Farmakoterapeutická skupina: Léčiva ovlivňující renin-angiotensinový systém, ACE inhibitory, jiné kombinace, ATC kód: C09BX02.
Mechanismus účinku
Bisoprolol
Bisoprolol je vysoce účinný selektivní blokátor beta1-adrenoreceptorů bez vnitřní sympatomimetické a relevantní membrány stabilizující aktivity. Vykazuje pouze malou afinitu k beta2-receptoru hladkého svalstva průdušek a cév a rovněž k beta2-receptorům účastnících se metabolické regulace. U bisoprololu se tudíž obecně neočekává vliv na odpor dýchacích cest a na metabolické účinky zprostředkované beta2-receptory. Jeho beta1-selektivita přesahuje terapeutické rozmezí dávkování.
Perindopril
Perindopril je inhibitor enzymu, který konvertuje angiotensin I na vazokonstriktor angiotensin II (ACE). Tento konvertující enzym neboli kinasa je exopeptidáza, která umožňuje přeměnu angiotensinu I na vasokonstrikční angiotensin II a způsobuje degradaci vasodilatační látky bradykininu na neaktivní heptapeptid. Inhibice ACE vede ke snížení angiotensinu II v krevní plazmě, což způsobuje zvýšení plazmatické aktivity reninu (inhibicí negativní zpětné vazby při uvolňování reninu) a snížení sekrece aldosteronu. Jelikož ACE inaktivuje bradykinin, vede inhibice ACE též ke zvýšené aktivitě cirkulujícího a lokálního systému kalikrein-kinin (tím též k aktivaci prostaglandinového systému). Je možné, že tento mechanismus přispívá k účinku snížení krevního tlaku inhibitory ACE a je částečně odpovědný za jejich nežádoucí účinky (například kašel).
Perindopril působí prostřednictvím svého aktivního metabolitu perindoprilátu. Ostatní metabolity nevykazují žádnou inhibici aktivity ACE in vitro.
Farmakodynamické účinky
Bisoprolol
Bisoprolol nemá výrazný negativně inotropní účinek.
Bisoprolol dosahuje svého maximálního účinku 3–4 hodiny po perorálním podání. Vzhledem k poločasu
10–12 hodin působí bisoprolol po dobu 24 hodin.
Maximálního antihypertenzního účinku bisoprololu je obecně dosaženo po 2 týdnech. U akutního podání pacientům s ischemickou chorobou srdeční bez chronického srdečního selhání snižuje bisoprolol srdeční frekvenci a tepový objem, čímž snižuje srdeční výdej a spotřebu kyslíku. U chronického podávání se úvodní zvýšená periferní rezistence snižuje. Mimo jiné je diskutováno snížení plazmatické aktivity reninu jako mechanismus antihypertenzního účinku betablokátorů.
Bisoprolol snižuje odpověď na sympatoadrenální aktivitu prostřednictvím blokády srdečních betareceptorů. To vyvolává snížení srdeční frekvence a kontraktility, a tím snížení spotřeby kyslíku v myokardu, což je požadovaný účinek u anginy pectoris s ischemickou chorobou srdeční.
Perindopril
Hypertenze
Perindopril je účinný u všech stupňů hypertenze: lehké, středně těžké, těžké; způsobuje snížení systolického a diastolického tlaku jak vleže, tak vstoje.
Perindopril snižuje periferní cévní odpor, což vede ke snížení krevního tlaku. Následkem toho se zvyšuje periferní průtok krve bez účinku na srdeční frekvenci.
Pravidlem je zvýšení průtoku krve ledvinami, zatímco rychlost glomerulární filtrace (GFR) obvykle
zůstává nezměněna.
Klinická účinnost a bezpečnost
Bisoprolol
Do studie CIBIS II bylo zařazeno celkem 2 647 pacientů. 83 % pacientů (n=2 202) bylo ve třídě NYHA III a 17 % (n = 445) bylo ve třídě NYHA IV. Měli stabilní symptomatické systolické srdeční selhání (ejekční frakce < 35 %, na základě echokardiografie). Celková mortalita se snížila ze 17,3 % na 11,8 % (relativní snížení 34 %). Bylo pozorováno snížení počtu náhlých úmrtí (3,6 % versus 6,3 %, relativní snížení 44 %) a snížení počtu epizod srdečního selhání vyžadujících hospitalizaci (12 % versus 17,6 %, relativní snížení 36 %). Bylo též zjištěno významné zlepšení funkčního stavu podle klasifikace NYHA. V průběhu zahájení léčby a během titrace bisoprololu byla zaznamenána hospitalizace z důvodu bradykardie (0,53 %), hypotenze (0,23 %) a akutní dekompenzace (4,97 %), jejich četnost však nebyla vyšší než v placebové skupině (0 %, 0,3 % a 6,74 %). Počet fatálních cévních mozkových příhod nebo cévních mozkových příhod s trvalými následky během celkové doby studie byl 20 ve skupině léčených bisoprololem a 15 ve skupině s placebem.
Studie CIBIS III sledovala 1 010 pacientů ve věku ≥ 65 let s lehkým až středně těžkým chronickým srdečním selháním (NYHA třídy II nebo III) a s ejekční frakcí levé komory srdeční ≤ 35 %, kteří dosud nebyli léčeni inhibitory ACE inhibitory, betablokátory nebo blokátory receptoru pro angiotensin. Pacienti byli léčeni kombinací bisoprololu a enalaprilu po dobu 6–24 měsíců po předchozí úvodní šestiměsíční léčbě bisoprololem nebo enalaprilem.
Byla zaznamenána tendence k vyšší četnosti zhoršení chronického srdečního selhání při použití bisoprololu během iniciální šestiměsíční léčby. V analýze dle protokolu (per protocol) nebyly prokázány horší výsledky (noninferiorita), pokud byl bisoprolol použit jako první, oproti výsledkům, kdy byl jako první použit enalapril, obě strategie zahájení léčby chronického srdečního selhání ukázaly podobné procento primárního kombinovaného cílového parametru úmrtí a hospitalizace na konci studie (32,4 % ve skupině léčené nejprve bisoprololem versus 33,1 % ve skupině prvotně léčené enalaprilem, populace dle protokolu). Studie ukázala, že bisoprolol je možno používat i u starších pacientů s lehkým až středně těžkým chronickým srdečním selháním.
Perindopril
Hypertenze
Perindopril je účinný při všech stupních hypertenze: lehká, středně těžká, těžká; bylo pozorováno snížení systolického i diastolického krevního tlaku vleže na zádech i ve stoje.
Perindopril snižuje periferní vaskulární rezistenci, čímž způsobuje snížení krevního tlaku. Následkem toho vzrůstá periferní krevní průtok bez ovlivnění srdeční tepové frekvence.
Renální krevní průtok zpravidla stoupá, zatímco rychlost glomerulární filtrace (GFR) zůstává obvykle nezměněná.
Maximálního antihypertenzního účinku je dosaženo za 4–6 hodin po podání jedné dávky a přetrvává nejméně 24 hodin: účinek v čase minimální účinnosti představuje přibližně 87–100 % účinku v čase maximální účinnosti.
Ke snížení krevního tlaku dochází rychle. U pacientů, kteří odpovídají na léčbu, je normalizace krevního tlaku dosaženo během jednoho měsíce a přetrvává bez výskytu tachyfylaxe.
Ukončení léčby nevede k rebound fenoménu.
Perindopril redukuje hypertrofii levé komory.
U člověka byly prokázány vazodilatační vlastnosti perindoprilu. Perindopril zlepšuje elasticitu velkých arterií a snižuje poměr media/lumen malých arterií.
V případě potřeby přidání thiazidového diuretika dochází k synergistickému aditivnímu účinku. Kombinace inhibitoru ACE a thiazidového diuretika také snižuje riziko hypokalemie vyvolané diuretickou léčbou.
Pacienti se stabilní ischemickou chorobou srdeční
Studie EUROPA byla multicentrická, mezinárodní, randomizovaná, dvojitě zaslepená, placebem
kontrolovaná klinická studie v délce trvání 4 roky.
Bylo randomizováno dvanáct tisíc dvě stě osmnáct (12 218) pacientů starších 18 let léčených 8 mg perindopril-erbuminu (ekvivalentní 10 mg perindopril-argininu) (n=6 110) nebo placebem (n = 6 108). Populace pacientů zařazených do studie měla prokázanou ischemickou chorobu srdeční bez výskytu klinických příznaků srdečního selhání. Celkově 90 % pacientů mělo předchozí infarkt myokardu a/nebo předchozí koronární revaskularizaci. Většina pacientů dostávala studijní léčbu navíc ke standardní terapii včetně antiagregancií, hypolipidemik a betablokátorů.
Hlavním kritériem účinnosti byl kombinovaný cíl zahrnující kardiovaskulární mortalitu, nefatální infarkt myokardu a/nebo srdeční zástavu s úspěšnou resuscitací. Léčba perindopril-erbuminem v dávce 8 mg (ekvivalentní 10 mg perindopril-argininu) jednou denně vedla k signifikantnímu absolutnímu snížení v primárním cílovém parametru o 1,9 % (snížení relativního rizika o 20 %, 95% CI [9,4; 28,6] - p< 0,001). U pacientů s anamnézou infarktu myokardu a/nebo revaskularizace bylo pozorováno absolutní snížení o 2,2 %, což odpovídá RRR o 22,4 % (95% CI [12,0; 31,6] - p< 0,001) u primárního cílového parametru v porovnání s placebem.
V následné analýze podskupiny pacientů léčených betablokátory ze studie EUROPA ukázalo přidání perindoprilu k betablokátorům (n = 3 789) signifikantní absolutní snížení o 2,2 % (snížení relativního rizika o 24 %, 95% CI [9,5; 36,4]) ve složeném cílovém parametru kardiovaskulární mortalita, nefatální infarkt myokardu a/nebo srdeční zástava s úspěšnou resuscitací v porovnání s betablokátory bez perindoprilu (n = 3 745).
Duální blokáda systému renin-angiotensin-aldosteron (RAAS) - data z klinických studií
Ve dvou velkých randomizovaných, kontrolovaných studiích (ONTARGET (ONgoing Telmisartan Alone and in combination with Ramipril Global Endpoint Trial) a VA NEPHRON-D (The Veterans Affairs Nephropathy in Diabetes)) bylo hodnoceno podávání kombinace inhibitoru ACE s blokátorem receptorů pro angiotensin II.
Studie ONTARGET byla vedena u pacientů s anamnézou kardiovaskulárního nebo cerebrovaskulárního onemocnění nebo u pacientů s diabetem mellitem 2. typu se známkami poškození cílových orgánů. Studie VA NEPHRON-D byla vedena u pacientů s diabetem mellitem 2. typu a diabetickou nefropatií. V těchto studiích nebyl prokázán žádný významně příznivý účinek na renální a/nebo kardiovaskulární ukazatele a mortalitu, ale v porovnání s monoterapií bylo pozorováno zvýšené riziko hyperkalemie, akutního poškození ledvin a/nebo hypotenze. Vzhledem k podobnosti farmakodynamických vlastností jsou tyto výsledky relevantní rovněž pro další inhibitory ACE a blokátory receptorů pro angiotensin II. Inhibitory ACE a blokátory receptorů pro angiotensin II proto nesmí pacienti s diabetickou nefropatií užívat současně.
Studie ALTITUDE (Aliskiren Trial in Type 2 Diabetes Using Cardiovascular and Renal Disease Endpoints) byla navržena tak, aby zhodnotila přínos přidání aliskirenu ke standardní terapii inhibitorem ACE nebo blokátorem receptorů pro angiotensin II u pacientů s diabetem mellitem 2. typu a chronickým onemocněním ledvin, kardiovaskulárním onemocněním, nebo obojím. Studie byla předčasně ukončena z důvodu zvýšení rizika nežádoucích komplikací. Kardiovaskulární úmrtí a cévní mozková příhoda byly numericky častější ve skupině s aliskirenem než ve skupině s placebem a zároveň nežádoucí účinky a sledované závažné nežádoucí účinky (hyperkalemie, hypotenze a renální dysfunkce) byly častěji hlášeny ve skupině s aliskirenem oproti placebové skupině.
Pediatrická populace
Nejsou k dispozici údaje o použití přípravku Bympero u dětí.
Evropská agentura pro léčivé přípravky rozhodla o zproštění povinnosti předložit výsledky studií s přípravkem Bympero u všech podskupin pediatrické populace v léčbě hypertenze, ischemické choroby srdeční a chronického srdečního selhání (informace o použití u pediatrické populace viz bod
4.2
).
⚠️ Upozornění
Zvláštní upozornění a opatření pro použití týkající se jednotlivých složek platí i pro přípravek
Bympero.
Hypotenze
Inhibitory ACE mohou způsobit pokles krevního tlaku. U nekomplikovaných pacientů s hypertenzí byla symptomatická hypotenze pozorována vzácně a její výskyt je pravděpodobnější u pacientů s poklesem objemu tělních tekutin, např. vlivem diuretické terapie, dietním omezením soli, dialýzou, průjmem nebo zvracením, nebo u pacientů, kteří trpí závažnou renin-dependentní hypertenzí (viz body
4.5
a
4.8
). U pacientů se symptomatickým srdečním selháním se současnou renální insuficiencí nebo bez ní byla pozorována symptomatická hypotenze. Pravděpodobnost jejího výskytu je nejvyšší u pacientů se závažnějšími stupni srdečního selhání užívajících vysoké dávky kličkových diuretik, s hyponatremií nebo poruchou funkce ledvin. U pacientů s vysokým rizikem symptomatické hypotenze je při zahájení léčby a změně dávky zapotřebí pečlivé monitorování. Podobné úvahy platí pro pacienty s ischemickou chorobou srdeční nebo cerebrovaskulárními chorobami, u kterých by mohl nadměrný pokles krevního tlaku způsobit infarkt myokardu nebo cerebrovaskulární příhodu.
Pokud dojde k hypotenzi, má být pacient umístěn do polohy vleže na zádech, a je-li třeba, má dostat intravenózní infuzi roztoku chloridu sodného 9 mg/ml (0,9%). Přechodná hypotenzní odpověď není kontraindikací pro podání dalších dávek, které mohou pacienti obvykle užívat bez obtíží, jakmile jim po doplnění objemu stoupne krevní tlak.
U některých pacientů s městnavým srdečním selháním, kteří mají normální nebo nízký krevní tlak, může perindopril vyvolat další snížení systémového krevního tlaku. Tento účinek je očekávaný a obvykle není důvodem pro ukončení léčby. Pokud hypotenze začne být symptomatická, může být nutné snížení dávky nebo postupné ukončení léčby pomocí jednotlivých složek.
Hypersenzitivita/angioedém
U pacientů léčených inhibitory ACE včetně perindoprilu byl vzácně pozorován angioedém obličeje, končetin, rtů, sliznic, jazyka, glottis a/nebo hrtanu (viz bod
4.8
). Může se projevit kdykoli během léčby. V takovém případě musí být přípravek Bympero okamžitě vysazen. Léčba betablokátorem musí pokračovat. Má být zahájeno vhodné monitorování, které by mělo pokračovat do úplného vymizení symptomů. Pokud byl otok omezen na obličej a rty, tento stav obvykle ustupuje bez léčby, ačkoli antihistaminika se projevila jako přínosná ke zmírnění příznaků.
Angioedém spojený s otokem hrtanu může být fatální. Pokud je zasažen jazyk, glottis nebo hrtan s pravděpodobnou obstrukcí dýchacích cest, je třeba okamžité zahájení akutní léčby. Ta má zahrnovat podání epinefrinu a/nebo opatření k zachování průchodnosti dýchacích cest. Pacient má zůstat pod pečlivým dohledem až do úplného a trvalého vymizení symptomů.
Pacienti s anamnézou angioedému bez souvislosti s léčbou inhibitory ACE mohou mít při podávání inhibitoru ACE zvýšené riziko angioedému (viz bod
4.3
).
U pacientů léčených inhibitory ACE byl vzácně hlášen intestinální angioedém. U těchto pacientů se vyskytla bolest břicha (s nauzeou nebo zvracením nebo bez těchto projevů); v některých případech nedošlo k předchozímu angioedému obličeje a hladiny C-1 esteráz byly normální. Angioedém byl prokázán diagnostickými postupy včetně CT, ultrazvuku břicha nebo při chirurgickém zákroku a symptomy ustoupily po vysazení inhibitoru ACE. Intestinální angioedém má být zahrnut do diferenciální diagnostiky u pacientů užívajících inhibitory ACE a vykazujících bolest břicha.
Současné užívání perindoprilu a sakubitrilu/valsartanu je kontraindikováno z důvodu zvýšeného rizika vzniku angioedému (viz bod
4.3
). Léčbu sakubitrilem/valsartanem nelze zahájit dříve než 36 hodin po poslední dávkce perindoprilu. Pokud je léčba sakubitrilem/valsartanem ukončena, léčbu perindoprilem nelze zahájit dříve než 36 hodin po poslední dávkce sakubitrilu/valsartanu (viz body
4.3
a
4.5
). Současné užívání inhibitorů ACE s NEP inhibitory (např.racekadotrilem), mTOR inhibitory (např. sirolimus,
everolimus, temsirolimus) a gliptiny (např. linagliptin, saxagliptin, sitagliptin, vildagliptin) může vést ke zvýšenému riziku angioedému (např. otok dýchacích cest nebo jazyka spolu s poruchou dýchání nebo bez poruchy dýchání) (viz bod
4.5
). U pacientů, kteří již užívají inhibitor ACE, je třeba opatrnosti při počátečním podání racekadotrilu, mTOR inhibitorů (např. sirolimus, everolimus, temsirolimus) a gliptinů (např. linagliptin, saxagliptin, sitagliptin, vildagliptin).
Porucha funkce jater
Vzácně byly inhibitory ACE spojovány se syndromem, který začíná cholestatickou žloutenkou a progreduje ve fulminantní jaterní nekrózu a (někdy) v úmrtí. Mechanismus tohoto syndromu není znám. Pacienti užívající inhibitory ACE, u nichž se projeví žloutenka nebo výrazné zvýšení jaterních enzymů, mají užívání inhibitorů ACE ukončit a mají být přiměřeně medicínsky sledováni (viz bod
4.8
).
Rasa
Inhibitory ACE vyvolávají častěji angioedém u černošských pacientů ve srovnání s pacienty jiné rasy. Stejně jako i jiné inhibitory ACE, perindopril může být méně účinný na snížení krevního tlaku u černošských pacientů ve srovnání s jinými rasami, možná z důvodu vyšší prevalence stavů nízké hladiny reninu v populaci černošských pacientů s hypertenzí.
Kašel
Při používání inhibitorů ACE byl zaznamenán kašel. Tento kašel je typický tím, že je neproduktivní, vytrvalý a že ustupuje po ukončení léčby. Kašel vyvolaný inhibitorem ACE má být považován za součást diferenciální diagnostiky kašle.
Hyperkalemie
U některých pacientů léčených inhibitory ACE včetně perindoprilu byly pozorovány vzestupy sérových koncentrací draslíku, ACE inhibitory mohou vyvolat hyperkalemii, protože brání uvolňování aldosteronu. U pacientů s normální funkcí ledvin není účinek obvykle významný. Rizikovými faktory pro rozvoj hyperkalemie jsou renální insuficience, zhoršené renální funkce, věk (> 70 let), diabetes mellitus, přidružené patologické stavy (zejména dehydratace), akutní srdeční nedostatečnost, metabolická acidóza a současné užívání diuretik šetřících draslík (například spironolaktonu, eplerenonu, triamterenu nebo amiloridu), draslíkových doplňků nebo náhrad soli s obsahem draslíku; nebo používání jiných léčivých přípravků, které mohou způsobovat vzestup sérových koncentrací draslíku (např. heparin, kotrimoxazol označovaný též jako trimethoprim-sulfamethoxazol) a zejména antagonistů aldosteronu nebo blokátorů receptorů angiotensinu. Užívání draslíkových doplňků, diuretik šetřících draslík nebo náhrad solí s obsahem draslíku, zejména u pacientů s poruchou funkce ledvin, může vést k významnému vzestupu draslíku v krevním séru. Hyperkalemie může způsobit závažné a někdy fatální arytmie. U pacientů užívajících ACE inhibitory mají být proto kalium šetřící diuretika a blokátory receptorů angiotensinu užívány opatrně a má být kontrolována hladina draslíku v séru a funkce ledvin. Pokud se souběžné podávání výše uvedených látek považuje za nutné, mají být podávány s opatrností a za pravidelného monitorování sérových koncentrací draslíku (viz bod
4.5
).
Kombinace s lithiem
Kombinace lithia a perindoprilu se obecně nedoporučuje (viz bod
4.5
).
Kombinace s draslík-šetřícími diuretiky, draslíkovými doplňky nebo náhradami solí obsahujícími
draslík
Kombinace perindoprilu s draslík-šetřícími diuretiky, draslíkovými doplňky nebo náhradami solí obsahujícími draslík se obecně nedoporučuje (viz bod
4.5
).
Duální blokáda systému renin-angiotensin-aldosteron (RAAS)
Bylo prokázáno, že současné užívání inhibitorů ACE, blokátorů receptorů pro angiotensin II nebo aliskirenu zvyšuje riziko hypotenze, hyperkalemie a snížení funkce ledvin (včetně akutní selhání ledvin). Duální blokáda RAAS pomocí kombinovaného užívání inhibitorů ACE, blokátorů receptorů pro angiotensin II nebo aliskirenu se proto nedoporučuje (viz body
4.5
a
5.1
).
Pokud je léčba duální blokádou považována za naprosto nezbytnou, má k ní docházet pouze pod
dohledem specializovaného lékaře a za častého pečlivého sledování funkce ledvin, elektrolytů a
krevního tlaku.
Inhibitory ACE a blokátory receptorů pro angiotensin II nemají být používány současně u pacientů s
diabetickou nefropatií.
Kombinace s antagonisty vápníku, antiarytmiky třídy I a centrálně působícími antihypertensivy Kombinace bisoprololu s antagonisty vápníku typu verapamilu nebo diltiazemu, antiarytmiky třídy I a centrálně působícími antihypertensivy se obecně nedoporučuje (viz bod
4.5
).
Ukončení léčby
Zejména u pacientů s ischemickou chorobou srdeční nesmí být ukončení léčby betablokátorem provedeno náhle, neboť existuje zvýšené riziko přechodného zhoršení srdečního onemocnění. Dávkování má být snižováno postupně pomocí jednotlivých složek, ideálně po dobu dvou týdnů, a současně má být v případě nutnosti zahájena náhradní terapie.
Bradykardie
Pokud v průběhu léčby poklesne srdeční frekvence pod 50–55 tepů za minutu a pacient pociťuje symptomy související s bradykardií, dávka přípravku Bympero má být snižována za použití jednotlivých složek s vhodnou dávkou bisoprololu.
AV blok prvního stupně
Vzhledem k negativně dromotropnímu účinku mají být betablokátory podávány s opatrností pacientům s AV blokádou prvního stupně.
Stenóza aortální a mitrální chlopně/hypertrofická kardiomyopatie
Stejně jako u jiných léků obsahujících inhibitory ACE, se má perindopril podávat s opatrností pacientům se stenózou mitrální chlopně a obstrukcí v oblasti výtokového traktu levé komory, jako je aortální stenóza nebo hypertrofická kardiomyopatie.
Prinzmetalova angina
Byly pozorovány případy koronárního vazospasmu. Navzdory vysoké beta-1 selektivitě, není možné úplně vyloučit záchvaty anginy, pokud se bisoprolol podává pacientům s Prinzmetalovou anginou.
Porucha funkce ledvin
V případě poruchy funkce ledvin má být denní dávka přípravku Bympero upravena na základě clearance
kreatininu (viz bod
4.2
).
Běžné lékařské sledování má zahrnovat monitorování hladiny kreatininu a draslíku (viz bod
4.8
).
U pacientů se symptomatickým srdečním selháním může hypotenze po zahájení léčby inhibitory ACE způsobit další zhoršení renální funkce. V těchto případech bylo hlášeno akutní renální selhání, obvykle reverzibilní.
U některých pacientů s bilaterální stenózou renálních arterií nebo stenózou arterie solitární ledviny, kteří byli léčeni inhibitory ACE, bylo pozorováno zvýšení sérových koncentrací urey a kreatininu, které bylo obvykle při přerušení terapie reverzibilní. Jejich výskyt je zvláště pravděpodobný u pacientů s renální insuficiencí. Pokud byla u pacienta současně zjištěná renovaskulární hypertenze, je riziko těžké hypotenze a renální insuficience zvýšené. U těchto pacientů má být léčba zahájena pod pečlivým lékařským dohledem v nízkých dávkách a s opatrnou titrací dávkování. Jelikož léčba diuretiky může přispět k uvedeným stavům, je zapotřebí je vysadit a renální funkce se má monitorovat během prvních týdnů terapie.
U některých hypertoniků bez zjevné přítomnosti renovaskulárního onemocnění byly pozorovány vzestupy sérových koncentrací urey a kreatininu, obvykle mírného stupně a přechodné, zejména pokud užívali perindopril současně s některým diuretikem. S větší pravděpodobností k tomu dochází u pacientů s již existující poruchou funkce ledvin. Může být zapotřebí snížení dávky a/nebo ukončení léčby
diuretikem a/nebo perindoprilem.
Renovaskulární hypertenze
Pokud jsou pacienti s bilaterální stenózou renální arterie nebo stenózou renální arterie u jedné fungující ledviny léčeni inhibitory ACE, je zvýšené riziko hypotenze a renální insuficience (viz bod
4.3
). Léčba diuretiky může být přispívající faktor. Ztráta renálních funkcí se může projevit pouze minimální změnou sérového kreatininu i u pacientů s unilaterální stenózou renální arterie.
Transplantace ledvin
Nejsou zkušenosti s podáváním perindopril-argininu pacientům po nedávno prodělané transplantaci
ledvin.
Pacienti na hemodialýze
U pacientů dialyzovaných pomocí vysoce propustných membrán a současně léčených inhibitorem ACE byly zaznamenány anafylaktoidní reakce. U těchto pacientů je třeba zvážit použití jiného typu dialyzační membrány nebo jiné třídy antihypertenziv.
Anafylaktoidní reakce během aferézy nízkodenzitních lipoproteinů (LDL)
U pacientů užívajících inhibitory ACE se během aferézy nízkodenzitních lipoproteinů (LDL) pomocí dextran-sulfátu vzácně vyskytly život ohrožující anafylaktoidní reakce. Těmto reakcím lze předejít dočasným vysazením léčby inhibitory ACE před každou aferézou.
Anafylaktoidní reakce během desenzibilizace
U pacientů léčených inhibitory ACE byly zaznamenány anafylaktoidní reakce během desenzibilizační léčby (jedem blanokřídlých). U těchto pacientů se bylo možno těmto reakcím vyhnout dočasným vysazením inhibitoru ACE, nicméně znovu se objevily po neúmyslné expozici.
Stejně jako všechny betablokátory, bisoprolol může zvýšit senzitivitu vůči alergenům i závažnost anafylaktoidních reakcí. Léčba epinefrinem ne vždy přinese očekávaný terapeutický účinek.
Neutropenie/agranulocytóza/trombocytopenie/anemie
Neutropenie/agranulocytóza, trombocytopenie a anemie byly zaznamenány u pacientů užívajících inhibitory ACE. U pacientů s normální funkcí ledvin a bez dalších komplikujících faktorů se neutropenie vyskytuje vzácně. Perindopril má být používán s extrémní opatrností u pacientů s kolagenovým vaskulárním onemocněním, u pacientů užívajících imunosupresivní léčbu, léčbu alopurinolem nebo prokainamidem nebo při kombinaci těchto komplikujících faktorů, zvláště při již existující poruše funkce ledvin. U některých pacientů se rozvinuly závažné infekce, které v několika málo případech neodpovídaly na intenzivní antibiotickou léčbu. Pokud je u těchto pacientů použit perindopril, doporučuje se periodické monitorování počtu leukocytů a pacienti mají být poučeni, aby hlásili jakékoli známky infekce (např. bolest v krku, horečku).
Bronchospasmus (bronchiální astma, obstrukční onemocnění dýchacích cest)
U bronchiálního astmatu nebo jiných chronických obstrukčních onemocnění plic, která mohou vyvolat symptomy, má být souběžně podávána bronchodilatační terapie. Při použití betablokátorů u pacientů s astmatem může občas dojít ke zvýšení rezistence dýchacích cest, proto může být zapotřebí zvýšení dávky beta2-stimulancia.
Diabetici
Opatrnost je zapotřebí při podávání přípravku Bympero pacientům s diabetem mellitem s velkými
výkyvy v krevních hladinách glukózy.
Betablokátory mohou maskovat symptomy hypoglykemie.
Striktní půst
Opatrnost je zapotřebí u pacientů dodržujících striktní půst. Periferní arteriální okluzivní onemocnění
Při léčbě betablokátory může dojít ke zhoršení symptomů, zejména při zahájení terapie.
Anestezie
U pacientů podstupujících výkon v celkové anestezii betablokáda snižuje výskyt arytmií a ischémie myokardu během indukce a intubace a zkracuje pooperační období. V současné době se doporučuje perioperativní pokračování udržovací betablokády. Anesteziolog musí být informován o betablokádě kvůli potenciálním interakcím s jinými léky, které by mohly vést k bradyarytmiím, oslabení reflexní tachykardie a snížené reflexní schopnosti kompenzovat krevní ztrátu. Pokud je nutné betablokátor před anestezií vysadit, je třeba to provádět postupně a ukončit 48 hodin před anestezií.
U pacientů, kteří se podrobují velkému chirurgickému zákroku nebo anestezii přípravky způsobujícími hypotenzi, může perindopril blokovat tvorbu angiotensinu II sekundárně po kompenzačním uvolnění reninu. Léčbu je třeba přerušit jeden den před chirurgickým zákrokem. Pokud dojde k rozvoji hypotenze a považuje se za způsobenou tímto mechanismem, může se upravit doplněním objemu.
Psoriáza
Pacientům s psoriázou nebo anamnézou psoriázy mají být betablokátory podávány až po pečlivém zvážení přínosu a rizika.
Feochromocytom
U pacientů s feochromocytomem nebo podezřením na něj má být bisoprolol podáván vždy v kombinaci
s blokátorem alfa-receptorů.
Tyreotoxikóza
Během léčby bisoprololem mohou být maskovány symptomy tyreotoxikózy.
Primární hyperaldosteronismus
Pacienti s primárním hyperaldosteronismem obvykle neodpovídají na antihypertenzní léčbu působící přes inhibici systému renin-angiotenzin. Proto se užívání tohoto přípravku nedoporučuje.
Těhotenství
Není-li pokračování léčby inhibitorem ACE považováno za nezbytné, mají pacientky plánující těhotenství změnit léčbu na alternativní antihypertenzní léčbu, která má prokázaný bezpečnostní profil pro užívání v těhotenství. Pokud je diagnostikováno těhotenství, léčba inhibitory ACE musí být okamžitě zastavena a musí být zahájena vhodná alternativní léčba (viz body
4.3
a
4.6
), pokud je třeba.
Srdeční selhání
Nejsou terapeutické zkušenosti s léčbou srdečního selhání bisoprololem u pacientů s následujícími onemocněními a stavy:
inzulin dependentní diabetes mellitus (typ I),
těžká porucha funkce ledvin,
těžká porucha funkce jater,
restrikční kardiomyopatie,
vrozené srdeční onemocnění,
hemodynamicky signifikantní organické onemocnění chlopní,
infarkt myokardu v předchozích 3 měsících.
Sodík
Tento léčivý přípravek obsahuje méně než 1 mmol (23 mg) sodíku v jedné tabletě, to znamená, že je
v podstatě „bez sodíku“.
Laktosa
Pacienti se vzácnými dědičnými problémy s intolerancí galaktózy, úplným nedostatkem laktázy nebo malabsorpcí glukózy a galaktózy nemají tento přípravek užívat.
PillsCard reference image