúzie rituximabu v 6. mesiaci alebo po 6. mesiaci na udržanie remisie z hľadiska PVAS a kontrolu aktivity ochorenia (vrátane progresie ochorenia alebo vzplanutia ochorenia). Všetci 25 pacienti dostali všetky štyri intravenózna infúzie podané v týždňových intervaloch počas 6-mesačnej fázy indukcie remisie. Celkovo 24 z 25 pacientov absolvovalo minimálne 18-mesačnú fázu následného sledovania. Cieľmi tejto štúdie bolo zhodnotiť bezpečnosť, farmakokinetické (FK) parametre a účinnosť rituximabu u pediatrických pacientov s GPA a MPA (vo veku ≥ 2 až < 18 rokov). Ciele štúdie týkajúce sa účinnosti boli exploračné a principiálne hodnotené pomocou skóre aktivity vaskulitídy detského veku (Pediatric Vasculitis Activity Score, PVAS) (tabuľka 21). Kumulatívna dávka glukokortikoidu (intravenózna a perorálna) do 6. mesiaca: U 24 z 25 pacientov (96 %) v štúdii WA25615 sa dosiahlo postupné zníženie dávky glukokortikoidu na 0,2 mg/kg/deň (alebo na ≤ 10 mg/deň, podľa toho, čo bolo nižšie) v alebo do 6. mesiaca podľa protokolom definovanej schémy postupného znižovania dávky perorálneho steroidu. Zníženie v mediáne celkovej perorálne podávanej dávky glukokortikoidu sa pozorovalo od 1. týždňa (medián = dávka ekvivalentná so 45 mg prednizónu [IQR: 35 - 60]) do 6. mesiaca (medián = 7,5 mg [IQR: 4 - 10]) a zostalo zachované aj v 12. mesiaci (medián = 5 mg [IQR: 2 - 10]) a v 18. mesiaci (medián = 5 mg [IQR: 1 - 5]). Liečba vo fáze následného sledovania Počas celkového obdobia štúdie dostali pacienti 4 až 28 infúzií rituximabu (počas až 4,5 roka [53,8 mesiaca]). Pacienti dostávali rituximab v dávke 375 mg/m 2 raz týždenne počas 4 týždňov približne každých 6 mesiacov, podľa uváženia skúšajúceho lekára. Celkovo 17 z 25 pacientov (68 %) dostalo dodatočnú liečbu rituximabom v 6. mesiaci alebo ju dostávalo po 6. mesiaci až do spoločného dátumu skončenia štúdie (Common Close Out), 14 z týchto 17 pacientov dostávalo dodatočnú liečbu rituximabom medzi 6. mesiacom a 18. mesiacom. Tabuľka 21: Štúdia WA25615 (PePRS) – remisia z hľadiska PVAS dosiahnutá do 1., 2., 4., 6., 12. a 18. mesiaca Študijná návšteva Počet pacientov s odpoveďou na liečbuv zmysle remisie z hľadiska PVAS * (výskytodpovede na liečbu [%])n=25 95 % IS α 1 mesiac 0 0,0 %, 13,7 % 2 mesiace 1 (4,0 %) 0,1 %, 20,4 % 4 mesiace 5 (20,0 %) 6,8 %, 40,7 % 6 mesiacov 13 (52,0 %) 31,3 %, 72,2 % 12 mesiacov 18 (72,0 %) 50,6 %, 87,9 % 18 mesiacov 18 (72,0 %) 50,6 %, 87,9 % *PVAS 0 a dosiahnutie postupného zníženia dávky glukokortikoidu na 0,2 mg/kg/deň (alebo 10 mg/deň, podľa toho, čo je nižšie), v čase hodnotenia.αvýsledky účinnosti sú exploračné a pre tieto cieľové ukazovatele sa nevykonalo žiadne formálne štatistickétestovanieLiečba rituximabom (375 mg/m 2 x 4 infúzie) až do 6. mesiaca bola rovnaká pre všetkých pacientov. Následnáliečba po 6. mesiaci bola na uvážení investigátora. Laboratórne hodnotenia U celkovo 4/25 pacientov (16 %) sa vytvorili ADA počas celkového obdobia štúdie. Obmedzené údaje ukazujú, že sa nepozoroval žiadny trend v nežiaducich reakciách hlásených u pacientov s pozitívnymi ADA. Nezistil sa žiadny zjavný trend alebo negatívny vplyv prítomnosti ADA na bezpečnosť alebo účinnosť v klinických skúšaniach u pediatrických pacientov s GPA a MPA. Európska agentúra pre lieky udelila výnimku z povinnosti predložiť výsledky štúdií s rituximabom v pediatrickej populácii vo veku < 2 roky so závažnou aktívnou GPA alebo MPA. Informácie o použití v pediatrickej populácii, pozri časť 4.2 . Klinická účinnosť a bezpečnosť pri pemphigus vulgaris PV štúdia 1 (štúdia ML22196) Účinnosť a bezpečnosť rituximabu v kombinácii s krátkodobou liečbou nízkou dávkou glukokortikoidu (prednizónu) sa hodnotili u novodiagnostikovaných pacientov so stredne ťažkým až ťažkým pemfigom (74 pacientov s pemphigus vulgaris [PV] a 16 pacientov s pemphigus foliaceus [PF]) v randomizovanej, otvorenej, kontrolovanej, multicentrickej štúdii. Pacienti boli vo veku 19 až 79 rokov a nedostali žiadnu predchádzajúcu liečbu pemfigu. V populácii s PV malo 5 (13%) pacientov v skupine s rituximabom a 3 (8%) pacienti v skupine so štandardnou dávkou prednizónu stredne ťažké ochorenie a 33 (87%) pacientov v skupine s rituximabom a 33 (92%) pacientov v skupine so štandardnou dávkou prednizónu malo ťažké ochorenie podľa závažnosti ochorenia definovanej kritériami podľa Harmanovej. Pacienti boli stratifikovaní podľa závažnosti ochorenia (stredne ťažké alebo ťažké) pri zaradení do štúdie a randomizovaní v pomere 1:1 na podávanie buď rituximabu a nízkej dávky prednizónu, alebo štandardnej dávky prednizónu. Pacienti randomizovaní do skupiny s rituximabom dostali úvodnú intravenóznu infúziu 1 000 mg rituximabu v 1. deň štúdie v kombinácii s perorálne podávaným prednizónom v dávke 0,5 mg/kg/deň, ktorá bola postupne znižovaná počas 3 mesiacov, ak mali stredne ťažké ochorenie, alebo v kombinácii s perorálne podávaným prednizónom v dávke 1 mg/kg/deň, ktorá bola postupne znižovaná počas 6 mesiacov, ak mali ťažké ochorenie, a druhú 1 000 mg intravenóznu infúziu na 15. deň štúdie. Infúzie 500 mg udržiavacej dávky rituximabu boli podané v 12. a 18. mesiaci. Pacienti randomizovaní do skupiny so štandardnou dávkou prednizónu dostávali perorálne podávaný prednizón v úvodnej dávke 1 mg/kg/deň, ktorá bola postupne znižovaná počas 12 mesiacov, ak mali stredne ťažké ochorenie, alebo perorálne podávaný prednizón v úvodnej dávke 1,5 mg/kg/deň, ktorá bola postupne znižovaná počas 18 mesiacov, ak mali ťažké ochorenie. Pacienti v skupine s rituximabom, u ktorých došlo k relapsu, mohli dostať ďalšiu infúziu 1 000 mg rituximabu v kombinácii s opätovným nasadením prednizónu alebo zvýšením jeho dávky. Infúzia udržiavacej dávky alebo infúzia pri relapse bola podaná najskôr 16 týždňov po predchádzajúcej infúzii. Primárnym cieľom štúdie bola kompletná remisia (úplná epitelializácia a absencia nových a/alebo chronických lézií) v 24. mesiaci bez používania liečby prednizónom počas dvoch alebo viacerých mesiacov (CR off [„complete remission off corticosteroid therapy“; kompletná remisia bez kortikosteroidovej liečby] počas ≥ 2 mesiacov). Výsledky PV štúdie 1 Štúdia preukázala štatisticky významné výsledky pri rituximabe a nízkej dávke prednizónu v porovnaní so štandardnou dávkou prednizónu v zmysle dosiahnutia CRoff ≥ 2 mesiace v 24. mesiaci u pacientov s PV (pozri tabuľku 22). Tabuľka 22 Percento pacientov s PV, ktorí dosiahli kompletnú remisiu bez kortikosteroidovej liečby počas dvoch alebo viacerých mesiacov v 24. mesiaci (populácia všetkých randomizovaných pacientov s PV [Intent-to-Treat Population - PV]) 95 % IS b p-hodnota a Prednizón n=36 Rituximab + prednizón n=38 Počet pacientov s odpoveďou na liečbu (výskyt odpovede na liečbu [%]) 34 (89,5%) 10 (27,8%) < 0,0001 61,7% (38,4; 76,5) a p-hodnota pochádza z Fisherovho exaktného testu s úpravou na mid-p-hodnotu b 95 % interval spoľahlivosti je upravený interval podľa Newcombe Počet pacientov dostávajúcich rituximab s nízkou dávkou prednizónu, bez prednizónovej liečby alebo na minimálnej terapii (dávka prednizónu 10 mg alebo menej denne) v porovnaní s pacientami so štandardnými dávkami prednizónu počas 24-mesačnej liečby vykazuje steroidy-šetriaci účinok rituximabu (Obrázok 4). Obrázok 4: Počet pacientov, ktorí boli v priebehu času bez alebo na minimálnej liečbe kortikosteroidmi (≤ 10 mg / deň) Post-hoc retrospektívne laboratórne hodnotenia Celkovo bolo 19/34 (56%) pacientov s PV liečených rituximabom testovaných pozitívne na ADA v 18 mesiacoch. Klinický význam tvorby ADA u pacientov s PV liečených rituximabom je nejasný. PV štúdia 2 (štúdia WA29330) V randomizovanej, dvojito zaslepenej, dvojito maskovanej („double-dummy“), aktívnym komparátorom kontrolovanej, multicentrickej štúdii sa hodnotila účinnosť a bezpečnosť rituximabu v porovnaní s mofetilmykofenolátom (MMF) u pacientov so stredne ťažkým až ťažkým PV, ktorí pri vstupe do štúdie dostávali perorálne prednizón v dávke 60 – 120 mg/deň alebo jeho ekvivalent (1,0 – 1,5 mg/kg/deň) a dávka im bola znížená na 60 alebo 80 mg/deň v 1. deň. Pacienti mali potvrdenú diagnózu PV v priebehu predchádzajúcich 24 mesiacov a preukázaný stredne ťažký až ťažký stav ochorenia (definované ako celkový index aktivity pemfigu, celkové skóre aktivity podľa PDAI ≥ 15). Stotridsaťpäť pacientov bolo randomizovaných na liečbu rituximabom v dávke 1 000 mg podanej v 1. deň, 15. deň, 24. týždeň a 26. týždeň, alebo MMF podávaným perorálne v dávke 2 g/deň počas 52 týždňov v kombinácii s perorálne podávaným prednizónom v dávke 60 alebo 80 mg s cieľom postupného zníženia dávky prednizónu na 0 mg/deň do 24. týždňa. Primárnym cieľom účinnosti tejto štúdie bolo zhodnotiť v 52. týždni účinnosť rituximabu v porovnaní s MMF v zmysle dosiahnutia pretrvávajúcej kompletnej remisie definovanej ako dosiahnutie vyhojenia lézií bez vzniku nových aktívnych lézií (t. j. skóre aktivity podľa PDAI rovné 0) v období, keď bola dávka prednizónu alebo jeho ekvivalentu 0 mg/deň, a udržanie tejto odpovede na liečbu počas aspoň 16 po sebe nasledujúcich týždňov, počas 52-týždňového obdobia liečby. Výsledky PV štúdie 2 Štúdia preukázala superioritu rituximabu oproti MMF v kombinácii s postupne znižovanými dávkami perorálnych kortikosteroidov v dosiahnutí kompletnej remisie bez kortikosteroidovej liečby (CRoff) trvajúcej ≥ 16 týždňov v 52. týždni u pacientov s PV (tabuľka 23). Väčšina pacientov v mITT populácii (74 %) mala novodiagnostikované ochorenie a 26 % pacientov malo chronické ochorenie (dĺžka trvania ochorenia ≥ 6 mesiacov a dostali predchádzajúcu liečbu PV). Tabuľka 23 Percento pacientov s PV, ktorí dosiahli pretrvávajúcu kompletnú remisiu bez kortikosteroidovej liečby trvajúcu 16 týždňov alebo dlhšie v 52. týždni (modifikovaná populácia všetkých randomizovaných pacientov [Modified Intent-to-Treat Population]) Rituximab (n = 62) MMF (n= 63) Rozdiel (95 % IS) p-hodnota Počet pacientovs odpoveďou na liečbu(miera odpovede naliečbu [%]) 25 (40,3 %) 6 (9,5 %) 30,80 % (14,70 %, 45,15 %) < 0,0001 Počet novodiagnostikovaných pacientov 19 (39,6 %) 4 (9,1 %) Počet pacientovs chronickým ochorením 6 (42,9 %) 2 (10,5 %) MMF = mofetilmykofenolát. IS = interval spoľahlivosti.Pacienti s novodiagnostikovaným ochorením = trvanie ochorenia < 6 mesiacov alebo bezpredchádzajúcej liečby PVPacienti s chronickým ochorením = trvanie ochorenia ≥ 6 mesiacov a dostali predchádzajúculiečbu PVNa výpočet p-hodnoty sa použil Cochranov-Mantelov-Haenszelov test. Analýza všetkých sekundárnych parametrov (zahŕňajúcich kumulatívnu dávku perorálneho kortikosteroidu, celkový počet vzplanutí ochorenia a zmenu v kvalite života súvisiacej so zdravím hodnotenej pomocou Dermatologického indexu kvality života [Dermatology Life Quality Index]) potvrdila superioritu rituximabu v porovnaní s MMF. Testovanie sekundárnych cieľových parametrov bolo testovaných z dôvodu multiplicity. Expozícia glukokortikoidu Kumulatívna dávka perorálneho kortikosteroidu bola významne nižšia u pacientov liečených rituximabom. Medián (min., max.) kumulatívnej dávky prednizónu v 52. týždni bol 2 775 mg (450, 22 180) v skupine s rituximabom v porovnaní so 4 005 mg (900, 19 920) v skupine s MMF (p = 0,0005). Vzplanutie ochorenia Celkový počet vzplanutí ochorenia bol významne nižší u pacientov liečených rituximabom v porovnaní s pacientmi liečenými MMF (6 vs. 44, p < 0,0001) a menej pacientov liečených rituximabom malo aspoň jedno vzplanutie ochorenia (8,1 % vs. 41,3 %). Laboratórne hodnotenia Do 52. týždňa bolo celkovo 20/63 (31,7 %) pacientov s PV, ktorí boli liečení rituximabom, testovaných pozitívne na ADA (tvorba ADA bola u 19 pacientov vyvolaná liečbou a u 1 pacienta bola zvýšená liečbou). V PV štúdii 2 sa nezistil žiadny zjavný negatívny vplyv prítomnosti ADA na bezpečnosť alebo účinnosť.