AROMASIN 25 mg Tableta obalená

Farmakoterapeutická skupina: antagonisty hormónov a príbuzné liečivá, inhibítory aromatázy ATC kód: L02BG06 Mechanizmus účinku Exemestán je ireverzibilný steroidný inhibítor aromatázy, štruktúrou podobný prirodzenému substrátu androstendiónu.‍​‍‍‍​‍‍‍‍‍‍‍‍​‍ U postmenopauzálnych žien vznikajú estrogény predovšetkým konverziou z androgénov na estrogény pôsobením enzýmu aromatázy v periférnych tkanivách. Potlačenie syntézy estrogénov inhibíciou aromatázy je efektívnou a selektívnou liečbou hormonálne dependentného karcinómu prsníka u postmenopauzálnych žien. U postmenopauzálnych žien exemestán významne znižoval sérovú koncentráciu estrogénov začínajúc dávkou 5 mg, dosahujúc maximálnu supresiu (> 90 %) pri dávke 10 − 25 mg. U postmenopauzálnych pacientok s karcinómom prsníka liečených dávkou 25 mg denne, sa celková aromatizácia v tele redukuje o 98 %. Exemestán nevykazuje žiadnu progesterónovú alebo estrogénovú aktivitu. Pozorovaná bola mierna androgénna aktivita, pravdepodobne vďaka 17-hydroderivátu, hlavne pri vysokých dávkach. V štúdiách s viacnásobným denným dávkovaním exemestán nemal preukázateľný vplyv na biosyntézu kortizolu alebo aldosterónu v nadobličkách, meranú pred stimuláciou ACTH alebo po nej, čím sa demonštrovala jeho selektivita, čo sa týka ostatných enzýmov zahrnutých v procese syntézy steroidov. Náhrada glukokortikoidov alebo mineralokortikoidov nie je preto potrebná. Pozorovali sa od dávky nezávislé mierne zvýšenia sérových hladín LH a FSH aj pri nízkom dávkovaní: tento účinok sa však pre túto farmakologickú skupinu očakáva a je pravdepodobne výsledkom spätnej väzby na hypofýzové hladiny vo vzťahu k redukcii hladiny estrogénov, ktoré stimulujú hypofýzovú sekréciu gonadotropínov aj u postmenopauzálnych žien. Klinická účinnosť a bezpečnosť Adjuvantná liečba včasného karcinómu prsníka V multicentrickej, randomizovanej, dvojito zaslepenej štúdii, ktorá sa uskutočnila u 4 724 postmenopauzálnych pacientok s primárnym karcinómom prsníka s pozitívnymi alebo neznámymi nálezmi estrogénovými receptormi, boli pacientky, ktoré zostali bez choroby po podstúpení adjuvantnej liečby tamoxifénom počas 2 až 3 rokov, randomizované do 2 liečebných skupín: 3 až 2 roky exemestán (25 mg/deň) alebo tamoxifén (20 alebo 30 mg/deň), aby zavŕšili celú 5-ročnú hormonálnu liečbu. IES s mediánom doby následného sledovania 52 mesiacov Po dobe liečby s mediánom približne 30 mesiacov a následným sledovaním s mediánom približne 52 mesiacov výsledky preukázali, že sekvenčná liečba exemestánom po 2 až 3 rokoch adjuvantnej liečby tamoxifénom bola spojená s klinicky a štatisticky významným zlepšením doby prežívania bez choroby (disease free survival, DFS) v porovnaní s pokračovaním v liečbe tamoxifénom. Analýza preukázala, že v sledovanom období štúdie exemestán znížil riziko recidívy karcinómu prsníka o 24 % v porovnaní s tamoxifénom (miera rizika 0,76; p = 0,00015). Prospešný účinok exemestánu v porovnaní s tamoxifénom, čo sa týka doby prežívania bez choroby, bol zjavný bez ohľadu na stav uzlín alebo predchádzajúcu chemoterapiu. Exemestán tiež signifikantne znížil riziko vzniku kontralaterálneho karcinómu prsníka (miera rizika 0,57; p = 0,04158). V celej študovanej populácii sa pozoroval trend zlepšovania celkového prežívania pre exemestán (222 úmrtí) v porovnaní s tamoxifénom (262 úmrtí) s HR 0,85 (long-rank test: p = 0,07362), čo predstavuje 15 % redukciu rizika úmrtia v prospech exemestánu. Pozorovalo sa štatisticky signifikantné 23 % zníženie rizika úmrtia (HR pre celkové prežívanie 0,77; Wald chi square test : p = 0,0069) pre exemestán v porovnaní s tamoxifénom, po úprave na vopred špecifikované prognostické faktory (tzn. ER stav, stav uzlín, predchádzajúca chemoterapia, používanie hormonálnej substitučnej liečby (HRT) a užívanie bisfosfonátov). 52-mesačné hlavné výsledky týkajúce sa účinnosti u všetkých pacientok (liečená populácia) a u pacientok s pozitívnym nálezom expresie estrogénových receptorov: Cieľ Populácia ExemestánPočet udalostí/n (%) TamoxifénPočet udalostí/n (%) Miera rizika (HR) (95 % CI) p- hodnota* Prežívanie bez choroby a Všetky pacientky 354/2 352 (15,1 %) 453/2 372 (19,1 %) 0,76 (0,67 – 0,88) 0,00015 Pacientky s ER+ 289/2 023 (14,3 %) 370/2 021 (18,3 %) 0,75 (0,65 – 0,88) 0,00030 Kontralaterálny karcinóm prsníka Všetky pacientky 20/2 352 (0,9 %) 35/2 372 (1,5 %) 0,57 (0,33 – 0,99) 0,04158 Pacientky s ER+ 18/2 023 (0,9 %) 33/2 021 (1,6 %) 0,54 (0,30 – 0,95) 0,03048 Prežívanie bez karcinómu prsníka b Všetky pacientky 289/2 352 (12,3 %) 373/2 372 (15,7 %) 0,76 (0,65 – 0,89) 0,00041 Pacientky s ER+ 232/2 023 (11,5 %) 305/2 021 (15,1 %) 0,73 (0,62 – 0,87) 0,00038 Prežívanie bez vzdialenej recidívy c Všetky pacientky 248/2 352 (10,5 %) 297/2 372 (12,5 %) 0,83 (0,70 – 0,98) 0,02621 Pacientky s ER+ 194/2 023 (9,6 %) 242/2 021 (12,0 %) 0,78 (0,65 – 0,95) 0,01123 Celkové prežívanie d Všetky pacientky 222/2 352 (9,4 %) 262/2 372 (11,0 %) 0,85 (0,71 – 1,02) 0,07362 Pacientky s ER+ 178/2 023 (8,8 %) 211/2 021 (10,4 %) 0,84 (0,68 – 1,02) 0,07569 * Log-Rank test; pacientky s ER+ = pacientky s pozitívnym nálezom expresie estrogénových receptorov. a Prežívanie bez ochorenia je definované ako prvý výskyt lokálnej alebo vzdialenej recidívy, kontralaterálneho karcinómu prsníka alebo smrť z akejkoľvek príčiny. b Prežívanie bez karcinómu prsníka je definované ako prvý výskyt lokálnej alebo vzdialenej recidívy, kontralaterálneho karcinómu prsníka alebo smrť z dôvodu karcinómu prsníka. c Prežívanie bez vzdialenej recidívy je definované ako prvý výskyt vzdialenej recidívy alebo smrť z dôvodu karcinómu prsníka. d Celkové prežívanie je definované ako výskyt smrti z akejkoľvek príčiny. V ďalšej analýze podskupiny pacientok s pozitívnym alebo neznámym nálezom expresie estrogénového receptora bola neupravená miera rizika pre celkové prežívanie 0,83 (log-rank test: p = 0,04250), čo predstavuje klinicky a štatisticky signifikantnú 17 % redukciu rizika úmrtia. Výsledky z IES podštúdie zameranej na kosti preukázali, že u žien liečených exemestánom po predchádzajúcej 2- až 3-ročnej liečbe tamoxifénom došlo k stredne závažnému zníženiu kostnej hustoty. V celkovej štúdii bol výskyt zlomenín, ktorý sa vyhodnocoval počas 30-mesačného liečebného obdobia, vyšší u pacientok liečených AROMASINOM ako u pacientok liečených tamoxifénom (4,5 %, resp. 3,3 %, čo zodpovedá p = 0,038). Výsledky z IES podštúdie zameranej na endometrium preukázali, že po 2 rokoch liečby bol medián zmenšenia hrúbky endometria 33 % u pacientok liečených AROMASINOM v porovnaní so žiadnou výraznou zmenou u pacientok liečených tamoxifénom. Zhrubnutie endometria pozorované na začiatku štúdiovej liečby sa vrátilo do normálneho stavu (< 5 mm) u 54 % pacientok liečených AROMASINOM. IES s mediánom doby následného sledovania 87 mesiacov Po dobe liečby s mediánom približne 30 mesiacov a po následnom sledovaní s mediánom približne 87 mesiacov výsledky preukázali, že následná liečba AROMASINOM po 2 až 3 rokoch adjuvantnej liečby tamoxifénom sa spája s klinicky a štatisticky významným zlepšením doby prežívania bez choroby v porovnaní s výsledkami pri pokračovaní v liečbe tamoxifénom. Výsledky dokazujú, že v sledovanom období štúdie AROMASIN signifikantne znížil riziko recidívy karcinómu prsníka o 16 % v porovnaní s tamoxifénom (miera rizika 0,84; p = 0,002). Celkovo bol prospešný účinok exemestánu v porovnaní s tamoxifénom, čo sa týka doby prežívania bez choroby, zjavný bez ohľadu na stav uzlín alebo predchádzajúcu chemoterapiu alebo hormonálnu liečbu. Štatistická signifikancia sa nezachovala v niekoľkých podskupinách s malými veľkosťami vzoriek. Tieto vykazovali trend uprednostňujúci exemestán u pacientok s viac ako 9 pozitívnymi uzlinami alebo predchádzajúcou CMF chemoterapiou. U pacientok s neznámym stavom uzlín, inou predchádzajúcou chemoterapiou, ako aj neznámym/strateným stavom po predchádzajúcej hormonálnej liečbe sa pozoroval trend uprednostňujúci tamoxifén, ktorý nebol štatisticky signifikantný. Exemestán okrem toho signifikantne predlžoval prežívanie bez karcinómu prsníka (miera rizika 0,82, p = 0,00263) a prežívanie bez vzdialenej recidívy (miera rizika 0,85, p = 0,02425). AROMASIN tiež znižoval riziko kontralaterálneho karcinómu prsníka, hoci tento účinok už nebol štatisticky signifikantný v sledovanom období štúdie (miera rizika 0,74, p = 0,12983). V celkovej študovanej populácii sa pozoroval trend zlepšeného celkového prežívania pre exemestán (373 úmrtí) v porovnaní s tamoxifénom (420 úmrtí) s mierou rizika 0,89 (log rank test: p = 0,08972), čo predstavuje 11 % zníženie rizika úmrtia v prospech exemestánu. Pri úprave vo vzťahu k vopred špecifikovaným prognostickým faktorom (tzn. ER stav, stav uzlín, predchádzajúca chemoterapia, používanie HRT a užívanie bisfosfonátov) sa pozorovalo štatisticky signifikantné 18 % zníženie rizika úmrtia (miera rizika pre celkové prežívanie 0,82; Waldov chi square test: p = 0,0082) pre exemestán v porovnaní s tamoxifénom v celej študovanej populácii. V ďalšej analýze podskupiny pacientok s pozitívnym alebo neznámym nálezom expresie estrogénového receptora bola neupravená miera rizika pre celkové prežívanie 0,86 (log-rank test: p = 0,04262), čo predstavuje klinicky a štatisticky signifikantné 14 % zníženie rizika úmrtia. Výsledky z podštúdie zameranej na kosti indikujú, že liečba s exemestánom počas 2 až 3 rokov nasledujúcich po 3 až 2 rokoch liečby s tamoxifénom zvyšovala úbytok kostí počas liečby (priemerná percentuálna zmena od východiskového stavu pri BMD v 36. mesiaci: -3,37 [chrbtica], -2,96 [celé bedro] pri exemestáne a -1,29 [chrbtica], -2,02 [celé bedro] pri tamoxiféne). Do konca 24-mesačného obdobia po liečbe sa však medzi oboma skupinami objavili minimálne rozdiely v zmene BMD od východiskového stavu, pričom v skupine s tamoxifénom boli záverečné zníženia BMD vo všetkých miestach mierne väčšie (priemerná percentuálna zmena od východiskového stavu pri BMD v 24. mesiaci po liečbe -2,17 [chrbtica], -3,06 [celé bedro] pri exemestáne a -3,44 [chrbtica], -4,15 [celé bedro] pri tamoxiféne). Počet všetkých fraktúr hlásených počas liečby a počas následného sledovania bol signifikantne vyšší v skupine s exemestánom ako v skupine s tamoxifénom (169 [7,3 %] v porovnaní so 122 [5,2 %]; p = 0,004), ale žiadny rozdiel sa nezaznamenal v počte zlomenín označených ako osteoporotické. IES s finálnou dobou sledovania 119 mesiacov Po dobe liečby s mediánom približne 30 mesiacov a po následnom sledovaní s mediánom približne 119 mesiacov výsledky preukázali, že následná liečba s exemestánom po 2 až 3 rokoch adjuvantnej liečby tamoxifénom sa spája s klinicky a štatisticky signifikantným zlepšením doby prežívania bez choroby v porovnaní s výsledkami pri pokračovaní v liečbe tamoxifénom. Analýza dokázala, že v sledovanom období štúdie exemestán znižoval riziko recidívy karcinómu prsníka o 14 % v porovnaní s tamoxifénom (miera rizika 0,86, p = 0,00393). Prospešný účinok exemestánu v porovnaní s tamoxifénom, čo sa týka doby prežívania bez choroby, bol zjavný bez ohľadu na stav uzlín alebo predchádzajúcu chemoterapiu. Exemestán tiež signifikantne predlžoval dobu prežívania bez karcinómu prsníka (miera rizika 0,83, p < 0,00152) a prežívanie bez vzdialenej recidívy (miera rizika 0,86, p = 0,02213). Exemestán tiež znižoval riziko kontralaterálneho karcinómu prsníka, ale tento účinok však už nebol štatisticky signifikantný (miera rizika 0,75, p = 0,10707). V celej študovanej populácii sa celkové prežívanie v týchto dvoch skupinách nelíšilo, pričom došlo k 467 úmrtiam (19,9 %) v skupine s exemestánom a k 510 úmrtiam (21,5 %) v skupine s tamoxifénom (miera rizika 0,91, p = 0,15737, bez úpravy pre multiplicitné testovanie). U podskupiny pacientok s pozitívnym alebo neznámym nálezom expresie estrogénového receptora bola neupravená miera rizika celkového prežívania 0,89 (log-rank test: p = 0,07881) v skupine s exemestánom v porovnaní so skupinou s tamoxifénom. V celej študovanej populácii sa pozorovalo štatisticky signifikantné 14 % zníženie rizika úmrtia (miera rizika pre celkové prežívanie 0,86; Waldov chi square test: p = 0,0257) pre exemestán v porovnaní s tamoxifénom, keď sa upravilo vo vzťahu k vopred špecifikovaným prognostickým faktorom (tzn. ER stav, stav uzlín, predchádzajúca chemoterapia, používanie HRT a užívanie bisfosfonátov). U pacientok liečených exemestánom sa pozoroval nižší výskyt iných druhov (neprsníkových) primárnych karcinómov v porovnaní s pacientkami liečenými len tamoxifénom (9,9 % oproti 12,4 %). V hlavnej štúdii, v ktorej bol u všetkých účastníkov medián doby následného sledovania 119 mesiacov (0 – 163,94) a medián liečby exemestánom 30 mesiacov (0 – 40,41), bol výskyt zlomenín kostí hlásený u 169 (7,3 %) pacientok v skupine s exemestánom v porovnaní so 122 (5,2 %) pacientkami v skupine s tamoxifénom (p = 0,004). Výsledky účinnosti z IES u postmenopauzálnych žien so včasným karcinómom prsníka (ITT) Počet príhod Miera rizika (HR) exemestán tamoxifén miera rizika p-hodnota Medián doby liečby 30 mesiacov a medián doby následného sledovania 34,5 mesiacov Prežívanie bez chorobya 213 306 0,69 (95 % CI: 0,00003 Prežívanie bez choroby je 0,58 – 0,82) definované ako prvý výskyt lokálnej alebo vzdialenej recidívy, kontralaterálneho karcinómu prsníka alebo smrť z akejkoľvek príčiny. b Prežívanie bez karcinómu prsníka je definované ako prvý výskyt lokálnej alebo vzdialenej recidívy, kontralaterálneho karcinómu prsníka alebo smrť z dôvodu karcinómu prsníka. c Prežívanie bez vzdialenej recidívy je definované ako prvý výskyt vzdialenej recidívy alebo smrť z dôvodu karcinómu prsníka. d Celkové prežívanie je definované ako výskyt smrti z akejkoľvek príčiny. Prežívanie bez karcinómuprsníkaChyba! Nenašiel sa žiaden 171 262 0,65 (95 % CI:0,54 – 0,79) < 0,00001 zdroj odkazov. Kontralaterálny karcinóm 8 25 0,32 (95 % CI: 0,00340 prsníka 0,15 – 0,72) Prežívanie bez vzdialenejrecidívyChyba! Nenašiel sa žiaden 142 204 0,70 (95 % CI:0,56 – 0,86) 0,00083 zdroj odkazov. Celkové prežívanieChyba! 116 137 0,86 (95 % CI: 0,22962 Nenašiel sa žiaden zdroj odkazov. 0,67 – 1,10) Medián doby liečby 30 mesiacov a medián doby následného sledovania 52 mesiacov Výsledky účinnosti z IES u postmenopauzálnych žien so včasným karcinómom prsníka (ITT) Počet príhod Miera rizika (HR) exemestán tamoxifén miera rizika p-hodnota Prežívanie bez chorobya 354 453 0,77 (95 % CI: 0,00015 Prežívanie bez choroby je 0,67 – 0,88) definované ako prvý výskyt lokálnej alebo vzdialenej recidívy, kontralaterálneho karcinómu prsníka alebo smrť z akejkoľvek príčiny. b Prežívanie bez karcinómu prsníka je definované ako prvý výskyt lokálnej alebo vzdialenej recidívy, kontralaterálneho karcinómu prsníka alebo smrť z dôvodu karcinómu prsníka. c Prežívanie bez vzdialenej recidívy je definované ako prvý výskyt vzdialenej recidívy alebo smrť z dôvodu karcinómu prsníka. d Celkové prežívanie je definované ako výskyt smrti z akejkoľvek príčiny. Prežívanie bez karcinómuprsníka Chyba! Nenašiel sa žiaden 289 373 0,76 (95 % CI:0,65 – 0,89) 0,00041 zdroj odkazov. Kontralaterálny karcinóm 20 35 0,57 95 % CI: 0,04158 prsníka 0,33 – 0,99) Prežívanie bez vzdialenejrecidívyChyba! Nenašiel sa žiaden 248 297 0,83 (95 % CI:0,70 – 0,98) 0,02621 zdroj odkazov. Celkové prežívanieChyba! 222 262 0,85 (95 % CI: 0,07362 Nenašiel sa žiaden zdroj odkazov. 0,71 – 1,02) Medián doby liečby 30 mesiacov a medián doby následného sledovania 87 mesiacov Výsledky účinnosti z IES u postmenopauzálnych žien so včasným karcinómom prsníka (ITT) Počet príhod Miera rizika (HR) exemestán tamoxifén miera rizika p-hodnota Prežívanie bez chorobya 552 641 0,84 (95 % CI: 0,002 Prežívanie bez choroby je 0,75 – 0,94) definované ako prvý výskyt lokálnej alebo vzdialenej recidívy, kontralaterálneho karcinómu prsníka alebo smrť z akejkoľvek príčiny. b Prežívanie bez karcinómu prsníka je definované ako prvý výskyt lokálnej alebo vzdialenej recidívy, kontralaterálneho karcinómu prsníka alebo smrť z dôvodu karcinómu prsníka. c Prežívanie bez vzdialenej recidívy je definované ako prvý výskyt vzdialenej recidívy alebo smrť z dôvodu karcinómu prsníka. d Celkové prežívanie je definované ako výskyt smrti z akejkoľvek príčiny. Prežívanie bez karcinómuprsníka Chyba! Nenašiel sa žiaden 434 513 0,82 (95 % CI:0,72 – 0,94) 0,00263 zdroj odkazov. Kontralaterálny karcinóm 43 58 0,74 (95 % CI: 0,12983 prsníka 0,50 – 1,10) Prežívanie bez vzdialenejrecidívyChyba! Nenašiel sa žiaden 353 409 0,85 (95 % CI:0,74 – 0,98) 0,02425 zdroj odkazov. Celkové prežívanieChyba! 373 420 0,89 (95 % CI: 0,08972 Nenašiel sa žiaden zdroj odkazov. 0,77 – 1,02) Medián doby liečby 30 mesiacov a medián doby následného sledovania 119 mesiacov Výsledky účinnosti z IES u postmenopauzálnych žien so včasným karcinómom prsníka (ITT) Počet príhod Miera rizika (HR) exemestán tamoxifén miera rizika p-hodnota Prežívanie bez chorobya 672 761 0,86 (95 % CI: 0,00393 Prežívanie bez choroby je 0,77 – 0,95) definované ako prvý výskyt lokálnej alebo vzdialenej recidívy, kontralaterálneho karcinómu prsníka alebo smrť z akejkoľvek príčiny. b Prežívanie bez karcinómu prsníka je definované ako prvý výskyt lokálnej alebo vzdialenej recidívy, kontralaterálneho karcinómu prsníka alebo smrť z dôvodu karcinómu prsníka. c Prežívanie bez vzdialenej recidívy je definované ako prvý výskyt vzdialenej recidívy alebo smrť z dôvodu karcinómu prsníka. d Celkové prežívanie je definované ako výskyt smrti z akejkoľvek príčiny. Prežívanie bez karcinómuprsníka Chyba! Nenašiel sa žiaden 517 608 0,83 (95 % CI:0,74 – 0,93) 0,00152 zdroj odkazov. Kontralaterálny karcinóm 57 75 0,75 (95 % CI: 0,10707 prsníka 0,53 – 1,06) Prežívanie bez vzdialenejrecidívyChyba! Nenašiel sa žiaden 411 472 0,86 (95 % CI:0,75 – 0,98) 0,02213 zdroj odkazov. Celkové prežívanieChyba! 467 510 0,91 (95 % CI: 0,15737 Nenašiel sa žiaden zdroj odkazov. 0,81 – 1,04) CI = interval spoľahlivosti; IES = medziskupinová štúdia s exemestánom; ITT = intention-to-treat, a Prežívanie bez choroby je definované ako prvý výskyt lokálnej alebo vzdialenej recidívy, kontralaterálneho karcinómu prsníka alebo smrť z akejkoľvek príčiny.b Prežívanie bez karcinómu prsníka je definované ako prvý výskyt lokálnej alebo vzdialenej recidívy, kontralaterálneho karcinómu prsníka alebo smrť z dôvodu karcinómu prsníka.c Prežívanie bez vzdialenej recidívy je definované ako prvý výskyt vzdialenej recidívy alebo smrť z dôvodu karcinómu prsníka.d Celkové prežívanie je definované ako výskyt smrti z akejkoľvek príčiny. Liečba pokročilého karcinómu prsníka V randomizovanej, kontrolovanej klinickej štúdii AROMASIN pri dennej dávke 25 mg preukázal štatisticky významné predĺženie doby prežívania, času do progresie choroby (time to progression, TTP) a času do zlyhania liečby (time to treatment failure, TTF) v porovnaní so štandardnou hormonálnou liečbou megestrolacetátom u postmenopauzálnych pacientok s pokročilým karcinómom prsníka, ktorý progredoval po liečbe alebo počas liečby tamoxifénom podávaným či už ako adjuvantná liečba alebo ako primárna liečba pokročilého ochorenia.