AROMASIN 25MG Potahovaná tableta

Farmakoterapeutická skupina: Antagonisté hormonů a příbuzná léčiva, inhibitory aromatázy ATC: L02BG06 Mechanismus účinku Přípravek AROMASIN je ireverzibilní steroidní inhibitor aromatázy, strukturou připomínající přírodní substrát androstendion.‍​‍‍‍​‍‍‍‍‍‍‍‍​‍ U žen po menopauze se estrogeny produkují primárně konverzí androgenů na estrogeny prostřednictvím enzymu aromatázy v periferních tkáních. Potlačení tvorby estrogenu pomocí inhibice aromatázy je efektivní a selektivní léčba u hormonálně dependentního karcinomu prsu u postmenopauzálních žen. U postmenopauzálních žen přípravek AROMASIN významně snižuje sérovou koncentraci estrogenu již při počínající dávce 5 mg. Maximální suprese (více než 90 %) je dosaženo dávkou 10–25 mg. Při léčbě karcinomu prsu dávkou 25 mg denně byla u postmenopauzálních žen celková tělesná aromatizace snížena o 98 %. Exemestan nemá žádnou progesteronovou nebo estrogenovou aktivitu. Slabá androgenní aktivita, způsobená pravděpodobně jeho 17-hydroderivátem, byla pozorována zejména při vysokých dávkách. Ve studii opakovaného denního dávkování neměl přípravek AROMASIN prokazatelný účinek na adrenální biosyntézu kortizolu nebo aldosteronu, stanovených před nebo po stimulaci ACTH, přesto prokázal svoji selektivitu vzhledem k jiným enzymům, které se účastní steroidogeneze. Proto není nutná náhrada glukokortikoidů nebo mineralokortikoidů. Lehké zvýšení sérové hladiny LH a FSH nezávislé na dávce bylo zjištěno i u nízkých dávek: tento efekt je však očekáván v rámci farmakologické skupiny a je pravděpodobně výsledkem zpětné vazby na úrovni hypofýzy vzhledem k snížení hladiny estrogenů, která stimuluje hypofyzární sekreci gonadotropinů také u postmenopauzálních žen. Klinická účinnost a bezpečnost Adjuvantní léčba časného karcinomu prsu Multicentrické, randomizované, dvojitě zaslepené klinické studie (IES) se zúčastnilo 4 724 postmenopauzálních pacientek, jež trpěly primárním karcinomem prsu s pozitivní expresí estrogenového receptoru nebo primárním karcinomem neznámého typu. Pacientky, které zůstávaly bez příznaků nemoci po tamoxifenové adjuvantní léčbě trvající 2 až 3 roky, byly randomizovány na dvě skupiny. Jedna z nich užívala po dobu 2 až 3 let přípravek AROMASIN (25 mg/den) a druhá tamoxifen (20 nebo 30 mg/den) tak, aby celková doba trvání hormonální léčby dosáhla 5 let. Studie IES s mediánem doby následného sledování 52 měsíců Z výsledků zjištěných po době léčby s mediánem cca 30 měsíců a následném sledování s mediánem cca 52 měsíců vyplývá, že následná léčba přípravkem AROMASIN, jíž předcházely 2-3 roky adjuvantní léčby tamoxifenem, vykazuje klinicky a statisticky významné prodloužení doby přežití bez příznaků nemoci (PBN) ve srovnání s pokračující léčbou tamoxifenem. Analýza ukázala, že ve sledovaném období klinického hodnocení přípravek AROMASIN snížil riziko recidivy nádorového onemocnění prsu o 24 % ve srovnání s tamoxifenem (poměr rizika 0,76; p=0,00015). Prospěšný účinek exemestanu ve srovnání s tamoxifenem, pokud jde o PBN, je patrný bez ohledu na nodální status nebo předchozí chemoterapii. AROMASIN rovněž významně snížil riziko kontralaterálního karcinomu prsu (poměr rizika 0,57; p=0,04158). V celkové populaci studie byl zaznamenán trend ke zlepšení celkového přežití u exemestanu (222 úmrtí) v porovnání s tamoxifenem (262 úmrtí) s poměrem rizika 0,85 (log-rank test: p = 0,07362), což představuje 15% snížení rizika úmrtí ve prospěch exemestanu. Statisticky významné 23% snížení rizika úmrtí (poměr rizika pro celkové přežití 0,77; Wald chi square test: p = 0,0069) bylo pozorováno u exemestatu v porovnání s tamoxifenem po úpravě na předem specifikované prognostické faktory (t.j. ER status, stav uzlin, předchozí chemoterapie, užívání HRT a užívání bisfosfonátů). Hlavní výsledky účinnosti u všech pacientek („intention-to-treat“) a u pacientek s karcinomem prsu s pozitivní expresí estrogenového receptoru po 52 měsících: Cílový parametrPopulace ExemestanPříhody /n (%) TamoxifenPříhody /n (%) Poměr rizika(95% CI) Hodnota p* Přežití bez příznaku nemoci a Všechny pacientky 354 /2352 (15,1 %) 453 /2372 (19,1 %) 0,76 (0,67-0,88) 0,00015 ER+ pacientky 289 /2023 (14,3 %) 370 /2021 (18,3 %) 0,75 (0,65-0,88) 0,00030 Kontralaterální karcinom prsu Všechny pacientky 20 /2352 (0,9 %) 35 /2372 (1,5 %) 0,57 (0,33-0,99) 0,04158 ER+ pacientky 18 /2023 (0,9 %) 33 /2021 (1,6 %) 0,54 (0,30-0,95) 0,03048 Přežití bez karcinomu prsu b Všechny pacientky 289 /2352 (12,3 %) 373 /2372 (15,7 %) 0,76 (0,65-0,89) 0,00041 ER+ pacientky 232 /2023 (11,5 %) 305 /2021 (15,1 %) 0,73 (0,62-0,87) 0,00038 Přežití bez vzdáleného relapsu c Všechny pacientky 248 /2352 (10,5 %) 297 /2372 (12,5 %) 0,83 (0,70-0,98) 0,02621 ER+ pacientky 194 /2023 (9,6 %) 242 /2021 (12,0 %) 0,78 (0,65-0,95) 0,01123 Celkové přežití d Všechny pacientky 222 /2352 (9,4 %) 262 /2372 (11,0 %) 0,85 (0,71-1,02) 0,07362 ER+ pacientky 178 /2023 (8,8 %) 211 /2021 (10,4 %) 0,84 (0,68-1,02) 0,07569 * Log-rank test; ER+ pacientky = pacientky s karcinomem prsu s pozitivní expresí estrogenového receptoru; a Přežití bez příznaků nemoci: doba do prvního výskytu místní nebo vzdáleného relapsu, kontralaterálního karcinomu prsu, nebo do úmrtí z jakékoli příčiny; b Přežití bez nádoru prsu: doba do prvního výskytu místní nebo vzdáleného relapsu, kontralaterálního karcinomu prsu nebo do úmrtí na karcinom prsu; c Přežití bez vzdáleného relapsu: doba do prvního výskytu vzdáleného relapsu nebo do úmrtí na karcinom prsu; d Celkové přežití: doba do úmrtí z jakékoli příčiny. V další analýze podskupiny pacientek s estrogen pozitivními nebo neznámými receptory byl neupravovaný poměr rizika pro celkové přežití 0,83 (log-rank test: p = 0,04250), což představuje klinicky i statisticky významné 17% snížení rizika úmrtí. Výsledky hodnocení vlivu na kosti ukazují, že u žen, jež po 2-3 letech léčby tamoxifenem užívaly AROMASIN, nastalo mírné snížení BMD (bone mineral density). Četnost zlomenin u pacientek léčených přípravkem AROMASIN hodnocená v průběhu 30 měsíců léčby byla celé klinické studii vyšší u pacientek užívajících přípravek AROMASIN v porovnání s pacientkami užívajícími tamoxifen (4,5 %, resp. 3,3 %, p =0,038). Výsledky hodnocení vlivu na endometrium ukazují, že po 2 letech léčby došlo u pacientek užívajících přípravek AROMASIN ke zmenšení tloušťky endometria s mediánem 33 % ve srovnání s žádnou významnou změnou u pacientek léčených tamoxifenem. Zvětšená tloušťka endometria, zjištěná na počátku klinické studie, se u 54 % pacientek užívajících přípravek AROMASIN upravila a její hodnota se vrátila k normálu (< 5 mm). Studie IES s mediánem doby následného sledování 87 měsíců Výsledky zjištěné po době léčby s mediánem přibližně 30 měsíců a následném sledování s mediánem asi 87 měsíců ukázaly, že následná léčba přípravkem AROMASIN, které předcházely 2-3 roky adjuvantní léčby tamoxifenem, vykazuje klinicky a statisticky významné prodloužení doby přežití bez příznaků nemoci (PBN) v porovnání s pokračující léčbou tamoxifenem. Výsledky ukázaly, že ve sledovaném období klinického hodnocení přípravek AROMASIN významně snížil riziko recidivy nádorového onemocnění prsu o 16 % v porovnání s tamoxifenem (poměr rizika 0,84; p = 0,002). Celkově prospěšný účinek exemestanu ve srovnání s tamoxifenem, pokud jde o PBN, je patrný bez ohledu na stav uzlin nebo předchozí chemoterapii nebo hormonální terapii. Statistický význam nebyl zachován v několika podskupinách s malou velikostí vzorku. Ty naznačovaly trend favorizující exemestan u pacientek s více než 9 pozitivními uzlinami nebo s předchozí chemoterapií CMF. U pacientek s neznámým stavem uzlin, jinou předchozí chemoterapií, stejně tak s neznámým nebo chybějícím stavem po předchozí hormonální léčbě byl pozorován statisticky nevýznamný trend favorizující tamoxifen. Exemestan rovněž významně prodloužil dobu přežití bez příznaků nemoci (poměr rizika 0,82, p = 0,00263), a přežití bez vzdáleného relapsu (poměr rizika 0,85, p = 0,02425). Přípravek AROMASIN rovněž snížil riziko kontralaterálního karcinomu prsu, ale účinek nebyl dále statisticky významný ve sledovaném období klinického hodnocení (poměr rizika 0,74, p = 0,12983). V celkové populaci studie byl zaznamenán trend ke zlepšení celkového přežití u exemestanu (373 úmrtí) v porovnání s tamoxifenem (420 úmrtí) s poměrem rizika 0,89 (log rank test: p = 0,08972), což představuje 11% snížení rizika úmrtí ve prospěch exemestanu. Po úpravě podle předem specifikovaných prognostických faktorů (t.j. ER stav, stav uzlin, předchozí chemoterapie, užívání HRT a užívání bisfosfonátů), statisticky významné 18% snížení rizika úmrtí (poměr rizika pro celkové přežití 0,82; Wald chi square test: p = 0,0082) bylo pozorováno u exemestanu v porovnání s tamoxifenem u celé studiové populace. V další analýze podskupiny pacientek s karcinomem prsu s pozitivní expresí estrogenového receptoru nebo s neznámým stavem byl neupravovaný poměr rizika pro celkové přežití 0,86 (log-rank test: p = 0,04262), což představuje klinicky a statisticky významné 14% snížení rizika úmrtí. Výsledky hodnocení vlivu na kosti naznačují, že léčba exemestanem po 2 až 3 roky, po předcházející léčbě tamoxifenem po dobu 3 až 2 let zvýšila ztrátu kostní hmoty během léčby (průměrná změna od výchozí hodnoty hustoty kosti za 36 měsíců vyjádřená v %: -3,37 [páteř], -2,96 [kyčel] u exemestanu a -1,29 [páteř], -2,02 [kyčel] u tamoxifenu). Nicméně ke konci 24měsíčního období po léčbě byly ve změně kostní density proti výchozím hodnotám minimální rozdíly mezi oběma skupinami, v rameni s tamoxifenem bylo finální snížení kostní hustoty ve všech lokalitách mírně vyšší (průměrná změna od výchozí hodnoty hustoty kosti za 24 měsíců po léčbě vyjádřená v %: -2,17 [páteř], -3,06 [kyčel] u exemestanu a -3,44 [páteř], -4,15 [kyčel] u tamoxifenu). Počet všech fraktur hlášených při léčbě a během následného sledování byl významně vyšší ve skupině s exemestanem oproti skupině s tamoxifenem (169 [7,3 %] versus 122 [5,2 %]; p = 0,004), ovšem v počtu fraktur hlášených jako osteoporotických nebyl zaznamenán žádný rozdíl. Studie IES s finální dobou následného sledování 119 měsíců Výsledky zjištěné po době léčby s mediánem přibližně 30 měsíců a následném sledování s mediánem asi 119 měsíců ukázaly, že následná léčba exemestanem , které předcházely 2–3 roky adjuvantní léčby tamoxifenem, vykazuje klinicky a statisticky významné prodloužení doby přežití bez příznaků nemoci (PBN) v porovnání s pokračující léčbou tamoxifenem. Analýza ukázala, že ve sledovaném období klinického hodnocení exemestan snížil riziko recidivy nádorového onemocnění prsu o 14 % v porovnání s tamoxifenem (poměr rizika 0,86; p = 0,00393). Prospěšný účinek exemestanu ve srovnání s tamoxifenem, pokud jde o PBN, je patrný bez ohledu na stav uzlin nebo předchozí chemoterapii. Exemestan rovněž významně prodloužil dobu přežití bez příznaků nemoci (poměr rizika 0,83, p < 0,00152), a přežití bez vzdáleného relapsu (poměr rizika 0,86, p = 0,02213). Exemestan rovněž snížil riziko kontralaterálního karcinomu prsu, ale účinek nebyl dále statisticky významný (poměr rizika 0,75, p = 0,10707). V celkové populaci studie se celkové přežití mezi oběma skupinami statisticky nelišilo. Ve skupině s exemestanem došlo k 467 úmrtím (19,9 %) a ve skupině s tamoxifenem k 510 úmrtím (21,5 %), (poměr rizika 0,91, p = 0,15737, bez korekce na vícenásobné testování). U podskupiny pacientek s pozitivní expresí estrogenového receptoru nebo s neznámým stavem byl neupravovaný poměr rizika pro celkové přežití 0,89 (log-rank test: p = 0,07881) ve skupině s exemestanem v porovnání se skupinou s tamoxifenem. V celkové populaci studie bylo u exemestanu v porovnání s tamoxifenem pozorováno statisticky významné 14% snížení rizika úmrtí (poměr rizika pro celkové přežití 0,86; Wald chi square test: p = 0,0257) po úpravě na předem specifikované prognostické faktory (t.j. ER status, stav uzlin, předchozí chemoterapie, užívání HRT a užívání bisfosfonátů). U pacientek léčených exemestanem byl pozorován nižší výskyt dalšího primárního nádoru (jiného než karcinomu prsu) v porovnání s pacientkami léčenými pouze tamoxifenem (9,9 % versus 12,4 %). V hlavní studii, ve které byl medián doby následného sledování všech pacientek 119 měsíců (0– 163,94) a medián léčby exemestanem 30 měsíců (0–40,41), byla incidence zlomenin kostí hlášena u 169 (7,3 %) pacientek ve skupině s exemestanem a u 122 (5,2 %) pacientek ve skupině s tamoxifenem (p = 0,004). Výsledky účinnosti ve studii IES u postmenopauzálních žen s časným karcinomem prsu (ITT) Počet příhod Poměr rizika Exemestan Tamoxifen Poměr rizika Hodnota p Medián doby léčby 30 měsíců a medián doby následného sledování 34,5 měsíců Přežití bez příznaku nemocia 213 306 0,69 (95% CI: 0,58–0,82) 0,00003 Přežití bez karcinomuprsub 171 262 0,65 (95% CI: 0,54–0,79) < 0,00001 Kontralaterální karcinomprsu 8 25 0,32 (95% CI: 0,15–0,72) 0,00340 Výsledky účinnosti ve studii IES u postmenopauzálních žen s časným karcinomem prsu (ITT) Počet příhod Poměr rizika Exemestan Tamoxifen Poměr rizika Hodnota p Přežití bez vzdálenéhorelapsuc 142 204 0,70 (95% CI: 0,56–0,86) 0,00083 Celkové přežitíd 116 137 0,86 (95% CI: 0,67–1,10) 0,22962 Medián doby léčby 30 měsíců a medián doby následného sledování 52 měsíců Přežití bez příznaku nemocia 354 453 0,77 (95% CI: 0,67–0,88) 0,00015 Přežití bez karcinomuprsub 289 373 0,76 (95% CI: 0,65–0,89) 0,00041 Kontralaterální karcinomprsu 20 35 0,57 (95% CI: 0,33–0,99) 0,04158 Přežití bez vzdálenéhorelapsuc 248 297 0,83 (95% CI: 0,70–0,98) 0,02621 Celkové přežitíd 222 262 0,85 (95% CI: 0,71–1,02) 0,07362 Medián doby léčby 30 měsíců a medián doby následného sledování 87 měsíců Přežití bez příznakunemocia 552 641 0,84 (95% CI: 0,75–0,94) 0,002 Přežití bez karcinomuprsub 434 513 0,82 (95% CI: 0,72–0,94) 0,00263 Kontralaterální karcinomprsu 43 58 0,74 (95% CI: 0,50–1,10) 0,12983 Přežití bez vzdálenéhorelapsuc 353 409 0,85 (95% CI: 0,74–0,98) 0,02425 Celkové přežitíd 373 420 0,89 (95% CI: 0,77–1,02) 0,08972 Medián doby léčby 30 měsíců a medián doby následného sledování 119 měsíců Přežití bez příznakunemocia 672 761 0,86 (95% CI: 0,77–0,95) 0,00393 Přežití bez karcinomuprsub 517 608 0,83 (95% CI: 0,74–0,93) 0,00152 Kontralaterální karcinomprsu 57 75 0,75 (95% CI: 0,53–1,06) 0,10707 Přežití bez vzdálenéhorelapsuc 411 472 0,86 (95% CI: 0,75–0,98) 0,02213 Celkové přežitíd 467 510 0,91 (95% CI: 0,81–1,04) 0,15737 CI = interval spolehlivosti; IES = Intergroup Exemestane Study; ITT = „intention-to-treat“.karcinom prsu. Přežití bez příznaků nemoci: doba do prvního výskytu místního nebo vzdáleného relapsu, kontralaterálního karcinomu prsu nebo do úmrtí z jakékoli příčiny. Přežití bez karcinomu prsu: doba do prvního výskytu místního nebo vzdáleného relapsu, kontralaterálního karcinomu prsu nebo do úmrtí na karcinom prsu. Přežití bez vzdáleného relapsu: doba do prvního výskytu vzdáleného relapsu nebo do úmrtí na Celkové přežití: doba do úmrtí z jakékoli příčiny. Léčba pokročilého karcinomu prsu V randomizované, kontrolované klinické studiií vykázal přípravek AROMASIN v dávce 25 mg/den statisticky významné prodloužení doby přežití, doby do progrese onemocnění i doby do selhání léčby ve srovnání se standardní hormonální léčbou megestrol-acetátem u postmenopauzálních pacientek s pokročilým karcinomem prsu, který se rozvinul po léčbě tamoxifenem nebo během ní, ať už tamoxifen sloužil jako adjuvantní nebo primární léčba pokročilého onemocnění.