Spiolto Respimat 2,5 mikrogramu/2,5 mikrogramu inhalačný roztok

Farmakoterapeutická skupina: Liečivá na obštrukčné choroby dýchacích ciest, adrenergiká v kombinácii s anticholinergikami ATC kód: R03AL06 Mechanizmus účinku Spiolto Respimat Spiolto Respimat je inhalačný roztok s fixnou kombináciou antagonistu muskarínových receptorov s dlhodobým účinkom, tiotrópium, a dlhodobo pôsobiaceho agonistu beta2-adrenergných receptorov, olodaterol (LAMA/LABA), ktorý je podaný prostredníctvom inhalátora produkujúceho jemnú hmlovinu Spiolto Respimat. Dve aktívne zložky lieku poskytujú aditívny bronchodilatačný účinok v dôsledku ich odlišného mechanizmu účinkovania.‍‍‍‍‍‍​​​‍​​​​​​ Keďže sa ukazuje, že muskarínové receptory sú výraznejšie umiestnené v centrálnych dýchacích cestách, zatiaľ čo ß2-adrenoreceptory majú vyššiu hladinu expresie v periférnych dýchacích cestách, kombinácia tiotrópia a olodaterolu by mala zabezpečiť optimálnu bronchodilatáciu vo všetkých oblastiach pľúc. Tiotrópium Tiotrópium-bromid je dlhodobo účinkujúci špecifický antagonista muskarínových receptorov. Má podobnú afinitu k subtypom M1 – M5. V dýchacích cestách sa tiotrópium-bromid kompetitívne a reverzibilne viaže na M3 receptory hladkého svalstva bronchov, antagonizuje cholinergický (bronchokonstrikčný) účinok acetylcholínu, čím spôsobuje relaxáciu hladkého svalstva bronchov. Účinok je závislý od dávky a trvá viac než 24 hodín. Tiotrópium-bromid ako N-kvartérne anticholinergikum je topicky (broncho-)selektívny pri inhalačnom podávaní, čím je daný akceptovateľný terapeutický rozsah, skôr než sa prejavia systémové anticholinergické účinky. Olodaterol Olodaterol má vysokú afinitu a vysokú selektivitu k ľudskému beta2-adrenoreceptoru. In vitro štúdie preukázali, že olodaterol vykazuje 241-násobne vyššiu agonistickú aktivitu na beta2- adrenoreceptoroch v porovnaní s beta1-adrenoreceptormi a 2 299-násobne vyššiu agonistickú aktivitu v porovnaní s beta3-adrenoreceptormi. Zlúčenina vykazuje svoje farmakologické účinky prostredníctvom naviazania sa na beta2- adrenoreceptory a ich aktiváciou po lokálnom podaní vo forme inhalácie. Aktivácia týchto receptorov v dýchacích cestách vedie k stimulácii intracelulárnej adenylátcyklázy, enzýmu, ktorý sprostredkúva syntézu cyklického-3’,5’-adenozínmonofosfátu (cAMP). Zvýšené hladiny cAMP indukujú bronchodilatáciu relaxáciou hladkých svalových buniek dýchacích ciest. Olodaterol má predklinický profil dlhodobo pôsobiaceho selektívneho agonistu beta2- adrenoreceptorov (LABA) s rýchlym nástupom účinku a trvaním účinku minimálne 24 hodín. Beta-adrenoreceptory sú rozdelené na tri podtypy: beta1-adrenoreceptory prevažne expresované v hladkom svalstve srdca, beta2-adrenoreceptory prevažne expresované v hladkom svalstve dýchacích ciest a beta3-adrenoreceptory prevažne expresované v tukovom tkanive. Beta2-agonisty spôsobujú bronchodilatáciu. Napriek tomu, že beta2-adrenoreceptor je prevažne adrenergný receptor v hladkých svaloch dýchacích ciest, je prítomný aj na povrchu rôznych ďalších buniek vrátane epitelu pľúc a endotelových buniek a v srdci. Presná funkcia beta2-receptorov v srdci nie je známa, no ich prítomnosť zvyšuje pravdepodobnosť, že aj vysoko selektívne beta2-adrenergné agonisty môžu mať účinky na srdce. Účinky na elektrofyziológiu srdca Tiotrópium V štúdii zameranej na QT interval, zahŕňajúcej 53 zdravých dobrovoľníkov, podávanie inhalačného prášku tiotrópium v dávke 18 mikrogramov a 54 mikrogramov (t. j. trojnásobok terapeutickej dávky) počas 12 dní neviedlo k významnému predĺženiu QT intervalov na EKG. Olodaterol Účinok olodaterolu na interval QT/QTc na EKG sa skúmal u 24 zdravých mužov dobrovoľníkov a žien dobrovoľníčok v dvojito zaslepenej, randomizovanej, placebom a liečivom (moxifloxacín) kontrolovanej štúdii. Olodaterol v jednorazových dávkach 10, 20, 30 a 50 mikrogramov preukázal, že v porovnaní s placebom priemerná zmena voči východiskovému stavu v intervale QT po 20 minútach až 2 hodinách po podaní sa zvýšili v závislosti od dávky od 1,6 (10 mikrogramov olodaterolu) do 6,5 ms (50 mikrogramov olodaterolu), pričom horný limit obojstranného 90 % intervalu spoľahlivosti bol kratší než 10 ms pri všetkých hladinách dávok pre jednotlivé korigované intervaly QT (QTcI). Účinok 5 mikrogramov a 10 mikrogramov olodaterolu na tepovú frekvenciu a rytmus srdca sa hodnotil pomocou priebežného 24-hodinového zaznamenávania EKG (monitorovanie Holterom) v podskupine 772 pacientov v 48-týždňových, placebom kontrolovaných štúdiách fázy 3. Nepozorovala sa dávková ani časová súvislosť s tendenciami alebo so vzormi závažných priemerných zmien tepovej frekvencie alebo predčasných úderov. Posuny východiskových hodnôt na konci liečby pri predčasných úderoch nenaznačili významné rozdiely medzi 5 mikrogramami olodaterolu, 10 mikrogramami olodaterolu a placebom. Spiolto Respimat Vo dvoch 52-týždňových randomizovaných, dvojito zaslepených štúdiách s liekom Spiolto Respimat bolo zaradených 5 162 pacientov s CHOCHP. V združenej analýze sa počet účastníkov so zmenami QTcF (s korekciou podľa Fridericia) intervalu > 30 ms oproti východiskovej hodnote 40 minút po podaní dávky v 85., 169. a 365. deň pohyboval v rozpätí od 3,1 %, 4,7 % a 3,6 % v skupine so Spioltom Respimat v porovnaní s 4,1%, 4,4 % a 3,6 % v skupine s olodaterolom 5 mikrogramov a 3,4 %, 2,3 % a 4,6 % v skupine s tiotrópiom 5 mikrogramov, v danom poradí. Klinická účinnosť a bezpečnosť Klinický vývojový program fázy III pre Spiolto Respimat zahŕňal tri randomizované, dvojito zaslepené štúdie: dve opakované 52-týždňové klinické štúdie s paralelnými skupinami porovnávajúce Spiolto Respimat s tiotrópiom 5 mikrogramov a olodaterolom 5 mikrogramov (1 029 účastníkov používalo Spiolto Respimat) [Klinické štúdie 1 a 2], jedna 6-týždňová skrížená klinická štúdia porovnávajúca Spiolto Respimat s tiotrópiom 5 mikrogramov a olodaterolom 5 mikrogramov a placebom (139 účastníkov používalo Spiolto Respimat) [Klinická štúdia 3]. V týchto klinických štúdiách sa komparátory, tiotrópium 5 mikrogramov, olodaterol 5 mikrogramov a placebo, podávali prostredníctvom inhalátora Respimat. Charakteristika pacientov Väčšina z 5 162 pacientov zaradených do globálnych 52-týždňových klinických štúdií [Klinické štúdie 1 a 2] boli muži (73 %), belosi (71 %) alebo Aziati (25 %), s priemerným vekom 64,0 rokov. Priemerný FEV1 po podaní bronchodilatátora bol 1,37 l (GOLD 2 [50 %], GOLD 3 [39 %], GOLD 4 [11 %]). Priemerná schopnosť reagovať na podanie β2-agonistu bola 16,6 % východiskovej hodnoty (0,171 l)). Medzi respiračné lieky povolené v rámci súbežnej liečby patrili inhalačné kortikosteroidy [47 %] a xantíny [10 %]. 6-týždňová klinická štúdia [Klinická štúdia 3] sa vykonala v Európe a Severnej Amerike. Väčšina zo zaradených 219 pacientov boli muži (59 %) a belosi (99 %), s priemerným vekom 61,1 roka. Priemerný FEV1 po podaní bronchodilatátora bol 1,55 l (GOLD 2 [64 %], GOLD 3 [34 %], GOLD 4 [2 %]). Priemerná schopnosť reagovať na podanie β2-agonistu bola 15,9 % východiskovej hodnoty (0,193 l). Medzi respiračné lieky povolené v rámci súbežnej liečby patrili inhalačné kortikosteroidy [41 %] a xantíny [4 %]. Účinky na pľúcne funkcie V 52-týždňových štúdiách poskytol Spiolto Respimat podávaný raz denne ráno jasné zlepšenie pľúcnych funkcií v priebehu 5 minút po prvej dávke v porovnaní s tiotrópiom 5 mikrogramov (priemerné 0,137 l zvýšenie FEV1 pri Spiolte Respimat vs 0,058 l pri tiotrópiu 5 mikrogramov [p < 0,0001] a 0,125 l pri olodaterole 5 mikrogramov [p = 0,16]). V oboch štúdiách sa pozorovali signifikantné zlepšenia v odpovedi FEV1 AUC0–3h a odpovedi minimálneho FEV1 po 24 týždňoch (primárne koncové ukazovatele pľúcnych funkcií) pri Spiolte Respimat v porovnaní s tiotrópiom 5 mikrogramov a olodaterolom 5 mikrogramov (tabuľka 1). Tabuľka 1 Rozdiel v odpovedi FEV1 AUC0–3h a odpovedi minimálneho FEV1 pri Spiolte Respimat v porovnaní s tiotrópiom 5 mikrogramov, olodaterolom 5 mikrogramov po 24 týždňoch (Klinická štúdia 1 a 2) Odpoveď FEV1 AUC0-3h Odpoveď minimálneho FEV1 Štúdia 1 Štúdia 2 Štúdia 1 Štúdia 2 n Priemer N Priemer n Priemer n Priemer Spiolto Respimat verzus 522 – 502 – 521 – 497 – Tiotrópium 5 mikrogramov 526 0,117 l 500 0,103 l 520 0,071 l 498 0,050 l Olodaterol 5 mikrogramov 525 0,123 l 507 0,132 l 519 0,082 l 503 0,088 l východisková hodnota FEV1 pred liečbou: Štúdia 1 = 1,16 l; Štúdia 2 = 1,15 l p ≤ 0,0001 pri všetkých porovnaniach n = počet pacientov Pacienti s vyšším stupňom reverzibility pri meraní východiskových hodnôt vo všeobecnosti preukázali so Spioltom Respimat vyššiu bronchodilatačnú odpoveď ako pacienti s nižším stupňom reverzibility pri meraní východiskových hodnôt. Zvýšené bronchodilatačné účinky Spiolta Respimat v porovnaní s tiotrópiom 5 mikrogramov a olodaterolom 5 mikrogramov sa zachovali počas celého 52-týždňového obdobia liečby. Spiolto Respimat zlepšil aj rannú a večernú maximálnu výdychovú rýchlosť (PEFR, peak expiratory flow rate) v porovnaní s tiotrópiom 5 mikrogramov a olodaterolom 5 mikrogramov, meranú podľa denných záznamov pacienta. V 6-týždňovej klinickej štúdii Spiolto Respimat preukázal signifikantne vyššiu odpoveď FEV1 v porovnaní s tiotrópiom 5 mikrogramov, olodaterolom 5 mikrogramov a placebom (p < 0,0001) počas celého 24-hodinového dávkovacieho intervalu (tabuľka 2). Tabuľka 2 Priemerný rozdiel v FEV1 (l) za 3, 12 a 24 hodín a rozdiel v minimálnom FEV1 (l) pri Spiolte Respimat v porovnaní s tiotrópiom 5 mikrogramov, olodaterolom 5 mikrogramov a placebo po 6 týždňoch (Klinická štúdia 3) n 3 h priemer n 12 h priemer 24 h priemer 1 Minimálne Spiolto Respimat verzus 138 138 Tiotrópium 5 mikrogramov 137 0,109 135 0,119 0,110 0,079 Olodaterol 5 mikrogramov 138 0,109 136 0,126 0,115 0,092 Placebo 135 0,325 132 0,319 0,280 0,207 východisková hodnota FEV1 pred liečbou = 1,30 l 1primárny koncový ukazovateľ p < 0,0001 pri všetkých porovnaniach n = počet pacientov Dyspnoe Po 24 týždňoch (klinické skúšanie 1 a 2) bolo priemerné fokálne skóre TDI 1,98 jednotky pri Spiolte Respimat, so signifikantným zlepšením v porovnaní s tiotrópiom 5 mikrogramov (priemerný rozdiel 0,36; p = 0,008) a olodaterolom 5 mikrogramov (priemerný rozdiel 0,42; p = 0,002). Viac pacientov liečených Spioltom Respimat malo klinicky významné zlepšenie fokálneho skóre TDI (MCID, definované ako hodnota najmenej 1 jednotky) v porovnaní s tiotrópiom 5 mikrogramov (54,9 % vs 50,6 %, p = 0,0546) a olodaterolom 5 mikrogramov (54,9 % vs 48,2 %, p = 0,0026). Použitie záchrannej liečby Pacienti liečení Spioltom Respimat použili menej záchranného salbutamolu počas dňa a noci v porovnaní s pacientmi liečenými tiotrópiom 5 mikrogramov a olodaterolom 5 mikrogramov (priemerné použitie záchranného lieku cez deň pri Spiolte Respimat 0,76 prípadu za deň v porovnaní s 0,97 prípadu za deň pri tiotrópiu 5 mikrogramov a 0,87 prípadu za deň pri olodaterole 5 mikrogramov, p < 0,0001; priemerné použitie záchranného lieku cez noc pri Spiolte Respimat 1,24 prípadu za deň v porovnaní s 1,69 prípadu za deň pri tiotrópiu 5 mikrogramov a 1,52 prípadu za deň pri olodaterole 5 mikrogramov, p < 0,0001, klinické skúšanie 1 a 2). Celkové hodnotenie pacientom Pacienti liečení Spioltom Respimat si všimli významnejšie zlepšenie svojho respiračného stavu v porovnaní s tiotrópiom 5 mikrogramov a olodaterolom 5 mikrogramov, a to na základe škály Celkového hodnotenia pacientom (Patient's Global Rating, PGR) (klinickú skúšanie 1 a 2). Exacerbácie Tiotrópium v dávke 5 mikrogramov už v minulosti preukázalo štatisticky signifikantné zníženie rizika exacerbácií CHOCHP v porovnaní s placebom. Exacerbácie CHOCHP boli zaradené ako ďalší koncový ukazovateľ v 52-týždňových pivotných klinických štúdiách (klinické štúdie 1 a 2). V spoločnom súbore údajov bol podiel pacientov, u ktorých sa vyskytla najmenej jedna stredne ťažká/ťažká exacerbácia CHOCHP, 27,7 % pri Spiolte Respimat a 28,8 % pri tiotrópiu 5 mikrogramov (p = 0,39). Tieto štúdie neboli špecificky navrhnuté na hodnotenie účinku liečby z hľadiska exacerbácií CHOCHP. V klinickom randomizovanom, dvojito zaslepenom, aktívne kontrolovanom klinickom skúšaní, prebiehajúcom v paralelných skupinách v trvaní jedného roka (klinické skúšanie 9), sa Spiolto Respimat porovnával s tiotrópiom 5 mikrogramov, čo sa týka exacerbácií CHOCHP. Ako súbežná liečba boli povolené všetky respiračné lieky okrem anticholinergík, dlhodobo pôsobiacich beta- agonistov a ich kombinácií, t.j. rýchlo pôsobiace beta agonisty, inhalačné kortikosteroidy a xantíny. Primárnym koncovým ukazovateľom bolo zistiť medziročnú mieru výskytu stredne ťažkých až ťažkých exacerbácií CHOCHP (3 939 pacientov dostávalo Spiolto Respimat a 3 941 pacientov dostávalo tiotrópium 5 mikrogramov). Väčšina pacientov boli muži (71,4 %) a belosi (79,3 %). Priemerný vek bol 66,4 rokov, priemerný FEV1 po podaní bronchodilatancia bol 1,187 l (SD 0,381) a 29,4 % pacientov zaznamenalo v minulosti klinicky významné kardiovaskulárne ochorenie. Stredne ťažké až ťažké exacerbácie CHOCHP sa definovali ako „súbor udalostí/príznakov dolných dýchacích ciest (ich nárast alebo vznik nových), ktoré súviseli so základným ochorením CHOCHP, s trvaním tri alebo viac dní, čo si vyžiadalo predpísanie antibiotík a/alebo systémových steroidov a/alebo hospitalizáciu“. Liečba Spioltom Respimat viedla k 7 % zníženiu medziročnej miery výskytu stredne ťažkých až ťažkých exacerbácií CHOCHP v porovnaní s liečbou tiotrópiom 5 mikrogramov (rate ratio (RR) 0,93; 99 % konfidenčný interval (CI), 0,85-1,02; p=0,0498). V štúdii sa nedosiahla hodnota p < 0,01, čo bola pred-špecifikovaná miera významnosti pre klinickú štúdiu. Kvalita života súvisiaca so zdravotným stavom Spiolto Respimat preukázal zlepšenie kvality života, súvisiace so zdravotným stavom, čo sa dokázalo znížením celkového skóre respiračného dotazníka nemocnice Sv. Juraja (SGRQ). Po 24 týždňoch (klinické skúšanie 1 a 2) sa zistilo štatisticky významné zlepšenie priemerného celkového skóre SGRQ pre Spiolto Respimat v porovnaní s tiotrópiom 5 mikrogramov a olodaterolom 5 mikrogramov (Tabuľka 3); zlepšenie sa zistilo vo všetkých doménach dotazníka SGRQ. Viac pacientov, ktorí boli liečení Spioltom Respimat, zaznamenalo klinicky významné zlepšenie celkového skóre SGRQ (MCID, čo sa definovalo ako pokles o najmenej 4 jednotky voči východiskovým hodnotám) v porovnaní s tiotrópiom 5 mikrogramov (57,5 % vs. 48,7 %, p = 0,0001) a olodaterolom 5 mikrogramov (57,5 % vs. 44,8 %, p < 0,0001). Tabuľka 3: Celkové skóre dotazníka SGRQ po 24 týždňoch liečby (Štúdia 1 a 2) n Priemerná liečba (zmena východiskovýchhodnôt) Rozdiel voči Spiolto Respimat Priemer (p-hodnota) Celkové skóre Východiskové hodnoty 43,5 Spiolto Respimat 979 36,7 (-6,8) Tiotrópium 5 mikrogramov 954 37,9 (-5,6) -1,23 (p = 0,025) Olodaterol 5 mikrogramov 954 38,4 (-5,1) -1,69 (p = 0,002) n= počet pacientov V dvoch ďalších placebom kontrolovaných klinických skúšaniach v trvaní 12 týždňov (klinické skúšanie 7 a 8) bolo celkové skóre SGRQ po 12 týždňoch zaradené ako primárny koncový ukazovateľ ako miera kvality života súvisiacej so zdravotným stavom. V klinických skúšaniach v trvaní 12 týždňov preukázal Spiolto Respimat zlepšenie, v porovnaní s placebom v týždni 12, čo sa týka celkového priemerného skóre SGRQ (primárny koncový ukazovateľ) v hodnote -4,9 (95 % CI: −6,9; −2,9; p < 0,0001) a -4,6 (95 % CI: −6,5; −2,6; p < 0,0001). V spojenej pomocnej analýze klinických skúšaní v trvaní 12 týždňov, bol podiel pacientov s klinicky významným poklesom celkového skóre SGRQ v týždni 12 (čo sa definuje ako pokles o najmenej 4 jednotky voči východiskovým hodnotám) vyšší u Spiolto Respimat (52 % [206/393]) ako u tiotrópia 5 mikrogramov (41 % [159/384]; miera pravdepodobnosti: 1,56 (95 % CI: 1,17; 2,07), p = 0,0022) a placeba (32 % [118/370]; miera pravdepodobnosti: 2,35 (95 % CI: 1,75; 3,16), p < 0,0001). Inspiračná kapacita, ťažkosti pri dýchaní a tolerancia fyzickej záťaže Účinok lieku Spiolto Respimat na inspiračnú kapacitu, ťažkosti pri dýchaní a toleranciu fyzickej záťaže obmedzenú príznakmi sa skúmal v troch randomizovaných, dvojito zaslepených klinických štúdiách u pacientov s CHOCHP: dve opakované 6-týždňové krížové klinické skúšania porovnávajúce Spiolto Respimat s tiotrópiom 5 mikrogramov, olodaterolom 5 mikrogramov a placebom počas bicyklovania s konštantnou záťažou (450 účastníkov dostávalo Spiolto Respimat) [klinické skúšanie 4 a 5], jedno 12-týždňové klinické skúšanie s paralelnými skupinami, porovnávajúce Spiolto Respimat s placebom počas bicyklovania s konštantnou záťažou (139 účastníkov dostávalo Spiolto Respimat) a chôdze s konštantnou rýchlosťou (podskupina pacientov) [klinické skúšanie 6]. Spiolto Respimat signifikantne zlepšil respiračnú kapacitu v pokoji dve hodiny po podaní dávky v porovnaní s tiotrópiom 5 mikrogramov (0,114 l, p < 0,0001; klinická štúdia 4, 0,088 l, p = 0,0005; klinické skúšanie 5), olodaterolom 5 mikrogramov (0,119 l, p < 0,0001; klinické skúšanie 4, 0,080 l, p = 0,0015; klinické skúšanie 5) a placebom (0,244 l, p < 0,0001; klinické skúšanie 4, 0,265 l, p < 0,0001; klinické skúšanie 5) po 6 týždňoch. V klinických skúšaniach 4 a 5 Spiolto Respimat signifikantne zlepšil čas tolerancie fyzickej záťaže počas bicyklovania s konštantnou záťažou v porovnaní s placebom po 6 týždňoch (klinické skúšanie 4: geometrický priemer času tolerancie fyzickej záťaže 454 sekúnd pri Spiolte Respimat v porovnaní so 375 sekundami pri placebe (20,9 % zlepšenie, p < 0,0001); klinické skúšanie 5: geometrický priemerný čas tolerancie fyzickej záťaže 466 sekúnd pri Spiolte Respimat v porovnaní so 411 sekundami pri placebe (13,4 % zlepšenie, p < 0,0001). V klinickom skúšaní 6 Spiolto Respimat signifikantne zlepšil čas tolerancie fyzickej záťaže počas bicyklovania s konštantnou záťažou v porovnaní s placebom po 12 týždňoch (geometrický čas tolerancie fyzickej záťaže 528 sekúnd pri Spiolte Respimat v porovnaní so 464 sekundami pri placebe (13,8 % zlepšenie, p = 0,021). Pediatrická populácia Európska agentúra pre lieky udelila výnimku z povinnosti predložiť výsledky štúdií so Spioltom Respimat vo všetkých podskupinách pediatrickej populácie s chronickou obštrukčnou chorobou pľúc (CHOCHP) podľa rozhodnutia o výnimkách pre určitú triedu (informácie o použití v pediatrickej populácii, pozri časť 4.2 ).