SPIOLTO RESPIMAT 2,5MCG/2,5MCG Roztok k inhalaci

Farmakoterapeutická skupina: Léčiva k terapii onemocnění spojených s obstrukcí dýchacích cest; Sympatomimetika v kombinaci s anticholinergiky ATC kód: R03AL06 Mechanismus účinku Spiolto Respimat Spiolto Respimat je kombinovaný inhalační roztok obsahující fixní dávku tiotropia, antagonisty muskarinových receptorů s dlouhodobým účinkem (LAMA), a olodaterolu, beta2-adrenergního agonisty s dlouhodobým účinkem (LABA).‍​‍‍‍​‍‍‍‍‍‍‍‍​‍ Tato fixní kombinace LAMA/LABA se podává pomocí inhalátoru Spiolto Respimat, který při aplikaci vytváří jemnou mlhu. Dvě léčivé látky přípravku poskytují aditivní bronchodilatační účinek díky svým různým mechanismům působení. Protože se zdá, že muskarinové receptory převažují v centrálních dýchacích cestách, zatímco ß2-adrenergní receptory jsou více exprimovány v periferních dýchacích cestách, kombinace tiotropia a olodaterolu má poskytovat optimální bronchodilataci ve všech oblastech plic. Tiotropium Tiotropium-bromid je dlouhodobě působící specifický antagonista muskarinových receptorů. Má podobnou afinitu k jednotlivým subtypům muskarinových receptorů M1 až M5. V dýchacích cestách se tiotropium-bromid kompetitivně a reverzibilně váže na M3 receptory hladké svaloviny průdušek, antagonizuje cholinergní (bronchokonstrikční) účinky acetylcholinu, což vede k uvolnění hladkého svalstva průdušek. Účinek byl závislý na dávce a trval déle než 24 hodin. Tiotropium-bromid je jako dusíkaté kvartérní anticholinergikum při inhalačním podání topicky (broncho-) selektivní a vykazuje přijatelné terapeutické rozmezí předtím, než se mohou objevit systémové anticholinergní účinky. Olodaterol Olodaterol vykazuje u člověka vysokou afinitu a vysokou selektivitu k beta2-adrenergním receptorům. In vitro studie ukázaly, že olodaterol má 241x vyšší agonistickou aktivitu na beta2-adrenergních receptorech ve srovnání s beta1-adrenergními receptory a 2299x vyšší agonistickou aktivitu ve srovnání s beta3-adrenergními receptory. Po lokálním podání inhalací uplatňuje tato sloučenina své farmakologické účinky po vazbě na beta2-adrenergní receptory a jejich aktivaci. Aktivace těchto receptorů v dýchacích cestách vede ke stimulaci enzymu intracelulární adenylátcyklázy, který zprostředkovává syntézu cyklického 3',5'-adenosin-monofosfátu (cAMP). Zvýšené hladiny cAMP navozují bronchodilataci relaxací hladkých svalových buněk v dýchacích cestách. Olodaterol má preklinický profil dlouhodobě působícího selektivního agonisty beta2-adrenergních receptorů (LABA) s rychlým nástupem účinku, který přetrvává nejméně 24 hodin. Beta-adrenergní receptory se dělí na tři podtypy. Beta1-adrenergní receptory jsou exprimovány převážně v srdeční hladké svalovině, beta2-adrenergní receptory převážně v hladké svalovině dýchacích cest a beta3-adrenergní receptory převážně v tukové tkáni. Beta2-agonisté vyvolávají bronchodilataci. Ačkoliv beta2-adrenergní receptor představuje převládající typ adrenergních receptorů v hladké svalovině dýchacích cest, jsou tyto receptory přítomny též na povrchu různých druhů jiných buněk, včetně plicních epiteliálních a endoteliálních buněk a také v srdci. Přesná funkce beta2- receptorů v srdci není známa, ale jejich přítomnost zvyšuje možnost, že dokonce i vysoce selektivně působící beta2-adrenergní agonisté mohou mít kardiální účinky. Účinky na srdeční elektrofyziologii Tiotropium Ve studii zaměřené na hodnocení QT intervalu, která zahrnovala 53 zdravých dobrovolníků, nevedlo podávání tiotropia ve formě prášku k inhalaci v dávce 18 mikrogramů a 54 mikrogramů (tj. trojnásobek terapeutické dávky) po dobu 12 dní k významnému prodloužení intervalu QT na křivce EKG. Olodaterol Účinek olodaterolu na hodnotu QT/QTc intervalu křivky EKG byl zkoumán u 24 zdravých dobrovolníků mužského a ženského pohlaví ve dvojitě zaslepené, randomizované, placebem a aktivní látkou (moxifloxacinem) kontrolované studii. Bylo prokázáno, že ve srovnání s placebem, podání olodaterolu v jednotlivých dávkách 10, 20, 30 a 50 mikrogramů během 20 minut až 2 hodin vedlo k průměrné změně QT intervalu od výchozího stavu závislé na dávce, kdy bylo pozorováno prodloužení o 1,6 (po 10 mikrogramech olodaterolu) až 6,5 ms (po 50 mikrogramech olodaterolu), s horní hranicí oboustranných 90 % intervalů spolehlivosti nižší, než 10 ms. Tato změna byla platná pro všechny velikosti dávek pro individuálně korigovanou hodnotu QT (QTcI). Účinek 5 mikrogramů a 10 mikrogramů olodaterolu na srdeční frekvenci a rytmus byl hodnocen za použití kontinuálního 24hodinového EKG záznamu (monitorace Holterem) u podskupiny 772 pacientů v placebem kontrolované studii fáze 3 s délkou trvání 48 týdnů. Ve vztahu k dávce nebo času nebyly pozorovány žádné trendy nebo zákonitosti, pokud jde o průměr velikosti změny srdeční frekvence nebo předčasných srdečních stahů. Pokud jde o předčasné srdeční stahy, změny mezi výchozím stavem a koncem léčby nesvědčily o významných rozdílech mezi olodaterolem v dávce 5 mikrogramů, 10 mikrogramů a placebem. Spiolto Respimat Dvě 52 týdnů trvající randomizované dvojitě zaslepené studie s přípravkem Spiolto Respimat zahrnovaly 5162 pacientů s CHOPN. Ve složené analýze se počet subjektů se změnou korigovaného QT intervalu podle srdeční frekvence (QTcF; Fridericiova korekce) od výchozího stavu > 30 ms za 40 minut po podání dávky v den 85, 169 a 365 pohyboval v rozsahu 3,1 %, 4,7 % a 3,6 % ve skupině s přípravkem Spiolto Respimat, ve srovnání s 4,1 %, 4,4 % a 3,6 % u olodaterolu 5 mikrogramů, a ve srovnání s 3,4 %, 2,3 %, a 4,6 % ve skupině s tiotropiem 5 mikrogramů. Klinická účinnost a bezpečnost Fáze III klinického programu u Spiolto Respimat zahrnovala tři randomizované dvojitě zaslepené studie: dvě replikované 52 týdnů trvající studie s paralelním uspořádáním skupin srovnávající Spiolto Respimat s tiotropiem 5 mikrogramů a olodaterolem 5 mikrogramů (1029 pacientů používalo Spiolto Respimat) (Studie 1 a 2) jedna 6 týdnů trvající studie s cross-over (překříženým) designem, srovnávající Spiolto Respimat s tiotropiem 5 mikrogramů a olodaterolem 5 mikrogramů a placebem (139 pacientů používalo Spiolto Respimat) (Studie 3) V těchto studiích byly srovnávané léčivé látky, tj. tiotropium 5 mikrogramů, olodaterol 5 mikrogramů a placebo, podávány pomocí inhalátoru Respimat. Charakteristiky pacientů Většina z 5162 pacientů zařazených do mezinárodních 52 týdnů trvajících studií (Studie 1 a 2) byli muži (73 %), běloši (71 %) nebo Asiaté (25 %), s průměrným věkem 64 let. Průměrná hodnota parametru post-bronchodilatačního FEV1 činila 1,37 l (stadium GOLD 2 (50 %), GOLD 3 (39 %), GOLD 4 (11 %)). Průměrná hodnota odpovědi na podání ß2-agonisty představovala 16,6 % hodnoty výchozího stavu (0,171 l). Jako souběžná plicní medikace byly povoleny inhalační steroidy (47 %) a xanthiny (10 %). Šest týdnů trvající studie (Studie 3) byla provedena v Evropě a Severní Americe. Většina z 219 zařazených pacientů byli muži (59 %), běloši (99 %), s průměrným věkem 61,1 roku. Průměrná hodnota parametru post-bronchodilatačního FEV1 byla 1,55 l (stadium GOLD 2 (64 %), GOLD 3 (34 %), GOLD 4 (2 %)). Průměrná odpověď na podání ß2-agonisty činila 15,9 % hodnoty výchozího stavu (0,193 l). Jako souběžná plicní medikace byly povoleny inhalační steroidy (41 %) a xanthiny (4 %). Vliv na plicní funkce V 52 týdnů trvající studii vedlo používání přípravku Spiolto Respimat jednou denně ráno k jasnému zlepšení plicních funkcí během 5 minut po podání první dávky ve srovnání s tiotropiem 5 mikrogramů (průměrný nárůst hodnoty FEV1 činil 0,137 l u přípravku Spiolto Respimat oproti 0,058 l u tiotropia 5 mikrogramů (p<0,0001) a 0,125 l u olodaterolu 5 mikrogramů (p=0,16)). V obou studiích bylo pozorováno významné zlepšení hodnoty parametru FEV1 AUC0-3h a hodnoty parametru trough FEV1 po 24 týdnech léčby (primární sledované cílové parametry plicních funkcí) u přípravku Spiolto Respimat, ve srovnání s tiotropiem 5 mikrogramů a olodaterolem 5 mikrogramů (Tabulka 1). Tabulka 1 Rozdíl v hodnotě parametru FEV1 AUC0-3h a trough FEV1 u přípravku Spiolto Respimat ve srovnání s tiotropiem 5 mikrogramů, olodaterolem 5 mikrogramů po 24 týdnech (Studie 1 a 2) FEV1 AUC0-3h odpověď Trough FEV1 odpověď Studie 1 Studie 2 Studie 1 Studie 2 n Průměr n Průměr n Průměr n Průměr Spiolto Respimat oproti 522 -- 502 -- 521 -- 497 -- Tiotropium 5 mikrogramů 526 0,117 l 500 0,103 l 520 0,071 l 498 0,050 l Olodaterol 5 mikrogramů 525 0,123 l 507 0,132 l 519 0,082 l 503 0,088 l výchozí hodnota FEV1 před léčbou: Studie 1 = 1,16 l; Studie 2 = 1,15 l p<0,0001 pro všechna srovnání n = počet pacientů Pacienti s vyšší mírou bronchiální reverzibility ve výchozím stavu vykázali obecně po podání přípravku Spiolto Respimat větší bronchodilatační odpověď než pacienti s nižší mírou bronchiální reverzibility ve výchozím stavu. Zvýšený bronchodilatační účinek přípravku Spiolto Respimat ve srovnání s tiotropiem 5 mikrogramů a olodaterolem 5 mikrogramů se udržoval po celou dobu 52 týdnů léčebné periody. Podávání přípravku Spiolto Respimat také vedlo ke zlepšení ranní a večerní hodnoty vrcholové výdechové rychlosti (PEFR) ve srovnání s tiotropiem 5 mikrogramů a olodaterolem 5 mikrogramů při hodnocení podle denních záznamů pacientů. V 6 týdnů trvající studii dokázal přípravek Spiolto Respimat významně zvýšit hodnotu parametru FEV1 při srovnání s tiotropiem 5 mikrogramů, olodaterolem 5 mikrogramů a placebem (p<0,0001) a to po dobu celého dávkového intervalu v délce 24 hodin (Tabulka 2). Tabulka 2 Průměrné rozdíly v hodnotě FEV1 (l) během 3 hodin, 12 hodin a 24 hodin a rozdíly v hodnotě trough FEV1 (l) u přípravku Spiolto Respimat ve srovnání s tiotropiem 5 mikrogramů, olodaterolem 5 mikrogramů a placebem po 6 týdnech (Studie 3) n 3 hodinyprůměr n 12 hodinprůměr 24 hodinprůměr 1 Trough Spiolto Respimat oproti 138 138 Tiotropium 5 mikrogramů 137 0,109 135 0,119 0,110 0,079 Olodaterol 5 mikrogramů 138 0,109 136 0,126 0,115 0,092 Placebo 135 0,325 132 0,319 0,280 0,207 výchozí FEV1 před léčbou = 1,30 l 1 primární cílový parametr p<0,0001 pro všechna srovnání n = počet pacientů Dušnost Po 24 týdnech léčby (Studie 1 a 2) dosáhlo průměrné fokální skóre TDI hodnoty 1,98 jednotky u přípravku Spiolto Respimat, s významným zlepšením ve srovnání s léčbou tiotropiem 5 mikrogramů (průměrný rozdíl 0,36, p=0,008) a s olodaterolem 5 mikrogramů (průměrný rozdíl 0,42 (p=0,002). Více pacientů léčených pomocí přípravku Spiolto Respimat mělo klinicky významné zlepšení fokálního skóre TDI (MCID, definováno jako hodnota nejméně 1 jednotky) ve srovnání s tiotropiem 5 mikrogramů (54,9 % oproti 50,6 %, p=0,0546) a s olodaterolem 5 mikrogramů (54,9 % oproti 48,2 %, p=0,0026). Používání úlevové medikace Pacienti léčení pomocí přípravku Spiolto Respimat používali v menší míře úlevovou léčbu salbutamolem v ranních a večerních hodinách ve srovnání s pacienty léčenými tiotropiem 5 mikrogramů a olodaterolem 5 mikrogramů (průměrná hodnota používání úlevové medikace během dne činila u přípravku Spiolto Respimat 0,76 použití za den ve srovnání s 0,97 použitími za den u tiotropia 5 mikrogramů a 0,87 použitími za den u olodaterolu 5 mikrogramů, p<0,0001; průměrná hodnota používání úlevové medikace během noci činila u přípravku Spiolto Respimat 1,24 použití za den ve srovnání s 1,69 použitími za den u tiotropia 5 mikrogramů a 1,52 použitími za den u olodaterolu 5 mikrogramů, p<0,0001, Studie 1 a 2). Stupnice globálního hodnocení pacientem (PGR) Pacienti léčení pomocí přípravku Spiolto Respimat pociťovali výraznější zlepšení svých dýchacích obtíží ve srovnání s pacienty používajícími tiotropium 5 mikrogramů a olodaterol 5 mikrogramů při měření na stupnici PGR (Patient´s Global Rating scale) (Studie 1 a 2). Exacerbace U tiotropia 5 mikrogramů bylo již dříve prokázáno statisticky významné snížení rizika exacerbací CHOPN ve srovnání s placebem. Exacerbace CHOPN byly zahrnuty jako dodatečný cílový parametr v 52 týdnů trvajících pivotních studiích (Studie 1 a 2). V souhrnné analýze údajů byl poměr pacientů s nejméně jednou středně těžkou či těžkou exacerbací CHOPN 27,7 % u přípravku Spiolto Respimat a 28,8 % u tiotropia 5 mikrogramů (p=0,39). Tyto studie nebyly navrženy specificky k hodnocení účinku různých druhů léčby na exacerbace CHOPN. V jednoleté randomizované dvojitě zaslepené aktivní látkou kontrolované klinické studii s paralelním uspořádáním skupin (Studie 9) byl porovnáván přípravek Spiolto Respimat ve výskytu exacerbací CHOPN s 5 mikrogramy tiotropia. S výjimkou anticholinergik, beta-agonistů s dlouhodobým účinkem a jejich kombinací, byly jako souběžná léčba povoleny veškeré léky pro terapii respiračních onemocnění, tj. rychle působící beta-agonisté, inhalační kortikosteroidy a xanthiny. Primárním cílovým ukazatelem byla roční míra výskytu středně těžkých až těžkých exacerbací CHOPN (3939 pacientů bylo léčeno přípravkem Spiolto Respimat a 3941 pacientů dostávalo tiotropium 5 mikrogramů). Většinu pacientů tvořili muži (71,4 %) a běloši (79,3 %). Průměrný věk byl 66,4 let, průměrná hodnota FEV1 po bronchodilataci byla 1,187 l (SD 0,381), a 29,4 % pacientů mělo v anamnéze klinicky významné kardiovaskulární onemocnění. Středně těžké až těžké exacerbace CHOPN byly definovány jako „soubor respiračních příhod dolních dýchacích cest/příznaků (zhoršených nebo nově vzniklých) v souvislosti se základní diagnózou CHOPN, s dobou trvání tři nebo více dní, které vyžadovaly předepsání antibiotik a/nebo systémových kortikosteroidů a/nebo hospitalizaci”. Léčba přípravkem Spiolto Respimat vedla k 7% snížení roční míry výskytu středně těžkých až těžkých exacerbací CHOPN v porovnání s tiotropiem 5 mikrogramů (rate ratio (RR) 0,93, 99 % interval spolehlivosti (CI), 0,85-1,02, p = 0,0498). Nebylo dosaženo pro studii předem specifikované úrovně významnosti p<0,01. Kvalita života ve vztahu ke zdraví Podávání přípravku Spiolto Respimat vedlo ke zlepšení kvality života související se zdravím, o čemž svědčí snížení celkového skóre dotazníku SGRQ (St. George Respiratory Questionnaire). Po 24 týdnech léčby (Studie 1 a 2) došlo ke statisticky významnému zlepšení průměrné hodnoty celkového skóre SGRQ u přípravku Spiolto Respimat ve srovnání s tiotropiem 5 mikrogramů a olodaterolem 5 mikrogramů (Tabulka 3); zlepšení byla patrná ve všech doménách dotazníku SGRQ. Více pacientů léčených pomocí přípravku Spiolto Respimat prokázalo klinicky významné zlepšení celkového skóre dotazníku SGRQ (MCID, definováno jako snížení nejméně o 4 jednotky od výchozího stavu) ve srovnání s tiotropiem 5 mikrogramů (57,5 % oproti 48,7 %, p=0,0001), a olodaterolem 5 mikrogramů (57,5 % oproti 44,8 %, p<0,0001). Tabulka 3: Celkové skóre dotazníku SGRQ po 24 týdnech léčby (Studie 1 a 2) n Léčebný průměr (změna odvýchozího stavu) Rozdíl protipřípravku SpioltoRespimat Průměr (hodnota p) Celkové skóre Výchozí stav 43,5 Spiolto Respimat 979 36,7 (-6,8) Tiotropium5 mikrogramů 954 37,9 (-5,6) -1,23 (p=0,025) Olodaterol5 mikrogramů 954 38,4 (-5,1) -1,69 (p=0,002) n = počet pacientů Ve dvou dalších placebem kontrolovaných klinických studiích (Studie 7 a 8) o délce trvání 12 týdnů bylo za primární sledovaný cíl zvoleno celkové skóre SGRQ coby měřítko kvality života vztažené ke zdravotnímu stavu. Ve 12 týdnů trvajících studiích prokázal přípravek Spiolto Respimat ve 12. týdnu zlepšení v průměrném celkovém skóre SGRQ (primární sledovaný cíl) o -4,9 jednotky (95 % CI: −6,9; −2,9; p < 0,0001) a o -4,6 jednotky (95% CI: −6,5; −2,6; p < 0,0001) v porovnání s placebovou větví. V souhrnné podpůrné analýze 12 týdnů trvajících studií byl podíl pacientů s klinicky významným snížením celkového skóre SGRQ (definovaným jako pokles o nejméně 4 jednotky od výchozího stavu) po 12 týdnech větší při užívání přípravku Spiolto Respimat (52 % [206/393]) v porovnání s léčbou tiotropiem 5 mikrogramů (41 % [159/384]; poměr šancí: 1,56 (95 % CI: 1,17; 2,07), p = 0,0022) a placebem (32 % [118/370]; poměr šancí: 2,35 (95% CI: 1,75; 3,16), p < 0,0001). Kapacita plic, dechový diskomfort a tolerance zátěže Účinek přípravku Spiolto Respimat na kapacitu plic, dechový diskomfort a toleranci zátěže s ohledem na vzniklé příznaky byl hodnocen ve třech randomizovaných dvojitě zaslepených studiích u pacientů s CHOPN: dvě replikované 6 týdnů trvající studie s cross-over designem srovnávající přípravek Spiolto Respimat s tiotropiem 5 mikrogramů, olodaterolem 5 mikrogramů a placebem v průběhu konstantní cyklistické zátěže (450 pacientů používalo přípravek Spiolto Respimat) (Studie 4 a 5) jedna 12 týdnů trvající studie s paralelním uspořádáním skupin srovnávající přípravek Spiolto Respimat s placebem v průběhu konstantní cyklistické zátěže (139 pacientů používalo přípravek Spiolto Respimat) a konstantní zátěže rychlou chůzí (podskupina pacientů) (Studie 6). Přípravek Spiolto Respimat významně zlepšil kapacitu plic v klidu dvě hodiny po podání dávky ve srovnání s tiotropiem 5 mikrogramů (0,114 l, p<0,0001; Studie 4, 0,088 l, p=0,0005; Studie 5), olodaterolem 5 mikrogramů (0,119 l, p<0,0001; Studie 4, 0,080, p=0,0015; Studie 5) a placebem (0,244 l, p<0,0001; Studie 4, 0,265 l, p<0,0001; Studie 5) po 6 týdnech léčby. Ve studii 4 a 5 přípravek Spiolto Respimat významně zlepšil toleranci zátěže v průběhu konstantní cyklistické zátěže ve srovnání s placebem po 6 týdnech léčby (Studie 4: geometrický průměr času výdrže činil 454 sekund u přípravku Spiolto Respimat ve srovnání s 375 sekundami u placeba (zlepšení o 20,9 %, p<0,0001); Studie 5: geometrický průměr času výdrže představoval 466 sekund u přípravku Spiolto Respimat ve srovnání s 411 sekundami u placeba (zlepšení o 13,4 %, p<0,0001)). Ve studii 6 přípravek Spiolto Respimat po 12 týdnech léčby významně prodloužil toleranci zátěže v průběhu konstantní cyklistické zátěže ve srovnání s placebem (geometrický čas výdrže činil 528 sekund u přípravku Spiolto Respimat ve srovnání s 464 sekundami u placeba (zlepšení o 13,8 %, p=0,021)). Pediatrická populace Evropská agentura pro léčivé přípravky rozhodla o zproštění povinnosti předložit výsledky studií s přípravkem Spiolto Respimat u všech podskupin pediatrické populace v indikaci chronická obstrukční plicní nemoc (CHOPN) v souladu se zproštěním povinnosti u přípravků stejné skupiny (informace o použití u dětí viz bod 4.2 ).