ADCETRIS 50MG Prášek pro koncentrát pro infuzní roztok

Farmakoterapeutická skupina: Cytostatika; jiné monoklonální protilátky a konjugáty protilátka-léčivo, ATC kód: L01FX05. Mechanismus účinku Brentuximab vedotin je ADC, z nějž se uvolňuje cytostatikum, které vyvolává apoptotickou buněčnou smrt selektivně v nádorových buňkách exprimujících CD30.‍‍‍‍‍‍​​​‍​​​​​​ Neklinické údaje naznačují, že biologická aktivita brentuximab vedotinu je dána vícekrokovým procesem. Vazba ADC na CD30 na povrchu buňky spouští internalizaci komplexu ADC-CD30, který je poté transportován do lysozomálního kompartmentu. Uvnitř buňky se proteolytickým štěpením uvolňuje jediná definovaná aktivní látka, MMAE. Navázání MMAE na tubulin narušuje síť mikrotubulů v buňce, indukuje zástavu buněčného cyklu a vede k apoptotické smrti nádorové buňky exprimující CD30. Klasické HL, sALCL a podtypy CTCL (včetně MF a pcALCL) exprimují CD30 coby antigen na povrchu maligních buněk. Tato exprese je nezávislá na stadiu choroby, linii terapie či transplantačním stavu. Tyto vlastnosti činí CD30 cílem terapeutické intervence. Vzhledem k mechanismu účinku cílenému na CD30 je brentuximab vedotin schopen překonat chemorezistenci, neboť CD30 je konzistentně exprimován u pacientů, kteří jsou rezistentní vůči kombinované chemoterapii bez ohledu na předchozí transplantační stav. Tento mechanismus účinku brentuximab vedotinu cílený na CD30, konzistentní exprese CD30 u klasických HL, sALCL a onemocnění CD30+ CTCL a terapeutická spektra a klinické důkazy u CD30-pozitivních malignit po vícečetných liniích léčby poskytují biologické zdůvodnění pro jeho použití u pacientů s relabujícím a refraktorním klasickým HL, sALCL po prodělané ASCT nebo bez prodělané ASCT a CD30+ CTCL po nejméně jedné předchozí systémové terapii. Podíl jiných funkcí souvisejících s protilátkou na mechanismu účinku není vyloučen. Farmakodynamické účinky Srdeční elektrofyziologie Z 52 pacientů, kterým bylo podáváno 1,8 mg/kg brentuximab vedotinu každé 3 týdny v rámci jednoramenné, otevřené, multicentrické studie kardiální bezpečnosti fáze 1, bylo hodnotitelných čtyřicet šest (46) pacientů s hematologickými malignitami exprimujícími CD30. Primárním cílem bylo vyhodnotit účinek brentuximab vedotinu na repolarizaci srdečních komor a předem definovanou primární analýzou byla změna QTc od výchozí hodnoty do různých časových bodů během 1. cyklu. Horní mez 90 % intervalu spolehlivosti (CI) pro průměrný účinek na QTc byla < 10 ms v každém časovém bodě po výchozím měření v 1. a 3. cyklu. Tyto údaje ukazují na nepřítomnost klinicky významného prodloužení QT intervalu způsobeného brentuximab vedotinem podávaným v dávce 1,8 mg/kg každé 3 týdny u pacientů s malignitami s expresí CD30. Klinická účinnost a bezpečnost Hodgkinův lymfom Studie C25003 Účinnost a bezpečnost přípravku ADCETRIS byla hodnocena v randomizované, otevřené, dvouramenné multicentrické studii u 1334 pacientů s dosud neléčeným pokročilým HL v kombinaci s chemoterapií (doxorubicin [A], vinblastin [V] a dacarbazin [D] [AVD]). Pacienti s Hodgkinovým lymfomem s nodulární lymfocytární predominancí (NLPHL) byli ze studie vyloučeni. Všichni pacienti měli histologicky potvrzené onemocnění s expresí CD30. U 62 % pacientů byla zjištěna extranodální ložiska. Z těchto 1334 pacientů bylo 664 pacientů randomizováno do ramene s přípravkem ADCETRIS + AVD (A+AVD) a 670 pacientů bylo randomizováno do ramene s ABVD (doxorubicin [A], bleomycin [B], vinblastin [V] a dacarbazin [D]). Pacienti byli rozděleni podle rizikových faktorů na základě Mezinárodního projektu prognostických faktorů (International Prognostic Factor Project, IPFP) a regionů. Pacienti byli léčeni v 1. a 15. den každého 28denního cyklu dávkou 1,2 mg/kg přípravku ADCETRIS podávanou intravenózní infuzí trvající 30 minut + 25 mg/m 2 doxorubicinu, 6 mg/m 2 vinblastinu a 375 mg/m 2 dacarbazinu. Medián počtu podaných cyků byl 6 (v rozmezí 1 až 6 cyklů). Souhrn výchozích charakteristik pacientů a onemocnění je uveden v tabulce 8. Nebyly zjištěny žádné významné rozdíly v charakteristice pacienta a onemocnění mezi oběma rameny. Tabulka 8: Souhrn výchozích charakteristik pacientů a onemocnění ve studii fáze 3 u dosud neléčeného HL Charakteristika pacientů ADCETRIS + AVD n = 664 ABVD n = 670 Medián věku, roky (rozmezí) 35 let (18-82) 37 let (18-83) Pacienti ≥ 65 let n (%) 60 (9) 62 (9) Pohlaví n (%) 378 M (57) 398 M (59) 286 Ž (43) 272 Ž (41) Výkonnostní stav ECOG (%) 0 376 (57) 378 (57) 1 260 (39) 263 (39) 2 28 (4) 26 (4) Chybí 0 2 Charakteristika onemocnění Medián doby od diagnózy HL po první 0,92 měs. (0,1-21,4) 0,89 měs. (0,0-81,4) dávku (rozmezí) Stadium onemocnění a při počáteční diagnóze HL, n (%) III 237 (36) 246 (37) IV 425 (64) 421 (63) Neuplatňuje se 1 (< 1) 1 (< 1) Chybí 0 2 (< 1) Extranodální postižení v době diagnózy, n 411 (62) 416 (62) (%) Rizikové faktory dle IPFP b , n (%) 0-1 141 (21) 141 (21) 2-3 354 (53) 351 (52) 4-7 169 (25) 178 (27) Postižení kostní dřeně v době diagnózy nebo 147 (22) 151 (23) vstupu do studie, n (%) B symptomy a n (%) 400 (60) 381 (57) a Klasifikace dle Ann Arbor b IPFP = Mezinárodní projekt prognostických faktorů Primárním cílovým parametrem ve studii C25003 bylo modifikované PFS (mPFS) dle hodnocení nezávislé komise (IRF) definované jako doba od randomizace do progrese onemocnění, úmrtí nebo důkazu neúplné odpovědi (non-CR) po dokončení léčby první linie dle IRF následované následnou protinárodovou léčbou. Doba modifikované příhody byla stanovena jako datum prvního PET vyšetření po dokončení léčby první linie, které prokázalo nepřítomnost kompletní odpovědi (CR), což je definováno jako Deauville skóre ≥ 3. V žádném z léčebných ramen nebylo dosaženo mediánu modifikovaného PFS dle hodnocení IRF. Výsledky v populaci intent-to-treat (ITT) ukázaly statisticky významné zlepšení modifikovaného PFS při podávání přípravku ADCETRIS + AVD se stratifikovaným poměrem rizik (HR) 0,770 (95 % CI, 0,603; 0,983; p = 0,035), což naznačuje 23 % snížení rizika příhod modifikovaného PFS při podávání přípravku ADCETRIS + AVD versus ABVD. Výsledky účinnosti u modifikovaného PFS a celkového přežití (OS) v populaci ITT jsou uvedeny v tabulce 9. Tabulka 9: Výsledky účinnosti léčby u pacientů s dosud neléčeným HL léčených dávkou 1,2 mg/kg přípravku ADCETRIS + AVD v 1. a 15. den 28 denního cyklu (ITT) Populace Intent to Treat (ITT) ADCETRIS + AVD n = 664 ABVD n = 670 Stratifikovaný poměr rizik a hodnota p Počet příhod (%) 117 (18) 146 (22) 0,77 (95 % CI [0,60; 0,98])hodnota p = 0,035 Odhadované mPFS a dle IRF po 2 letech (%) 82.1(95 % CI [78,8; 85,0]) 77.2(95 % CI [73,7;80,4]) Celkové přežití b Počet úmrtí (%) 28 (4) 39 (6) 0,73(95 % CI [0,45; 1,18])hodnota p = 0,199 a V době analýzy činil medián doby sledování modifikovaného PFS u obou ramen 24,6 měsíců b Data z předběžné analýzy OS Obrázek 1: Modifikované přežití bez progrese podle IRF v ITT populaci (ADCETRIS + AVD vs.ABVD) Všechny další sekundární cílové parametry, včetně četnosti CR a ORR na konci režimu randomizace, četnosti CR na konci léčby první linie a četnost negativity PET vyšetření na konci 2. cyklu, doby trvání odpovědi (DOR), doby trvání kompletní remise (DOCR), přežití bez příznaků onemocnění (DFS,) a přežití bez události (EFS), vykazovaly v populaci ITT tendenci ve prospěch přípravku ADCETRIS + AVD. Předem specifikovaná analýza podskupin modifikovaného PFS dle IRT nevykazovala u starší populace (pacienti ≥ 60 let [n = 186] [HR = 1,00; 95% CI (0,58; 1,72)] a ≥ 65 let [n = 122] [HR = 1,01; 95% CI (0,53; 1,94)]) a u pacientů bez mimouzlinových manifestací (n = 445) (HR = 1,04; 95% CI [0,67; 1,62]) žádný klinicky významný rozdíl mezi oběma léčebnými rameny. Na základě údajů ze sledování celkového přežití s mediánem doby sledování více než 7 let byla provedena konečná analýza celkového přežití. V populaci ITT zemřelo méně pacientů randomizovaných do ramene ADCETRIS + AVD (46 úmrtí, 7 %) než pacientů randomizovaných do ramene ABVD (69 úmrtí, 10 %; HR = 0,62; 95% CI [0,423; 0,899]), viz obrázek 2. Ve studii fáze III byl podíl zemřelých pacientů randomizovaných do ramene ADCETRIS + AVD (20 úmrtí, 8 %) podobný jako podíl zemřelých pacientů randomizovaných do ramene ABVD (20 úmrtí, 8 %) (HR = 1,01; 95% CI [0,542; 1,874]). Ve studii fáze IV byl podíl zemřelých pacientů randomizovaných do ramene A + AVD (26 úmrtí, 6 %) nižší než podíl zemřelých pacientů randomizovaných do ramene ABVD (48 úmrtí, 11 %; HR = 0,49; 95% CI [0,303; 0,790]). Analýza podskupin zaměřená na celkové přežití nevykazovala u pacientů bez mimouzlinových manifestací žádný klinicky významný rozdíl mezi oběma léčebnými rameny (n = 445) (HR = 1,28; 95% CI [0,710; 2,303]). 1,0 0,8 0,6 0,4 Poměr rizik (95% CI): 0,617 (0,423; 0,899) 0,2 Počet příhod A+AVD: 46 ABVD: 69 A+AVD Cenzurováno 0,0 ABVD Cenzurováno 0 6 12 18 24 30 36 42 48 54 60 66 72 78 84 90 96 102 Doba (měsíce) do randomizace Počet pacientů s rizikem Pravděpodobnost celkového přežití Obrázek 2: Konečná analýza celkového přežití (ADCETRIS + AVD vs.ABVD) (v ITT populaci, více než 7 let sledování) A+AVD – 664 638 626 612 598 584 572 557 538 517 494 472 443 416 378 310 200 117 ABVD – 670 634 614 604 587 567 545 527 505 479 455 426 398 372 340 268 178 97 Při primární analýze podstoupilo v populaci ITT o 33 % méně pacientů léčených přípravkem ADCETRIS + AVD následnou záchrannou chemoterapii (n = 66), vysokodávkovou chemoterapii a transplantaci (n = 36) než v populaci pacientů léčených ABVD (n = 99, respektive n = 54). V populaci s onemocněním stadia IV podstoupilo o 35 % méně pacientů léčených přípravkem ADCETRIS + AVD následnou záchrannou chemoterapii (n = 45), než v populaci pacientů léčených ABVD (n = 99) a o 22 % méně pacientů léčených přípravkem ADCETRIS + AVD podstoupilo vysokodávkovou chemoterapii a transplantaci (n = 29) než v populaci pacientů léčených ABVD (n = 37). Studie HD21 Bezpečnost a účinnost přípravku ADCETRIS (brentuximab vedotin [Br]) byly hodnoceny v otevřeném, prospektivním, multicentrickém hodnocení fáze 3 u 1500 pacientů s dosud neléčeným HL stadia IIB s velkým útvarem v oblasti mediastina a/nebo extranodálními lézemi, stadia III nebo IV v kombinaci s chemoterapií (etoposid [E], cyklofosfamid [C], doxorubicin [A], dakarbazin [D], dexamethason [D] [BrECADD]). Z 1500 pacientů bylo 751 pacientů randomizováno do ramene s režimem BrECADD a 749 pacientů do ramene s režimem eBEACOPP (eskalovaný bleomycin [B], etoposid [E], doxorubicin [A], cyklofosfamid [C], vinkristin [O], prokarbazin [P] a prednison [P]) a stratifikováno podle oblasti zařazení, věku, pohlaví a mezinárodního prognostického skóre (IPS). Pacienti v rameni BrECADD byli léčeni 1. den každého 21denního cyklu dávkou 1,8 mg/kg přípravku ADCETRIS podávanou intravenózní infuzí trvající 30 minut. Pacienti rovněž dostávali chemoterapii včetně cyklofosfamidu 1250 mg/m 2 , doxorubicinu 40 mg/m 2 , etoposidu nebo etoposid-fosfátu 150 mg/m 2 , dakarbazinu 250 mg/m 2 a dexamethasonu 40 mg (viz bod 4.2 ). U všech léčených pacientů byla provedena primární profylaxe s G-CSF (viz bod 4.2 ). Po 2 cyklech léčby byl proveden restaging podle PET, kdy pacientům s PET– byly podány celkem 4 cykly léčby a pacientům s PET+ bylo podáno celkem 6 cyklů léčby. Medián počtu cyklů podaných v obou ramenech byl 4 (rozmezí 1 až 6 cyklů). V tabulce 10 je uveden souhrn výchozích charakteristik pacientů a onemocnění. Mezi oběma rameny nebyly zjištěny žádné významné rozdíly v charakteristikách pacientů a onemocnění. Tabulka 10: Souhrn výchozích charakteristik pacientů a onemocnění ve studii fáze 3 u dosud neléčeného HL Charakteristika pacientů BrECADD n = 751 eBEACOPP n = 749 Medián věku, roky (rozmezí) 31 let (18–60) 31 let (18–60) Pacienti < 45 let, n (%) 590 (79) 584 (78) Pacienti ve věku od 45 do 60 let, n (%) 161 (21) 165 (22) Pohlaví, n (%) 419 M (56)332 Ž (44) 419 M (56)330 Ž (44) Výkonnostní stav ECOG, n (%) 0 514 (68) 521 (70) 1 223 (30) 205 (27) 2 11 (1) 18 (2) Chybí 3 (< 1) 5 (< 1) Charakteristika onemocnění Medián doby od diagnózy HL do randomizace (rozmezí) 0,6 měs. (0,12) 0,6 měs. (0,10) Stadium onemocnění a při počáteční diagnóze HL, n (%) II 118 (16) 117 (16) III 298 (40) 293 (39) IV 332 (44) 334 (45) Chybí 3 (< 1) 5 (< 1) Skupiny dle IPS b , n (%) 0-2 394 (52) 403 (54) 3-7 357 (48) 346 (46) B symptomy a n (%) 517 (69) 501 (67) Klasifikace dle Ann Arbor IPS = Mezinárodní prognostické skóre (International Prognostic Score) Studie HD21 byla navržena se dvěma koprimárními cílovými parametry (morbidita související s léčbou, Treatment Related Morbidity [TRMB] a PFS [podle zkoušejících s centrálním potvrzením]). Prvním koprimárním cílovým parametrem studie bylo prokázat sníženou toxicitu režimu BrECADD ve srovnání s režimem eBEACOPP měřenou podle TRMB. Pokud byla snížená toxicita prokázána testem superiority, bylo druhým koprimárním cílovým parametrem dále prokázat non-inferiorní účinnost režimu BrECADD ve srovnání s režimem eBEACOPP z hlediska PFS. TRMB byla definována jako jakákoli orgánová toxicita stupně 3 nebo 4 podle Obecných terminologických kritérií pro nežádoucí účinky (CTCAE) nebo hematologická toxicita stupně 4 během primární chemoterapie, včetně období až 30 dnů po poslední dávce chemoterapie. V době primární analýzy bylo superiority režimu BrECADD na TRMB dosaženo, a to s absolutním snížením rizika o -16,7 procentních bodů a se statisticky významným snížením relativního rizika. U koprimárního cílového parametru PFS byla bez ohledu na vynechané návštěvy a bez ohledu na zahájení nové protinádorové léčby splněna non-inferiorita se statisticky významným snížením rizika v léčebném rameni s režimem BrECADD ve srovnání s režimem eBEACOPP (nestratifikovaný poměr rizik = 0,62 [multiplikativně upravený 95% CI, 0,369, 1,040]) (ukončení sběru údajů – 31. prosince 2022). Bylo prokázáno, že výskyt TRMB je nižší v rameni BrECADD (42 %) než v rameni eBEACOPP (58,7 %). To bylo do značné míry způsobeno snížením výskytu hematologických toxicit 4. stupně (31,2 % v rameni BrECADD a 52,1 % v rameni eBEACOPP). TRMB podle léčebných ramen je uvedena v tabulce 11. Výsledky účinnosti z aktualizovaných analýz PFS a celkového přežití (OS) jsou uvedeny v tabulce 12 (ukončení sběru údajů – 31. října 2023). Tabulka 11: Morbidita související s léčbou (TRMB) podle léčebných ramen (bezpečnostní populace) BrECADD n = 747 eBEACOPP n = 741 Počet pacientů s TRMB 314 (42) 435 (59) Akutní hematologická toxicita; stupeň 4 233 (31) 386 (52) Anemie 3 (< 1) 3 (< 1) Trombocytopenie 227 (30) 383 (52) Infekce 13 (2) 10 (1) Akutní orgánová toxicita; stupeň 3 nebo stupeň 4 139 (19) 129 (17) Srdeční poruchy 18 (2) 10 (1) GI poruchy (kromě zvracení, nauzey,mukozitidy) 58 (8) 32 (4) Poruchy jater a žlučových cest 37 (5) 22 (3) Poruchy nervovéhosystému 20 (3) 40 (5) Periferní senzorická neuropatie 9 (1) 17 (2) Periferní motorickáneuropatie 2 (< 1) 1 (< 1) Poruchy nervovéhosystému jiné než neuropatie 11 (2) 24 (3) Poruchy ledvin a močových cest 7 (< 1) 10 (1) Respirační, hrudní amediastinální poruchy 25 (3) 35 (5) Rozdíl v % (BrECADD-eBEACOPP) -16,7 Přesný 95% CI -21,7; -11,5 Tabulka 12: Výsledky účinnosti léčby u pacientů s dosud neléčeným HL léčených dávkou 1,8 mg/kg přípravku v režimu BrECADD v 21denním cyklu (ukončení sběru údajů z aktualizované analýzy PFS a – 31 října 2023) Populace Intent to Treat (ITT) BrECADD n = 751 eBEACOPP n = 749 Počet událostí PFS (%) 44 (5,9) 65 (8,7) Poměr rizik PFS (95% CI) 0,664 (0,453; 0,973) OdhadovanéPFS b,c (95% CI) Po 3 letech 95,2(93,4; 96,6) 92,4(90,2; 94,1) Po 5 letech 92,8(90,0; 94,9) 90,2(87,5; 92,3) Celkové přežití d Počet úmrtí(%) 12 (1,6) 13 (1,7) Poměr rizikcelk. přež. (95% CI) 0,919(0,419; 2,015) Odhadovanámíra celk. přež. (95% CI) Po 3 letech 98,9(97,8; 99,4) 98,9(97,8; 99,4) Po 5 letech 98,1(96,5; 98,9) 97,9(96,4; 98,8) Analýza PFS nezohlednila přidružené příhody, tj. vynechané návštěvy a zahájení nové protinádorové léčby. Míra PFS je odhadnuta pomocí Kaplanovy Meierovy metody podle zkoušejících s centrálním potvrzením. V době analýzy činil medián doby sledování PFS v populaci ITT 50,8 měsíců. Data z deskriptivní analýzy. Doba trvání celkové odpovědi (CR) prokázala klinicky významný přínos v rameni BrECADD ve srovnání s ramenem eBEACOPP v populaci ITT, zatímco ostatní sekundární cílové parametry účinnosti včetně ORR a četnosti CR na konci chemoterapie prokázaly srovnatelný přínos v obou ramenech. Studie SGN35-005 Účinnost a bezpečnost přípravku ADCETRIS byly hodnoceny v randomizované, dvojitě zaslepené, placebem kontrolované, dvouramenné multicentrické studii u 329 pacientů s HL při riziku relapsu nebo progrese po ASCT. Ze studie byli vyloučeni pacienti se známým onemocněním mozku / meningeálním onemocněním, včetně PML v anamnéze. Charakteristika pacientů viz tabulka 13. Z těchto 329 pacientů bylo randomizováno 165 pacientů do léčebného ramene a 164 pacienti byli randomizováni do ramene s placebem. V této studii měli pacienti dostat první dávku po zotavení po ASCT (v rozmezí 30–45 dnů po ASCT). Pacienti byli léčeni přípravkem ADCETRIS v dávce 1,8 mg/kg nebo odpovídajícím placebem intravenózně po dobu 30 minut každé 3 týdny až v 16 cyklech. Způsobilí pacienti museli mít alespoň jeden z následujících rizikových faktorů: HL, který byl refrakterní vůči léčbě první linie, Recidivující nebo progresivní HL, který se vyskytl < 12 měsíců od konce léčby první linie, Extranodální postižení v době recidivy před ASCT včetně extranodálního šíření tkání mízních uzlin do přilehlých životně důležitých orgánů. Tabulka 13: Souhrn výchozích charakteristik pacientů a onemocnění ve studii fáze 3 u HL po prodělané ASCT Charakteristika pacientů ADCETRIS n = 165 Placebo n = 164 Medián věku, roky (rozmezí) 33 let (18-71) 32 let (18-76) Pohlaví 76 M (46 %)/89 Ž 97 M (59 %)/67 Ž (54 %) (41 %) Výkonnostní stav ECOG 0 87 (53 %) 97 (59 %) 1 77 (47 %) 67 (41 %) 2 1 (1 %) 0 Charakteristiky onemocnění Medián počtu předchozích 2 (2-8) 2 (2-7) chemoterapeutických režimů (rozmezí) Medián doby od diagnózy HL po první 18,7 měs. (6,1-204,0) 18,8 měs. (7,4-180,8) dávku (rozmezí) Stadium onemocnění při počáteční diagnóze HL Stadium I 1 (1 %) 5 (3 %) Stadium II 73 (44 %) 61 (37 %) Stadium III 48 (29 %) 45 (27 %) Stadium IV 43 (26 %) 51 (31 %) Není známo 0 2 (1 %) Stav PET vyšetření před ASCT FDG-AVIDNÍ 64 (39 %) 51 (31 %) FDG-NEGATIVNÍ 56 (34 %) 57 (35 %) NEPROVEDENO 45 (27 %) 56 (34 %) Extranodální postižení v době recidivy před 54 (33 %) 53 (32 %) ASCT B symptomy a 47 (28 %) 40 (24 %) Nejlepší odpověď na záchrannou léčbu před ASCT b Kompletní odpověď 61 (37 %) 62 (38 %) Parciální odpověď 57 (35 %) 56 (34 %) Stabilní onemocnění 47 (28 %) 46 (28 %) Stav HL po ukončení první linie standardní chemoterapie b Refrakterní 99 (60 %) 97 (59 %) Relaps se vyskytl < 12 měsíců 53 (32 %) 54 (33 %) Relaps se objevil ≥ 12 měsíců 13 (8 %) 13 (8 %) U refrakterního onemocnění nebo po progresi nebo relapsu po léčbě první linie. Stratifikační faktory u randomizace. Výsledky účinnosti v době primární analýzy primárního cílového parametru jsou uvedeny v tabulce 14. Primární cílový parametr PFS podle IRF byl splněn a ukázal rozdíl v mediánu PFS 18,8 měsíců ve prospěch léčebného ramene. Tabulka 14: Výsledky účinnosti u pacientů s HL při zvýšeném riziku relapsu nebo progrese po ASCT léčených přípravkem ADCETRIS v dávce 1,8 mg/kg podávaným každé 3 týdny (ITT, primární analýza) ADCETRIS n = 165 Placebo n = 164 Poměr stratifikovaných rizik Medián podle IRF 0,57 Přežití bez progrese a 42,9 měsíců(95 % CI [30,4; 42,9]) 24,1 měsíců(95 % CI [11,5; -]) (95 % CI [0,40; 0,81])Stratifikovaný log-rank test p = 0,001 Medián podle zkoušejících Nedosaženo 15,8 měsíců 0,5 (95 % CI [26,4; -]) (95 % CI [8,5; -]) (95 % CI [0,36; 0,70]) b Celkové přežití Počet úmrtí (%) 28 (17) 25 (15) 1,15(95 % CI [0,67; 1,97]) V době primární analýzy byl medián doby sledování pro obě ramena 30 měsíců [rozmezí, 0 až 50]. Stratifikovaný log-rank test nebyl proveden pro PFS podle zkoušejících. Byly provedeny analýzy předem specifikovaných podskupin PFS podle IRF na základě nejlepší odpovědi pacientů na záchrannou terapii před ASCT, stav HL po léčbě první linie, podle věku, pohlaví, výchozí tělesné hmotnosti, výchozím výkonnostním stavu ECOG, počtu léčení před ASCT, zeměpisné oblasti, stavu PET vyšetření před ASCT, stavu B symptomů po selhání léčby první linie a stavu extranodálního onemocnění před ASCT. Analýzy ukázaly konzistentní trend ve prospěch pacientů, kteří dostávali přípravek ADCETRIS, v porovnání s pacienty, kteří dostávali placebo, s výjimkou pacientů ≥ 65 let věku (n = 8). Nebyly pozorovány žádné rozdíly v kvalitě života mezi ramenem s léčebným přípravkem a ramenem s placebem. Analýza využívání zdrojů ve zdravotnictví (Medical resource utilization, MRU) ukázala, že hospitalizace a ambulantní návštěvy, stejně jako pracovní dny / jiné aktivity, které pacienti i pečovatelé zameškali, byly nižší u přípravku ADCETRIS v porovnání s placebem u pacientů s HL při zvýšeném riziku relapsu. Aktualizovaná analýza provedená 3 roky po následné léčbě ukázala neustálé zlepšování PFS (přežití bez progrese) podle IRF (HR = 0,58 [95 % CI (0,41; 0,81)]). V době ukončení studie, přibližně 10 let po zařazení prvního pacienta, vykazovalo PFS podle zkoušejících i nadále přínos (HR = 0,51 [95 % CI (0,37; 0,71)]). Výsledky celkového přežití byly v souladu s výsledky uváděnými v době primární analýzy (HR = 1,11 [95 % CI (0,72; 1,70)]). Obrázek 3 znázorňuje PFS podle zkoušejících v populaci ITT při ukončení studie. Obrázek 3: Kaplan-Meierův graf PFS podle zkoušejících (ITT, ukončení studie) Analýzy post-hoc rizikových faktorů Byly provedeny post-hoc analýzy primární analýzy primárního cílového parametru, aby bylo možné vyhodnotit dopad zvýšeného rizika (počet rizikových faktorů) na klinický přínos (tabulka 15). Reprezentativní rizikové faktory pro tyto analýzy byly: HL, který se objevil po < 12 měsících, nebo HL, který byl refrakterní vůči léčbě první linie, Nejlepší odpověď PR nebo SD na poslední záchrannou terapii dle vyšetření CT a/nebo PET, Extranodální onemocnění u relapsu před ASCT, B symptomy u relapsu před ASCT, Dvě nebo více předchozích záchranných terapií. Výsledky těchto post-hoc analýz naznačují zvýšený klinický přínos pro pacienty se dvěma nebo více rizikovými faktory, ale nenaznačují žádný rozdíl na základě jednotlivých rizikových faktorů. U pacientů s jedním rizikovým faktorem pro relaps nebo progresi nebyl pozorován žádný přínos ohledem na PFS nebo OS. Tabulka 15: Shrnutí PFS podle IRF a OS podle počtu rizikových faktorů ve studii fáze 3 u HL po ASCT (primární analýza) Přežití bez progrese podle IRF Počet rizikových faktorů = 1 Počet rizikových faktorů ≥ 2 Počet rizikových faktorů ≥ 3 ADCETRISn = 21 Placebon = 28 ADCETRISn = 144 Placebon = 136 ADCETRISn = 82 Placebon = 84 Počet pacientů s progresí onemocněnínebo úmrtím a (%) 9 (43) 7 (25) 51 (35) 68 (50) 32 (39) 49 (58) Poměr stratifikovanéh o rizika 1,65(95 % CI [0,60; 4,55]) b 0,49(95 % CI [0,34; 0,71]) 0,43(95 % CI [0,27; 0,68]) Celkové přežití Počet rizikových faktorů = 1 Počet rizikových faktorů ≥ 2 Počet rizikových faktorů ≥ 3 ADCETRISn = 21 Placebon = 28 ADCETRISn = 144 Placebon = 136 ADCETRISn = 82 Placebon = 84 Počet úmrtí c (%) 5 (24) 1 (4) 23 (16) 24 (18) 15 (18) 16 (19) Poměr stratifikovanéh o rizika 7,94(95 % CI [0,93; 68,06]) b 0,94(95 % CI [0,53; 1,67]) 0,92(95 % CI [0,45; 1,88]) Úmrtí bez buď předchozí progrese, nebo vice než jedné zmeškané hodnotící návštěvy. Naznačuje výsledky z nestratifikované analýzy. Případy jsou úmrtí z jakékoliv příčiny. V době aktualizované analýzy (3 roky následného sledování) u pacientů se 2 nebo více rizikovými faktory byl poměr rizik pro PSF podle IRF 0,49 (95 % CI [0,34; 0,71]) a poměr rizik pro PFS podle zkoušejících byl 0,41 (95 % CI [0,29; 0,58]) (viz obrázky 4 a 5). Obrázek 4: Kaplan-Meierův graf PFS podle IRF u pacientů s ≥ 2 rizikovými faktory (3 roky následného sledování) Obrázek 5: Kaplan-Meierův graf PFS na zkoušejícího u pacientů s ≥ 2 rizikovými faktory (3 roky následného sledování) V době ukončení studie, přibližně 10 let po zařazení prvního pacienta, činil poměr rizik pro PFS podle zkoušejících u pacientů se 2 nebo více rizikovými faktory 0,41 (95 % CI [0,29; 0,58]). Poměr rizik pro PFS podle zkoušejících u pacientů se 3 nebo více rizikovými faktory činil 0,38 (95 % CI [0,25; 0,59]). Výsledky celkového přežití byly i nadále v souladu s výsledky pozorovanými v době primární analýzy. Studie SG035-0003 Účinnost a bezpečnost přípravku ADCETRIS podávaného v monoterapii byla hodnocena v pivotní otevřené, jednoramenné, multicentrické studii u 102 pacientů s relabujícím nebo refrakterním HL. Souhrn výchozích charakteristik pacientů a onemocnění je uveden v tabulce 16 níže. Tabulka 16: Souhrn výchozích charakteristik pacientů a onemocnění ve studii fáze 2 u relabujícího nebo refrakterního HL Charakteristiky pacientů n = 102 Medián věku, roky (rozmezí) 31 let (15-77) Pohlaví 48 M (47 %)/54 Ž (53 %) Výkonnostní stav ECOG 0 42 (41 %) 1 60 (59 %) Předchozí ASCT 102 (100 %) Předchozí režimy chemoterapie 3,5 (1–13) Doba od ASCT do prvního potransplantačního relapsu 6,7 měs. (0–131) Histologicky potvrzené onemocnění s expresí CD30 102 (100 %) Charakteristiky onemocnění Primárně refrakterní k úvodní léčbě a 72 (71 %) Refrakterní k poslední léčbě 43 (42 %) B symptomy na začátku léčby 35 (33 %) Stadium III při počáteční diagnóze 27 (26 %) Stadium IV při počáteční diagnóze 20 (20 %) a. Primárně refrakterní HL je definován jako nedosažení kompletní remise při úvodní léčbě nebo progrese do 3 měsíců od ukončení úvodní léčby. Osmnáct (18) pacientů (18 %) dostalo 16 cyklů přípravku ADCETRIS; medián počtu podaných cyklů byl 9 (rozmezí od 1 do 16). Odpověď na léčbu přípravkem ADCETRIS byla hodnocena nezávislou komisí (Independent Review Facility, IRF) za použití revidovaných kritérií léčebné odpovědi u maligních lymfomů (Cheson, 2007). Léčebná odpověď byla hodnocena na základě spirálního CT vyšetření hrudníku, krku, břicha a pánve, vyšetření PET a klinických dat. Hodnocení odpovědi byla prováděna v cyklech 2, 4, 7, 10, 13 a 16, s vyšetřením PET v cyklech 4 a 7. Poměr objektivní odpovědi (ORR) podle hodnocení IRF činil 75 % (76 ze 102 pacientů v populaci intent-to-treat [ITT]) a zmenšení nádoru bylo dosaženo u 94 % pacientů. Kompletní remise (CR) dosáhlo 33 % (34 ze 102 pacientů v ITT populaci). Medián celkového přežití (OS) je 40,5 měsíce (medián doby sledování (doba do úmrtí nebo posledního kontaktu) od první dávky byl 35,1 měsíce (rozmezí 1,8 až 72,9+ měsíce). Odhadovaná celková míra přežití po 5 letech činila 41 % (95 % CI [31 %, 51 %]). Hodnocení prováděná zkoušejícími se většinou shodovala s nezávislým hodnocením snímků. Z léčených pacientů pak 8 pacientů s léčebnou odpovědí podstoupilo alogenní transplantaci kmenových buněk. Další výsledky účinnosti viz tabulka 17. Tabulka 17: Výsledky účinnosti u pacientů s relabujícím nebo refrakterním Hodgkinovým lymfomem léčených přípravkem ADCETRIS v dávce 1,8 mg/kg podávaným každé 3 týdny Nejlepší klinická odpověď (n = 102) IRF n (%) 95 % CI Poměr objektivní odpovědi (CR + PR) 76 (75) 64,9; 82,6 Kompletní remise (CR) 34 (33) 24,3; 43,4 Parciální remise (PR) 42 (41) není k dispozici Poměr kontroly onemocnění 98 (96) 90,3; 98,9 (CR + PR + SD) Doba trvání odpovědi Medián podle IRF 95 % CI Poměr objektivní odpovědi (CR + PR) a 6,7 měsíce 3,6; 14,8 Kompletní remise (CR) 27,9 měsíce 10,8; NE b Celkové přežití 95 % CI Medián 40,5 měsíce 28,7; 61,9 Odhadovaná 5 letá míra celk. přežití 41 % 31 %, 51 % Rozmezí doby trvání odpovědi (DOR) bylo 1,2+ měsíce až 43+ měsíce a medián doby sledování od první dávky u pacientů, kteří dosáhli objektivní odpovědi (OR) podle IRF, byl 9,0 měsíce. Nelze určit. Explorační analýza u jednotlivých pacientů ukázala, že přibližně u 64 % pacientů s HL léčených přípravkem ADCETRIS v rámci klinické studie SG035-0003 došlo ke zlepšení klinického přínosu na základě delšího přežití bez progrese (PFS) ve srovnání s jejich poslední předchozí linií léčby. Z 35 pacientů (33 %), kteří měli B symptomy na začátku studie, všechny B symptomy vymizely u 27 pacientů (77 %), a to za medián doby 0,7 měsíce od nasazení přípravku ADCETRIS. Data u pacientů s HL, kteří nejsou kandidáty na transplantaci kmenových buněk (SCT) Studie C25007 Jednoramenná studie fáze 4 byla provedena u pacientů s relabujícím nebo refrakterním HL (n = 60), kteří dostali alespoň jeden předchozí chemoterapeutický režim a v době začátku léčby přípravkem ADCETRIS nebyli považování za kandidáty pro SCT nebo multimodální chemoterapii. Vhodným pacientům neměla být podána předchozí SCT. Mediánový počet cyklů byl 7 (v rozsahu od 1 do 16 cyklů). Pacienti byli léčeni 1,8 mg/kg přípravku ADCETRIS každé 3 týdny. V době primární analýzy primárního cílového parametru podle hodnocení IRF činil poměr objektivní odpovědi (ORR) v ITT populaci 50 % (95 % CI, 37; 63 %). Nejlepší celková odpověď CR byla hlášena pro 7 pacientů (12 %); PR byla hlášena pro 23 pacientů (38 %). Mezi těmito 30 pacienty byl medián odezvy, definovaný jako doba od první dávky k nejbližšímu PR nebo CR, šest týdnů (rozmezí činí 5 až 39 týdnů). Medián nejlepší celkové odezvy, definovaný jako doba od první dávky do nejlepší klinické odpovědi v CR nebo PR, byl 11 týdnů (rozmezí činí 5 až 60 týdnů). Dvacet osm pacientů (47 %) dostávalo SCT po mediánu léčby 7 cykly (rozmezí činí 4 až 16 cyklů) přípravkem ADCETRIS. 32 pacientů (53 %), kteří nedostávali následné SCT, dostávali také přípravek ADCETRIS po mediánu léčby 7 cykly (rozmezí činí 1 až 16 cyklů). Z 60 pacientů, kteří se zúčastnili této studie, absolvovalo 49 pacientů (82 %) > 1 předchozí chemoterapeutický režim a 11 pacientů (18 %) absolvovalo 1 předchozí chemoterapeutický režim. Dle IRF bylo ORR 51 % (95 % CI [36 %, 66 %]) u pacientů, kteří absolvovali > 1 předchozí chemoterapeutický režim, a 45 % (95 % CI [17 %, 77 %]) u pacientů, kteří absolvovali 1 předchozí chemoterapeutický režim. U pacientů, kteří absolvovali > 1 předchozí chemoterapeutický režim, byla nejlepší celková odezva na CR hlášena u 6 pacientů (12 %); PR bylo hlášeno u 19 pacientů (39 %). U pacientů, kteří absolvovali 1 předchozí chemoterapeutický režim, bylo CR hlášeno u 1 pacienta (9 %), a PR bylo hlášeno u 4 pacientů (36 %). Ze 49 pacientů, kteří absolvovali > 1 cyklus předchozí léčby, dostalo 22 pacientů (45 %) následnou SCT; z 11 pacientů, kteří absolvovali 1 předchozí léčbu, dostalo 6 pacientů (55 %) následnou SCT. Údaje byly rovněž získány od pacientů (n = 15) ze studií fáze 1 hodnotících zvyšující se dávky a klinických farmakologických studií a od pacientů (n = 26) z NPP s relabujícím či refraktorním HL, kteří neprodělali ASCT a byli léčeni přípravkem ADCETRIS v dávce 1,8 mg/kg každé tři týdny. Počáteční charakteristika pacientů vykazovala selhání několika předchozích chemoterapeutických režimů (medián počtu 3 s rozmezím 1 až 7) před prvním podáním přípravku ADCETRIS. Padesát devět procent (59 %) pacientů mělo iniciální diagnózu pokročilého onemocnění (stadium III nebo IV). Výsledky těchto studií fáze 1 a zkušenosti získané během NPP ukazují, že u pacientů s relabujícím či refraktorním HL, kteří neprodělali ASCT, je možno dosáhnout klinicky významné odpovědi, což prokazuje poměr objektivní odpovědi na léčbu 54 %, hodnoceno zkoušejícím, a poměr kompletní remise 22 % po mediánu 5 cyklů léčby přípravkem ADCETRIS. Studie SGN35-006 (studie opakované léčby) Účinnost opakované léčby u pacientů, kteří v minulosti reagovali (CR nebo PR) na léčbu přípravkem ADCETRIS, byla hodnocena v otevřené multicentrické studii fáze II. Dvaceti pacientům s relabujícím nebo refrakterním HL byla podána počáteční dávka 1,8 mg/kg a jednomu pacientovi počáteční dávka 1,2 mg/kg přípravku ADCETRIS intravenózní infuzí trvající 30 minut každé 3 týdny. Medián počtu podaných cyklů byl 7 (rozmezí od 2 do 37). Z 20 hodnotitelných pacientů s HL opakovaně léčených přípravkem ADCETRIS dosáhlo 6 pacientů (30 %) kompletní remise a 6 pacientů (30 %) parciální remise, na ORR 60 %. Medián doby trvání odpovědi byl 9,2 a 9,4 měsíce u pacientů, kteří dosáhli OR (CR+PR) a CR, v tomto pořadí. Systémový anaplastický velkobuněčný lymfom Studie SGN35-014 Účinnost a bezpečnost přípravku ADCETRIS se vyhodnocovaly v randomizovaném, dvojitě zaslepeném aktivně kontrolovaném multricentrickém klinickém hodnocení se 452 pacienty s dosud neléčeným CD30+ PTCL v kombinaci s cyklofosfamidem (C), doxorubicinem (H) a prednisonem (P) (CHP). Podmínkou zařazení do klinického hodnocení byla exprese CD30 ≥ 10 % potvrzená imunohistochemickým vyšetřením. Zařazováni byli pouze pacienti s CD30 + PTCL, kteří byli způsobilí pro režim na bázi cyklofosfamidu (C), doxorubicinu (H), vinkristinu (O) a prednisonu (P) [CHOP]). Kombinace ADCETRIS + CHP nebyla studována u všech podtypů PTCL. Zařazované podtypy PTCL jsou uvedeny v tabulce 18. Ze 452 pacientů 226 bylo randomizováno k léčbě přípravkem ADCETRIS + CHP a 226 pacientů bylo randomizováno k léčbě s CHOP. Randomizace byla rozvrstvená podle ALK na základě pozitivního sALCL oproti všem ostatním podtypům a na základě skóre mezinárodního prognostického indexu (IPI). Pacienti byli léčeni 1,8 mg/kg přípravku ADCETRIS podávaným jako intravenózní infuze po dobu 30 minut 1. den každého 21denního cyklu + CHP (cyklofosfamid 750 mg/m 2 každé 3 týdny intravenózní infuzí; doxorubicin 50 mg/m 2 každé 3 týdny intravenózní infuzí; a prednison 100 mg 1. až 5. den každého 3týdenního cyklu, perorálně) po dobu 6 až 8 cyklů. Medián počtu podaných cyklů byl 6 (v rozsahu 1 až 8 cyklů); 70 % pacientů dostalo 6 cyklů léčby a 18 % dostalo 8 cyklů léčby. Tabulka 18 uvádí shrnutí výchozích charakteristik pacientů a onemocnění. Tabulka 18: Shrnutí výchozích charakteristik pacientů a onemocnění ve studii fáze 3 s dosud neléčeným PTCL (ITT a sALCL) Populace ITT Populace sALCL b Charakteristiky pacienta ADCETRIS+ CHP n = 226 CHOP n = 226 ADCETRIS+ CHP n = 162 CHOP n = 154 Medián věku (rozsah) 58,0 (18-85) 58,0 55,0 (18-85) 54,0 (18-83) (18-83) Pacienti ve věku ≥ 65 let (%) 69 (31) 70 (31) 38 (23) 36 (23) Mužské pohlaví, n (%) 133 (59) 151 (67) 95 (59) 110 (71) Stav ECOG, n (%) 0 84 (37) 93 (41) 58 (36) 53 (34) 1 90 (40) 86 (38) 62 (38) 61 (40) 2 51 (23) 47 (21) 41 (25) 40 (26) Charakteristiky onemocnění Diagnóza na základě lokálního hodnocení, n (%) a sALCL 162 (72) 154 (68) 162 (100) 154 (100) ALK-pozitivní 49 (22) 49 (22) 49 (30) 49 (32) ALK-negativní 113 (50) 105 (46) 113 (70) 105 (68) Periferní T-buněčný lymfom 29 (13) 43 (19) NA NA (PTCL–NOS) Angioimunoblastický T–-buněčný 30 (13) 24 (11) NA NA lymfom (AITL) T–-buněčná leukémie / lymfom 4 (2) 3 (1) NA NA dospělých (ATLL) T–-buněčný lymfom asociovaný s 1 (0) 2 (1) NA NA enteropatii (EATL) Medián času od diagnózy po první 0,8 (0, 19) 0,9 (0, 10) 0,8 (0, 19) 0,9 (0, 10) dávku, měsíce (rozsah) Stadium onemocnění při stanovení diagnózy PTCL, n (%) Stadium I 12 (5) 9 (4) 12 (7) 7 (5) Stadium II 30 (13) 37 (16) 22 (14) 27 (18) Stadium III 57 (25) 67 (30) 29 (18) 46 (30) Stadium IV 127 (56) 113 (50) 99 (61) 74 (48) Skóre IPI 0 8 (4) 16 (7) 7 (4) 14 (9) 1 45 (20) 32 (14) 34 (21) 18 (12) 2 74 (33) 78 (35) 58 (36) 60 (39) 3 66 (29) 66 (29) 37 (23) 40 (26) 4 29 (13) 25 (11) 22 (14) 16 (10) 5 4 (2) 9 (4) 4 (2) 6 (4) Extranodální postižení v době diagnózy, n (%) ≤ 1 site 142 (63) 146 (65) 94 (58) 95 (62) > 1 site 84 (37) 80 (35) 68 (42) 59 (38) Výchozí postižení kostní dřeně na základě biopsie lymfomu, n (%) Ano 30 (13) 34 (15) 15 (9) 13 (8) Ne 196 (87) 192 (85) 147 (91) 141 (92) Podle klasifikace WHO 2008. U pacientů s lokálně diagnostikovaným sALCL. Primárním cílovým parametrem studie SGN35-014 bylo PFS podle IRF definováným jako čas od data randomizace do data prvního zdokumentování progrese onemocnění, úmrtí z jakékoli příčiny nebo podání následné protinádorové léčby k léčení reziduálního nebo progresivního onemocněním, podle toho, který stav nastane dříve. Podání následné konsolidační radioterapie, následné chemoterapie pro účely mobilizace kmenových buněk periferní krve nebo konsolidační transplantace autologních nebo alogenních kmenových buněk nebyly považovány za progresi onemocnění ani za zahájení nové protinádorové léčby. Hlavními sekundárními cílovými parametry byly PFS podle IRF u pacientů s centrálně potvrzeným sALCL, výskytem CR podle IRF po dokončení zkoušené léčby, OS a ORR podle IRF po dokončení zkoušené léčby, které se zkoušely postupem tzv. fixed-sequence zkoušení podle statistické významnosti PFS podle IRF. Primární cílový parametr a alfa-chráněné klíčové sekundární cílové parametry, které se hodnotily hierarchicky, byly splněny. Medián PFS podle IRF v populaci ITT byl 48,2 měsíce ve skupině ADCETRIS + CHP oproti mediánu 20,8 měsíce ve skupině CHOP. Stratifikace poměru rizik byla 0,71 (95 % IS: 0,54; 0,93; p = 0,011), což naznačuje 29 % snížení rizika událostí PFS při ADCETRIS + CHP oproti CHOP. U celkového přežití byl stratifikovaný poměr rizika 0,66 (95 % IS: 0,46; 0,95; p = 0,024), což je 34 % snížení rizika událostí OS u ADCETRIS + CHP versus CHOP. PFS podle IRF pro pacienty s centrálně potvrzeným sALCL bylo předem stanoveným klíčovým sekundárním cílovým parametrem. Medián PFS podle IRF byl 55,7 měsíce ve skupině ADCETRIS + CHP oproti mediánu 54,2 měsíce ve skupině CHOP. Stratifikovaný poměr rizika 0,59 (95 % IS: 0,42; 0,84; p = 0,024), kompatibilní se statisticky významným 41 % snížením rizika událostí PFS u ADCETRIS + CHP versus CHOP (p-hodnota = 0,003), viz obrázek 6 a tabulka 19. U pacientů s lokálně diagnostikovaným sALCL byly provedeny analýzy podskupin. U celkového přežití byl stratifikovaný poměr rizika 0,54 (95 % IS: 0,34; 0,87), což je 46 % snížení rizika událostí OS u ADCETRIS + CHP versus CHOP, viz obrázek 7. Na konci léčby byl výskyt CR podle hodnocení IRF 71,0 % u pacientů ve skupině ADCETRIS + CHP ve srovnání s 53,2 % u pacientů ve skupině CHOP s rozdílem 17,7 % (95 % IS: 7,2 %; 28,3 %). Na konci léčby byl výskyt ORR podle hodnocení IRF 87,7 % u pacientů ve skupině ADCETRIS + CHP ve srovnání s 70,8 % u pacientů ve skupině CHOP s rozdílem 16,9 % (95 % IS: 8,1 %; 25,7 %). V podskupině pacientů s ALK+sALCL a ALK-sALCL byl stratifikovaný poměr rizika pro PFS na IRF 0,29 (95 % IS: 0,11; 0,79) a 0,65 (95 % IS: 0,44; 0,95). Tabulka 19: Výsledky účinnosti léčby pacientů s dosud neléčeným sALCL léčených 1,8 mg/kg přípravku ADCETRIS 1. den 3týdenního cyklu (primární analýza) ADCETRIS + CHPn = 162 a CHOPn = 154 a PFS podle IRF Počet pacientů s událostí PFS, n (%) 56 (34) 73 (48) Medián PFS, měsíce (95 % CI) 55,66 (48,20; NE) 54,18 (13,44; NE) Poměr rizika (95 % CI) b 0,59 (0,42; 0,84) Hodnota-p c 0,0031 Odhadované PFS (95 % CI) d v: 6 měsících 88,0 %(81,8 %; 92,2 %) 68,4 %(60,3 %; 75,2 %) 12 měsících 78,7 %(71,4 %; 84,4 %) 60,3 %(51,9 %; 67,6 %) 24 měsících 68,4 %(60,4 %; 75,2 %) 53,9 %(45,5 %; 61,5 %) 36 měsících 65,5 %(57,1 %; 72,7 %) 50,2 %(41,6 %; 58,1 %) OS e Počet úmrtí (%) 29 (18) 44 (29) Medián OS, měsíce (95 % CI) NE (NE, NE) NE (NE, NE) Poměr rizika (95 % CI) b 0,54 (0,34; 0,87) Hodnota-p c,f 0,0096 Míra CR g % (95 % CI) 71 % (63,3 %; 77,8 %) 53 % (45,0 %; 61,3 %) Hodnota-p f,h 0,0004 ORR g % (95 % CI) 88 % (81,6 %; 92,3 %) 71 % (62,9 %; 77,8 %) Hodnota-p f,h < 0,0001 CR = kompletní remise; IRF = nezávislá hodnotící instituce; NE: neodhadnutelné; ORR = výskyt objektivní odpovědi; PFS = přežití bez progrese. PFS na IRF se počítá z pacientů s centrálně potvrzeným sALCL, s n = 163 pacientů ve skupině A + CHP a n = 151 ve skupině CHOP. OS, CR a ORR se počítají u pacientů s lokálně diagnostikovaným sALCL. Poměr rizika (A + CHP / CHOP) a 95 % intervaly spolehlivosti vycházejí z rozvrstvení Coxova regresního modelu proporčního rizika s faktory rozvrstvení (ALK pozitivní sALCL oproti všem ostatním a skóre mezinárodního prognostického indexu [IPI] na začátku studie). Poměr rizika < 1 je ve prospěch skupiny A + CHP. Hodnota p je vypočtena pomocí stratifikace log-rank testu. Výskyt PFS je odhadnut pomocí Kaplanových-Meierových metod a 95 % CI je vypočítán pomocí metody komplementární log-log transformace. Medián sledování OS ve skupině s přípravkem ADCETRIS + CHP byl 38,5 měsíce; ve skupině CHOP byl 41,0 měsíce. p-hodnota se pro multiplicity neupravuje. Odpověď podle kritérií mezinárodní pracovní skupiny z roku 2007 na konci léčby. Hodnota p je vypočtena pomocí stratifikovaného Cochranova-Mantelovho-Haenszelovho testu. Obrázek 6: Přežití bez progrese podle IRF v populaci sALCL (ADCETRIS + CHP oproti CHOP) (primární analýza) Obrázek 7: Celkové přežití v populaci sALCL (ADCETRIS + CHP oproti CHOP) (primární analýza) * p-hodnota celkového přežití se pro multiplicity neupravuje. V době ukončení studie, vice než 7 let po zařazení prvního pacienta, ukazovaly výsledky PFS podle zkoušejících v populaci ITT 30 % snížení rizika událostí PFS v rameni s přípravkem ADCETRIS + CHP ve srovnání s pacienty léčenými CHOP (HR = 0,70 [95 % CI (0,53; 0,91)]). Výsledky PFS podle zkoušejících v populaci s sALCL ukazovaly 45 % snížení rizika událostí PFS v rameni s přípravkem ADCETRIS + CHP ve srovnání s pacienty léčenými CHOP (HR = 0,55 [95 % CI (0,39; 0,79)]). V době ukončení studie ukazovaly výsledky celkového přežití i nadále přínos a byly v souladu s výsledky uváděnými v době primární analýzy. Výsledky celkového přežití v populaci ITT ukazovaly 28 % snížení rizika úmrtí v rameni s přípravkem ADCETRIS + CHP ve srovnání s pacienty léčenými CHOP (HR = 0,72 [95 % CI (0,53 až 0,99)]). Výsledky celkového přežití v populaci s sALCL ukazovaly 34 % snížení rizika úmrtí v rameni s přípravkem ADCETRIS + CHP ve srovnání s pacienty léčenými CHOP (HR = 0,66 [95 % CI (0,43; 1,01)]), viz obrázek 8. Obrázek 8: Celkové přežití v populaci s sALCL (ADCETRIS + CHP oproti CHOP) (ukončení studie) Studie SG035-0004 Účinnost a bezpečnost přípravku ADCETRIS jako jediné účinné látky byla hodnocena v otevřené, jednoramenné, multicentrické studii u 58 pacientů s relabujícím nebo refrakterním sALCL. Shrnutí výchozích charakteristik pacientů a onemocnění viz Tabulka 20 níže. Tabulka 20: Shrnutí výchozích charakteristik pacientů a onemocnění ve studii fáze 2 relabujícího nebo refrakterního sALCL Charakteristika pacientů n = 58 Medián věku, roky (rozmezí) 52 let (14-76) Pohlaví 33M (57 %)/25Ž (43 %) Výkonnostní stav ECOG a 0 19 (33 %) 1 38 (66 %) Před ASCT 15 (26 %) Předchozí režimy chemoterapie (rozmezí) 2 (1-6) Histologicky potvrzené onemocnění s expresí CD30 57 (98 %) Anaplastická lymfomová kináze (ALK)-negativní 42 (72 %) onemocnění Charakteristika onemocnění Primárně refrakterní na léčbu první linie b 36 (62 %) Refrakterní na poslední léčbu 29 (50 %) Relabující vůči poslední léčbě 29 (50 %) Výchozí B symptomy 17 (29 %) Stadium III při počáteční diagnóze 8 (14 %) Stadium IV při počáteční diagnóze 21 (36 %) Jeden pacient měl výchozí stav ECOG 2, což bylo protokolem zakázáno, a je to zachyceno jako: Nesplňuje kritéria pro zařazení. Primární refrakterní sALCL je definován jako neschopný dosáhnout kompletní remise vůči nebo s progresí do 3 měsíců po ukončení léčby první linie. Medián doby od počáteční diagnózy sALCL po první dávku přípravku ADCETRIS byl 16,8 měsíců. Deset (10) pacientů (17 %) dostalo 16 cyklů přípravku ADCETRIS; medián počtu podaných cyklů byl 7 (rozmezí 1 až 16). Odpověď na léčbu přípravkem ADCETRIS byla hodnocena nezávislou komisí (Independent Review Facility, IRF) za použití revidovaných kritérií léčebné odpovědi u maligních lymfomů (Cheson, 2007). Léčebná odpověď byla hodnocena na základě spirálního CT vyšetření hrudníku, krku, břicha a pánve, vyšetření PET a klinických dat. Hodnocení odpovědi byla prováděna v cyklech 2, 4, 7, 10, 13 a 16, s vyšetřením PET v cyklech 4 a 7. Poměr objektivní odpovědi (ORR) podle hodnocení IRF činil 86 % (50 z 58 pacientů v populaci intent-to-treat [ITT]) a zmenšení nádoru (jakéhokoli stupně) bylo dosaženo u 97 % pacientů. Odhadovaná doba celkového přežití po 5 letech byla 60 % (95 % CI [47 %, 73 %]) (medián doby sledování (doba do úmrtí nebo posledního kontaktu) od první dávky byl 71,4 měsíců. Hodnocení prováděná zkoušejícími se většinou shodovala s nezávislým hodnocením snímků. Z léčených pacientů pak 9 pacientů s léčebnou odpovědí podstoupilo alogenní transplantaci kmenových buněk (SCT) a dalších 9 pacientů s léčebnou odpovědí podstoupilo autologní SCT. Další výsledky účinnosti viz tabulka 21 a obrázek 9. Tabulka 21: Výsledky účinnosti u pacientů s relabujícím nebo refrakterním sALCL, kterým bylo podáváno 1,8 mg/kg přípravku ADCETRIS každé 3týdny Nejlepší klinická odpověď (n = 58 ) IRF n (%) 95 % CI Poměr objektivní (CR + PR) 50 (86) 74,6; 93,9 Kompletní remise (CR) 34 (59) 44,9; 71,4 Parciální remise (PR) 16 (28) NA Poměr kontroly onemocnění 52 (90) 78,8; 96,1 (CR + PR + SD) Trvání odpovědi Medián podle IRF 95 % CI Objektivní odpověď (CR + PR) a 13,2 5,7; 26,3 Kompletní remise (CR) 26,3 13,2; NE b Přežití bez progrese Medián podle IRF 95 % CI Medián 14,6 6,9; 20,6 Celkové přežití Medián 95 % CI Medián Nedosaženo 21,3; NE b Rozmezí doby trvání odpovědi (DOR) bylo 0,1 měsíce až 39,1+ měsíce a medián doby sledování od první dávky u pacientů, kteří dosáhli objektivní odpovědi (OR) podle IRF, byl 15,5 měsíců. Nelze určit. Obrázek 9: Kaplan-Meierův graf OS Medián 95% CI N Události (měsíce) (měsíce) Pacienti ITT 58 25 -- (21,3, --) 100 90 Procento živých subjektů 80 70 60 50 40 30 20 10 0 0 6 12 18 24 30 36 42 48 54 60 66 72 78 84 Pacientů s riziky (události) Doba (měsíce) 58 (0) 48 (10) 41 (17) 37 (20) 36 (21) 36 (21) 36 (21) 35 (21) 35 (21) 35 (21) 33 (23) 32 (24) 25 (25) 4 (25) 0 (25) Explorační analýza u jednotlivých pacientů ukázala, že přibližně u 69 % pacientů s aALCL léčených přípravkem ADCETRIS v rámci klinické studie SG035-0004 došlo ke zlepšení klinického přínosu na základě delšího přežití bez progrese (PFS) ve srovnání s jejich poslední předchozí linií léčby. Ze 17 pacientů (29 %), kteří měli B symptomy na začátku studie, u 14 pacientů (82 %) všechny B symptomy vymizely za medián doby 0,7 měsíce od nasazení přípravku ADCETRIS. Studie C25006 Účinnost a bezpečnost přípravku ADCETRIS podávaného v monoterapii byly rovněž hodnoceny v otevřené jednoramenné multicentrické studii fáze 4 u 50 pacientů s relabujícím nebo refrakterním sALCL. Poměr objektivní odpovědi (ORR) podle hodnocení IRF činil 64 % (32 z 50 pacientů v populaci intent-to-treat [ITT]). Mediánu doby trvání odpovědi (DOR) podle hodnocení IRF nebylo dosaženo (95 % CI 19,71 měsíců, nelze určit). Četnost CR činila 30 % (15 z 50 pacientů v populaci intent-to-treat [ITT]) a zmenšení nádoru (jakéhokoli stupně) bylo dosaženo u 93 % hodnotitelných pacientů. Mediánu doby trvání kompletní remise (DOCR) podle hodnocení IRF nebylo dosaženo (95 % CI 10,61 měsíců, nelze určit). Hodnocení odpovědi prováděná IRF se většinou shodovala s hodnoceními zkoušejících. Z léčených pacientů podstoupilo 13 pacientů transplantaci hematopoetických kmenových buněk. Souhrnné údaje ze studií C25006 a SG035-0004 (n = 108) ukazují poměr objektivní odpovědi (ORR) podle hodnocení IRF 76 % (82 ze 108 pacientů v populaci intent-to-treat [ITT]). Medián doby trvání odpovědi (DOR) podle hodnocení IRF činil 17,0 měsíců (95 % CI 12,62; 32,46). Četnost CR činila 45 % (49 z 108 pacientů v populaci intent-to-treat [ITT]) a zmenšení nádoru (jakéhokoli stupně) bylo dosaženo u 96 % hodnotitelných pacientů. Medián doby trvání kompletní remise (DOCR) podle hodnocení IRF činil 26,3 měsíců (95 % CI 16,16; nelze určit). Hodnocení odpovědi prováděná IRF se většinou shodovala s hodnoceními zkoušejících. Studie SGN35-006 (studie opakované léčby) Účinnost opakované léčby u pacientů, kteří v minulosti reagovali (CR nebo PR) na léčbu přípravkem ADCETRIS, byla hodnocena v otevřené multicentrické studii fáze 2. Sedmi pacientům s relabujícím sALCL byla podána počáteční dávka 1,8 mg/kg a jednomu pacientovi počáteční dávka 1,2 mg/kg přípravku ADCETRIS intravenózní infuzí trvající 30 minut každé 3 týdny. Medián počtu podaných cyklů byl 8,5 (rozmezí od 2 do 30). Z 8 pacientů s sALCL byli 3 pacienti opakovaně léčeni dvakrát a dostali celkem 11 opakovaných léčeb. Výsledkem opakované léčby přípravkem ADCETRIS bylo 6 pacientů CR (55 %) a 4 pacienti PR (36 %), na ORR 91 %. Medián doby trvání odpovědi byl 8,8 a 12,3 měsíce u pacientů, kteří dosáhli OR (CR+PR) a CR, v tomto pořadí. Kožní T-buněčný lymfom Studie C25001 Účinnost a bezpečnost přípravku ADCETRIS podávaného v monoterapii byly hodnoceny v pivotní otevřené, randomizované, multicentrické studii fáze 3 u 128 pacientů s histologicky potvrzeným CD30+ CTCL. Pozitivita CD30 byla definována jako ≥ 10 % cílových lymfoidních buněk vykazujících membránové, cytoplazmatické a/nebo Golgiho barvení na základě imunohistochemického testu (Ventana anti-CD30 [Ber-H2]). Pacienti s diagnózou mycosis fungoides (MF) nebo primárního kožního anaplastického velkobuněčného lymfomu (pcALCL) byli pokládáni za způsobilé pro zařazení do studie. Pacienti byli rozděleni podle těchto typů onemocnění a randomizováni v poměru 1:1 k léčbě buď přípravkem ADCETRIS, nebo přípravkem methotrexát nebo bexaroten dle volby lékaře. Pacienti s pcALCL podstoupili buď předchozí radiační terapii, nebo nejméně jednu předchozí systémovou terapii a pacienti s MF podstoupili nejméně jednu předchozí systémovou terapii. Pacienti se souběžnou diagnózou systémového ALCL, Sézaryho syndromu a jiného nehodgkinského lymfomu (kromě lymfomatoidní papulózy [LyP]) byli z této studie vyloučeni. Pacienti byli léčeni přípravkem ADCETRIS v dávce 1,8 mg/kg intravenózně po dobu 30 minut každé 3 týdny až v 16 cyklech nebo přípravkem dle volby lékaře po dobu až 48 týdnů. Medián počtu podaných cyklů činil v rameni s přípravkem ADCETRIS přibližně 12 cyklů. V rameni s léčbou dle volby lékaře činil medián doby trvání léčby (počet cyklů) u pacientů, kterým byl podáván bexaroten, přibližně 16 týdnů (5,5 cyklů) a u pacientů, kterým byl podáván methotrexát, 11 týdnů (3 cykly). V tabulce 22 je uveden souhrn výchozích charakteristik pacientů a onemocnění. Tabulka 22: Souhrn výchozích charakteristik pacientů a onemocnění ve studii CTCL fáze 3 (ITT populace) Charakteristiky pacientů ADCETRIS n = 64 Volba lékaře (methotrexát nebo bexaroten)n = 64 Medián věku (rozmezí) 62 let (22-83) 58,5 let (22-83) Pacienti ≥ 65 let n (%) 28 (44 %) 24 (38 %) Pohlaví n (%) 33 M (52 %)/31 Ž (48 %) 37 M (58 %)/27 Ž (42 %) Výkonnostní stav ECOG n (%) 0 43 (67) 46 (72) 1 18 (28) 16 (25) 2 3 (5) 2 (3) Charakteristiky onemocnění Medián počtu předchozích terapií 4 (0-13) 3,5 (1-15) (rozmezí) Medián počtu terapií cílených na 1 (0-6) 1 (0-9) kůži (rozmezí) Medián počtu systémových terapií 2 (0-11) 2 (1-8) (rozmezí) MF, n (%) 48 (75) 49 (77) Časná (IA-IIA) 15 (31) 18 (37) Pokročilá (IIB-IVB a ) 32 (67) 30 (61) pcALCL, n (%) 16 (25) 15 (23) Pouze kůže 9 (56) 11 (73) Extrakutánní onemocnění 7 (44) 4 (27) a Jeden pacient v každém rameni měl neúplné referenční údaje a není do tabulky zahrnut Nejčastějšími předchozími terapiemi cílenými na kůži v ITT populaci byly radioterapie (64 %), fototerapie (48 %) a lokální steroidy (17 %). Nejčastějšími předchozími systémovými terapiemi v ITT populaci byly chemoterapie (71 %), imunoterapie (43 %) a bexaroten (38 %). Primárním cílovým parametrem byl výskyt objektivní odpovědi trvající nejméně 4 měsíce (ORR4)(trvání od první odpovědi do poslední odpovědi ≥ 4 měsíce) stanovený nezávislým posouzením globálního skóre odpovědi (GRS), které se skládá z posouzení kůže (pomocí nástroje modified Severity Weighted Assessment Tool [mSWAT], posuzováno jednotlivými zkoušejícími), radiografického vyšetření uzlin a viscerálních orgánů a detekce cirkulujících Sézaryho buněk (Olsen 2011). V tabulce 23 jsou uvedeny výsledky ORR4 a další klíčové sekundární cílové parametry. Tabulka 23: Výsledky účinnosti u pacientů s CTCL léčených přípravkem ADCETRIS v dávce 1,8 mg/kg, podávaným každé 3 týdny (ITT populace) ADCETRIS (n = 64) Volba lékaře (methotrexát nebo bexaroten)n = 64 Výskyt objektivní odpovědi trvající nejméně 4 měsíce (ORR4) podle IRF N (%) 36 (56,3) 8 (12,5) Procentuální rozdíl (95 % CI) 43,8 (29,1; 58,4) Hodnota p < 0,001 Úplná odpověď (CR) podle IRF N (%) 10 (15,6) 1 (1,6) Procentuální rozdíl (95 % CI) 14,1 (-4,0; 31,5) Korigovaná hodnota p a 0,0046 Přežití bez progrese (PFS) podle IRF Medián (měsíce) 16,7 3,5 Poměr rizik 0,270 95 % CI (0,17; 0,43) Korigovaná hodnota p a < 0,001 a. Vypočteno na základě vážené Holmovy metody Byly provedeny analýzy předem specifikovaných podskupin ORR4 podle IRF na základě podtypu CTCL pacientů, léčby dle volby lékaře, výchozího stavu ECOG, věku, pohlaví a zeměpisné oblasti. Analýzy ukázaly konzistentní trend ve prospěch pacientů, kteří dostávali přípravek ADCETRIS, v porovnání s pacienty, kteří dostávali léčbu dle volby lékaře. ORR4 činil 50 a 75 % v rameni s přípravkem ADCETRISve srovnání s 10,2 %, respektive 20 % v případě MF, respektive pcALCL Mezi léčebnými rameny nebyly pozorovány žádné významné rozdíly v kvalitě života (posuzováno na základě pětidimenzionálního dotazníku EuroQol [EQ-5D] a Funkčního hodnocení léčby nádorového onemocnění – obecné [FACT-G]). Účinnost a bezpečnost přípravku ADCETRIS byla hodnocena ve dvou doplňkových otevřených studiích u 108 pacientů s relabujícím CD30+ CTCL bez ohledu na úroveň exprese CD30 (včetně pacientů s MF a pcALCL i pacientů s SS, LyP a smíšenou histologií CTCL). Pacienti byli léčeni přípravkem ADCETRIS v dávce 1,8 mg/kg intravenózně po dobu 30 minut každé 3 týdny až v 16 cyklech. Výsledky bezpečnosti a účinnosti v těchto studiích byly v souladu s výsledky studie C25001. Celkový výskyt odpovědi u MF byl 54-66 %; pcALCL, 67 %; SS, 50 %; LyP, 92 %; a smíšené CTCL histologie, 82-85 %. Pediatrická populace Kombinovaná terapie C25004 Bezpečnost a protinádorová aktivita přípravku ADCETRIS byly hodnoceny v otevřené, multicentrické studii u 59 pediatrických pacientů (ve věku 6–17 let) s dosud neléčeným klasickým CD30+ HL v pokročilém stádiu v kombinaci s chemoterapií (doxorubicin [A], vinblastin [V] a dakarbazin [D] [AVD]). Všichni pacienti měli histologicky potvrzené onemocnění s expresí CD30. U padesáti devíti procent pacientů (n = 35) byla zjištěna extranodální ložiska. Všech 59 pediatrických pacientů bylo léčeno v 1. a 15. den každého 28denního cyklu dávkou 48 mg/m 2 přípravku ADCETRIS podávaného intravenózní infuzí trvající 30 minut + 25 mg/m 2 doxorubicinu, 6 mg/m 2 vinblastinu a 375 mg/m 2 dakarbazinu. Dávka přípravku ADCETRIS dle tělesného povrchu byla zvolena tak, aby odpovídala pozorovaným farmakokinetickým expozicím u dospělých ve studii C25003. Pediatrické maximální tolerované dávky (MTD) nebylo dosaženo. U většiny pacientů (88 %) bylo dosaženo objektivní odpovědi dle hodnocení IRF po ukončení léčby, přičemž u 76 % bylo dosaženo kompletní odpovědi. Žádný pacient nezemřel. Bylo hlášeno, že celkem 13 pacientů (22 %) v bezpečnostní populaci podstoupilo ozařování po 6. cyklu. Monoterapie C25002 Bezpečnost, farmakokinetika a protinádorová aktivita přípravku ADCETRIS u 36 pediatrických pacientů (ve věku 7 – 17 let) s r/r HL a sALCL (děti ve věku 7 – 11 let, n = 12 a dospívající ve věku 12 až 17 let, n = 24) byla hodnocena ve fázi 1/2 otevřené, multicentrické studie monoterapie se zvyšováním dávek (C25002). Fáze 1 studie hodnotila bezpečnostní profil (viz bod 4.8 ), stanovila pediatrickou maximální tolerovanou dávku (MTD) a/nebo doporučila dávku pro fázi 2 (RP2D) a hodnotila farmakokinetiku přípravku ADCETRIS (viz bod 5.2 ). Fáze 1 zahrnovala 3 pacienty s r/r HL léčené 1,4 mg/kg a 9 pacientů (7 r/r HL a 2 sALCL) léčené 1,8 mg/kg. MTD nebyla dosažena. RP2D byla stanovena na 1,8 mg/kg. Po dobu studie bylo celkem 16 pacientů s r/r HL a 17 pacientů s r/r sALCL, z nichž 10 bylo s první recidivou, léčeno 1,8 mg/kg přípravku ADCETRIS. Celkový výskyt odpovědi (ORR) na nezávislou komisi (IRF) byl analyzován v obou fázích studie na RP2D. Z těchto 33 pacientů, kteří dostávali RP2D, bylo 32 vyhodnotitelných na odpověď. ORR byla 47 % u pacientů s r/r HL, u nichž byla odpověď vyhodnotitelná, 53 % u pacientů s r/r sALCL a 60 % u pacientů s sALCL s první recidivou. Osm pacientů s HL a 9 pacientů s sALCL dostávalo SCT po léčbě přípravkem ADCETRIS.