ADCETRIS 50 mg Prášok na koncentrát na infúzny roztok

Farmakoterapeutická skupina: Cytostatiká, monoklonálne protilátky a konjugáty protilátky s liečivom, ATC kód: L01FX05. Mechanizmus účinku Brentuximab vedotín je ADC, ktorý cielene dopravuje antineoplastickú látku, ktorá selektívne spôsobuje apoptotickú bunkovú smrť v nádorových bunkách exprimujúcich CD30.‍‍‍‍‍‍​​​‍​​​​​​ Na základe neklinických údajov sa usudzuje, že biologická aktivita brentuximab vedotínu je výsledkom viacstupňového procesu. Naviazanie ADC na CD30 na povrchu bunky spúšťa internalizáciu komplexu ADC-CD30, ktorý sa potom presúva do lyzozómového kompartmentu. Proteolytickým štiepením sa vo vnútri bunky uvoľňuje aktívna látka – MMAE. Naviazanie MMAE na tubulín naruší sieť mikrotubúl v bunke, indukuje zastavenie bunkového cyklu a skončí apoptózou nádorových buniek exprimujúcich CD30. Klasický HL, sALCL a podtypy CTCL (vrátane MF a pcALCL) exprimujú CD30 ako antigén na povrchu malígnych buniek. Táto expresia je nezávislá od štádia choroby, línie liečby alebo transplantačného statusu. Tieto vlastnosti robia CD30 cieľom pre terapeutickú intervenciu. Skutočnosť, že cieľom mechanizmu účinku je CD30, umožňuje brentuximab vedotínu prekonať rezistenciu voči chemoterapii, pretože CD30 je neustále exprimovaný u pacientov, ktorí sú refraktérni na chemoterapiu niekoľkými látkami, a to nezávisle od ich transplantačného statusu. Mechanizmus účinku brentuximab vedotínu cielený voči CD30, neustála expresia CD30 pri ochoreniach ako klasický HL, ALCL a CD30+ CTCL a terapeutické spektrum a klinické dôkazy u CD30 pozitívnych malignít liečených mnohými predchádzajúcimi líniami liečby poskytujú biologické zdôvodnenie pre jeho použitie u pacientov s relabovaným a refraktérnym klasickým HL, sALCL s alebo bez predchádzajúcej ASCT a CD30+ CTCL po aspoň 1 predchádzajúcej systémovej liečbe. Spolupôsobenie iných protilátok v mechanizme účinku nebolo vylúčené. Farmakodynamické účinky Kardiálna elektrofyziológia Štyridsaťšesť (46) pacientov s CD30 exprimujúcimi hematologickými malignitami bolo vyhodnotených z 52 pacientov, ktorí dostávali 1,8 mg/kg brentuximab vedotínu každé tri týždne ako súčasť jednoramennej, otvorenej, multicentrickej štúdie kardiálnej bezpečnosti fázy 1. Hlavným cieľom bolo vyhodnotiť účinok brentuximab vedotínu na kardiálnu ventrikulárnu repolarizáciu a preddefinovaná primárna analýza bola zmena QTc od začiatku sledovania po viacnásobné časové body v cykle1. Horný 90 % interval spoľahlivosti (IS) okolo priemerného efektu na QTc bol < 10 msek v každom z časových bodov po začiatku sledovania v cykle 1 a cykle 3. Tieto údaje potvrdzujú, že nedochádza ku klinicky významnému predĺženiu QT v dôsledku podania brentuximab vedotínu v dávke 1,8 mg/kg každé 3 týždne u pacientov s malignitami exprimujúcimi CD30. Klinická účinnosť a bezpečnosť Hodgkinov lymfóm Štúdia C25003 Účinnosť a bezpečnosť ADCETRISU sa vyhodnocovali v randomizovanej, otvorenej, multicentrickej štúdii s dvoma liečebnými skupinami u 1 334 pacientov s predtým neliečeným, pokročilým HL v kombinácii s chemoterapiou (doxorubicín [A], vinblastín [V] a dakarbazín [D] [AVD]). Pacienti s HL s prevažujúcim uzlíkovým lymfocytom (NLPHL) boli vylúčení zo štúdie. Všetci pacienti mali histologicky potvrdené CD30 exprimujúce ochorenie. Šesťdesiatdva percent pacientov malo postihnutie extranodálnych oblastí. Z týchto 1 334 pacientov bolo 664 pacientov randomizovaných do skupiny s ADCETRISOM + AVD (A+AVD) a 670 pacientov bolo randomizovaných do skupiny s ABVD (doxorubicín [A], bleomycínn [B], vinblastín [V] a dakarbazín [D]) a pacienti boli rozvrstvení podľa počtu rizikových faktorov medzinárodného projektu pre faktory prognózy (International Prognostic Factor Project, IPFP) a regiónu. Pacienti boli liečení 1. a 15. deň každého 28-dňového cyklu 1,2 mg/kg ADCETRISU podávaného intravenóznou infúziou počas 30 minút a doxorubicínom 25 mg/m 2 , vinblastínom 6 mg/m 2 a dakarbazínom 375 mg/m 2 . Medián počtu podaných cyklov bol 6 (v rozsahu 1 až 6 cyklov). V tabuľke 8 je uvedený súhrn charakteristík pacienta a ochorenia na začiatku štúdie. Medzi týmito dvoma liečebnými skupinami neboli žiadne významné rozdiely v charakteristikách pacientov a ochorenia. Tabuľka 8: Súhrn charakteristík pacienta a ochorenia na začiatku štúdie v štúdii predtým neliečeného HL fázy 3 Charakteristiky pacienta ADCETRIS + AVD n = 664 ABVD n = 670 Medián veku, roky (rozsah) 35 rokov (18 – 82) 37 rokov (18 – 83) Pacienti vo veku ≥ 65 rokov n (%) 60 (9) 62 (9) Pohlavie, n (%) 378 M (57)286 Ž (43) 398 M (59)272 Ž (41) Stav ECOG, n (%) 0 376 (57) 378 (57) 1 260 (39) 263 (39) 2 28 (4) 27 (4) Chýbajúce údaje 0 2 Charakteristiky ochorenia Medián času od diagnózy HL po prvú dávku (rozsah) 0,92 mes (0,1 – 21,4) 0,89 mes (0,0 – 81,4) Štádium ochorenia a pri stanovení diagnózy HL, n (%) III 237 (36) 246 (37) IV 425 (64) 421 (63) Neaplikovateľné 1 (< 1) 1 (< 1) Chýbajúce údaje 0 2 (< 1) Extranodálne postihnutie v čase diagnózy, n (%) 411 (62) 416 (62) Rizikové faktory IPFP b , n (%) 0 – 1 141 (21) 141 (21) 2 – 3 354 (53) 351 (52) 4 – 7 169 (25) 178 (27) Postihnutie kostnej drene v čase diagnózy alebo pri vstupe do štúdie, n (%) 147 (22) 151 (23) B príznaky a n (%) 400 (60) 381 (57) Podľa klasifikácie Ann Arbor. IPFP = Medzinárodný projekt pre faktory prognózy (International Prognostic Factor Project). Primárnym cieľom štúdie C25003 bolo modifikované prežívanie bez progresie ochorenia (modified progression free survival, mPFS) hodnotené Nezávislou hodnotiacou inštitúciou (independent review facility, IRF), definované ako čas od randomizácie do progresie ochorenia, úmrtia alebo dôkazu neúplnej odpovede (non-complete response, non-CR) po dokončení liečby prvej línie podľa IRF, po ktorej nasledovala ďalšia protinádorová liečba. Čas modifikovanej príhody bol dátum prvého skenu PET po dokončení liečby prvej línie ukazujúci neprítomnosť úplnej odpovede (complete response, CR) definovanej ako skóre Deauvill ≥ 3. Medián modifikovaného PFS sa podľa hodnotenia IRF nedosiahol v žiadnej liečebnej skupine. Výsledky v populácii skutočne liečených pacientov (intent-to-treat, ITT) ukázali štatisticky významné zlepšenie modifikovaného PFS pre ADCETRIS + AVD, rozvrstveným pomerom rizík (hazard ratio, HR) 0,770 (95 % IS, 0,603; 0,983, p = 0,035), čo ukazuje 23 % zníženie rizika príhod modifikovaného PFS pre ADCETRIS + AVD oproti ABVD. Tabuľka 9 uvádza výsledky účinnosti pre modifikované PFS a celkové prežívanie (overall survival, OS) v populácii ITT. Tabuľka 9: Výsledky účinnosti liečby pacientov s predtým neliečeným HL liečených 1,2 mg/kg ADCETRISU + AVD v 1. a 15. deň 28-dňového cyklu (ITT) Populácia Intent to Treat (ITT) ADCETRIS + AV Dn = 664 ABVD n = 670 Rozvrstvený pomer rizík a hodnota p Počet príhod (%) 117 (18) 146 (22) 0,77(95 % IS[0,60; 0,98])hodnota p = 0,035 Odhadované mPFS a podľa IRF v 2. roku (%) 82,1(95 % IS [78,8;85,0]) 77,2(95 % IS [73,7;80,4]) Celkové prežívanie b Počet úmrtí (%) 28 (4) 39 (6) 0,73(95 % IS[0,45; 1,18])hodnota p = 0,199 V čase analýzy bol medián času sledovania modifikovaného PFS pre obe skupiny 24,6 mesiacov. Údaje z predbežnej analýzy OS. Obrázok 1: Modifikované prežívanie bez progresie ochorenia podľa IRF u pacientov v populácii ITT (ADCETRIS + AVD oproti ABVD) Ďalšími sekundárnymi cieľmi bola účinnosť vrátane miery dosiahnutej CR a miery dosiahnutej objektívnej odpovede (objective response rate, ORR) na konci randomizácie, miery dosiahnutej CR na konci liečby prvej línie a miery PET negativity na konci cyklu 2, dĺžka trvania odpovede (duration of response, DOR), dĺžka trvania kompletnej remisie (duration of complete remission, DOCR), prežívania bez ochorenia (disease-free survival, DFS) a prežívania bez príhod (event-free survival, EFS) sa všetky nakláňali v prospech ADCETRISU + AVD v populácii ITT. Analýzy modifikovaného PFS podľa IRF vopred špecifikovaných podskupín nepreukázali žiadny klinicky významný rozdiel medzi dvoma liečebnými skupinami v populácii starších pacientov (pacienti vo veku ≥ 60 rokov [n = 186] [HR = 1,00, 95 % IS (0,58; 1,72)] a vo veku ≥ 65 rokov [n = 122] [HR = 1,01, 95 % IS (0,53; 1,94)]) a pacienti bez extranodálnych oblastí (n = 445) (HR = 1,04, 95 % IS [0,67; 1,62]). Konečná analýza OS sa vykonala s použitím údajov s mediánom času následného sledovania v priebehu 7 rokov pre OS. V populácii ITT bol nižší podiel úmrtí pacientov randomizovaných na ADCETRIS + AVD (46 úmrtí, 7 %) v porovnaní s pacientmi randomizovanými na ABVD (69 úmrtí, 10 %; HR = 0,62, 95 % IS [0,423; 0,899]), pozri obrázok 2. Podobný podiel úmrtí bol u pacientov v III. štádiu randomizovaných na ADCETRIS + AVD (20 úmrtí, 8 %) a ABVD (20 úmrtí, 8 %) (HR = 1,01, 95 % IS [0,542; 1,874]). Nižší podiel úmrtí bol u pacientov v IV. štádiu randomizovaných na A+AVD (26 úmrtí, 6 %) v porovnaní s pacientmi randomizovanými na ABVD (48 úmrtí, 11 %; HR = 0,49, 95 % IS [0,303; 0,790]). Analýza podskupiny OS nepreukázala žiadny klinicky významný rozdiel medzi dvoma liečebnými skupinami pacientov bez extranodálnych oblastí (n = 445) (HR = 1,28, 95 % IS [0,710; 2,303]). 1,0 0,8 0,6 0,4 Pomer rizík (95 % IS): 0,617 (0,423; 0,899) 0,2 Počet príhod A+AVD: 46 ABVD: 69 A+AVD Cenzurované 0,0 ABVD Cenzurované 0 6 12 18 24 30 36 42 48 54 60 66 72 78 84 90 96 102 Čas (mesiace) od randomizácie Počet pacientov s rizikom Pravdepodobnosť celkového prežívania Obrázok 2: Konečná analýzy celkového prežívania (ADCETRIS + AVD oproti ABVD) (ITT, medián sledovania 7+ rokov) A + AVD – 664 638 626 612 598 584 572 557 538 517 494 472 443 416 378 310 200 117 ABVD – 670 634 614 604 587 567 545 527 505 479 455 426 398 372 340 268 178 97 V primárnej analýze podstúpilo o 33 % menej pacientov liečených ADCETRISOM + AVD v populácii ITT záchrannú chemoterapiu (n = 66) a chemoterapiu vo vysokých dávkach a transplantáciu (n = 36) v porovnaní s pacientami liečenými ABVD (n = 99 a n = 54, v uvedenom poradí). V populácii vo IV. štádiu dostalo o 35 % menej pacientov liečených ADCETRISOM + AVD následnú záchrannú chemoterapiu (n = 45) v porovnaní s pacientami liečenými ABVD (n = 69) a o 22 % menej pacientov liečených ADCETRISOM + AVD podstúpilo chemoterapiu vo vysokých dávkach a transplantáciu (n = 29) v porovnaní s pacientami liečenými ABVD (n = 37). Štúdia HD21 Bezpečnosť a účinnosť ADCETRISU (brentuximab vedotín [Br]) sa vyhodnocovali v otvorenom, prospektívnom, multicentrickom skúšaní fázy 3 u 1 500 pacientov s predtým neliečeným štádiom IIB s veľkou mediastinálnou masou a/alebo extranodálnymi léziami, HL III. alebo IV. štádia, v kombinácii s chemoterapiou (etopozid [E], cyklofosfamid [C], doxorubicín [A], dakarbazín [D], dexametazón [D] [BrECADD]). Z 1 500 pacientov sa 751 pacientov randomizovalo do skupiny BrECADD a 749 pacientov sa randomizovalo do skupiny eBEACOPP (skupina s eskalovaným bleomycínom [B], etopozidom [E], doxorubicínom [A], cyklofosfamidom [C], vinkristínom [O], prokarbazínom [P] a prednizónom [P]) a stratifikovaných podľa regiónu zaradenia, veku, pohlavia a medzinárodného prognostického skóre (International Prognostic Score, IPS). Pacienti v skupine s BrECADD boli liečení 1. deň každého 21-dňového cyklu s 1,8 mg/kg ADCETRISU podávaného ako intravenózna infúzia počas 30 minút. Pacienti dostávali aj chemoterapiu vrátane cyklofosfamidu 1 250 mg/m 2 , doxorubicínu 40 mg/m 2 , etopozidu alebo etopozidfosfátu 150 mg/m 2 , dakarbazínu 250 mg/m 2 a dexametazónu 40 mg (pozri časť 4.2 ). Všetci liečení pacienti dostávali primárnu profylaxiu s G-CSF (pozri časť 4.2 ). Po 2 cykloch liečby sa vykonalo opakované hodnotenie PET štádia pomocou PET – pacienti dostali celkom 4 cykly a PET + pacienti dostali celkom 6 cyklov liečby. Medián počtu cyklov podaných v oboch skupinách bol 4 (rozsah, 1 až 6 cyklov). Tabuľka 10 uvádza súhrn základných charakteristík pacienta a ochorenia. Medzi oboma skupinami neboli žiadne významné rozdiely v charakteristikách pacienta a ochorenia. Tabuľka 10: Súhrn základných charakteristík pacienta a ochorenia vo fáze 3 v štúdii u predtým neliečeného HL Charakteristika pacienta BrECADD n = 751 eBEACOPP n = 749 Medián veku (rozsah) 31 rokov (18-60) 31 rokov (18-60) Pacienti vo veku < 45 rokov, n (%) 590 (79) 584 (78) Pacienti vo veku 45 až 60 rokov, n (%) 161 (21) 165 (22) Pohlavie, n (%) 419 M (56)332 Ž (44) 419 M (56)330 Ž (44) Stav ECOG, n (%) 0 514 (68) 521 (70) 1 223 (30) 205 (27) 2 11 (1) 18 (2) Chýba 3 (< 1) 5 (< 1) Charakteristiky ochorenia Medián času od diagnózy HL po randomizáciu (rozsah) 0,6 mes. (0,12) 0,6 mes. (0,10) Štádium ochorenia a pri prvej diagnóze HL, n (%) II 118 (16) 117 (16) III 298 (40) 293 (39) IV 332 (44) 334 (45) Chýba 3 (< 1) 5 (< 1) Skupiny IPS b , n (%) 0-2 394 (52) 403 (54) 3-7 357 (48) 346 (46) Príznaky B a n (%) 517 (69) 501 (67) Podľa klasifikácie Ann Arbor. IPS = Medzinárodné prognostické skóre Štúdia HD21 bola navrhnutá s 2 koprimárnymi cieľmi (morbidita súvisiaca s liečbou [Treatment Related Morbidity,TRMB] a PFS [podľa skúšajúceho s centrálnym potvrdením]). Prvý koprimárny cieľ štúdie bolo preukázanie zníženej toxicity BrECADD v porovnaní s eBEACOPP, meranej TRMB. Ak sa v teste superiority preukázala znížená toxicita, druhý koprimárny cieľ mal ďalej preukázať noninferioritu účinnosti BrECADD v porovnaní s eBEACOPP, čo sa týka PFS. TRMB sa definovala ako akákoľvek orgánová toxicita 3. alebo 4. stupňa podľa všeobecných terminologických kritérií pre nežiaduce udalosti (CTCAE) alebo ako hematologická toxicita 4. stupňa počas primárnej chemoterapie, vrátane obdobia do 30 dní po poslednej dávke chemoterapie. V čase primárnej analýzy sa superiorita dosiahla pre TRMB s BrECADD so znížením absolútneho rizika o -16,7 percentuálnych bodov a so štatisticky vyznaným znížením relatívneho rizika. Koprimárny cieľ PFS bez ohľadu na vynechané návštevy a bez ohľadu na začatie novej protinádorovej liečby splnil noninferioritu so štatisticky významným znížením rizika v liečebnej skupine s BrECADD v porovnaní s eBEACOPP (nestratifikovaný HR = 0,62 [multiplicitne upravený 95 % IS, 0,369; 1,040]) (koniec zhromažďovania údajov – 31. december 2022). Preukázal sa znížený výskyt TRMB v skupine BrECADD (42 %) v porovnaní s eBEACOPP (58,7 %). To bolo zväčša z dôvodu zníženia hematologických toxicít 4. stupňa (31,2 % v skupine BrECADD a 52,1 % v skupine eBEACOPP). TRMB podľa liečebnej skupiny je uvedená v tabuľke 11. Výsledky účinnosti z aktualizovaných analýz PFS a celkového prežívania (OS) sú uvedené v tabuľke 12 (koniec zhromažďovania údajov – 31. október 2023). Tabuľka 11: Morbidita súvisiaca s liečbou (TRMB) podľa liečebnej skupiny (populácia bezpečnosti) BrECADD n = 747 eBEACOPP n = 741 Počet pacientov s TRMB 314 (42) 435 (59) Akútna hematologická toxicita4. stupňa 233 (31) 386 (52) Anémia 3 (< 1) 3 (< 1) Trombocytopénia 227 (30) 383 (52) Infekcia 13 (2) 10 (1) Akútna orgánová toxicita3. alebo 4. stupňa 139 (19) 129 (17) Poruchy srdca a srdcovej činnosti 18 (2) 10 (1) Poruchy GI traktu (okremvracania, nevoľnosti, mukozitídy) 58 (8) 32 (4) Poruchy pečene a žlčových ciest 37 (5) 22 (3) Poruchy nervového systému 20 (3) 40 (5) Periférna senzorická neuropatia 9 (1) 17 (2) Periférna motorická neuropatia 2 (< 1) 1 (< 1) Poruchy nervového systému iné ako neuropatia 11 (2) 24 (3) Poruchy obličiek a močových ciest 7 (< 1) 10 (1) Poruchy dýchacej sústavy, hrudníka a mediastína 25 (3) 35 (5) % rozdiel (BrECADD-eBEACOPP) -16,7 Presný 95 % IS -21,7; -11,5 Tabuľka 12: Výsledky účinnosti u pacientov s predtým neliečeným HL liečených 1,8 mg/kg BrECADD v 21-dňovom cykle (aktualizovaná analýza PFS a , koniec zhromažďovania údajov – 31. október 2023) Populácia Intent to Treat (ITT) BrECADD n = 751 eBEACOPP n = 749 Počet príhod PFS (%) 44 (5,9) 65 (8,7) Pomer rizík PFS (95% IS) 0,664 (0,453; 0,973) OdhadovanéPFS b,c (95 % IS) Po 3 rokoch 95,2(93,4; 96,6) 92,4(90,2; 94,1) Po 5 rokoch 92,8(90,0; 94,9) 90,2(87,5; 92,3) Celkové prežívanie d Počet úmrtí(%) 12 (1,6) 13 (1,7) Pomer rizík OS (95 % IS) 0,919(0,419; 2,015) Odhadovanámiera OS (95 % IS) Po 3 rokoch 98,9(97,8; 99,4) 98,9(97,8; 99,4) Po 5 rokoch 98,1(96,5; 98,9) 97,9(96,4; 98,8) Analýza PFS nezohľadňovala pridružené udalosti, t.j. vynechané návštevy a začatie novej protinádorovej liečby. Kaplanova-Meierova metóda sa použila na odhadnutie mier pre PFS podľa skúšajúceho s centrálnym potvrdením. V čase analýzy bol medián času sledovania PFS pre ITT 50,8 mesiaca. Údaje z popisnej analýzy. Trvanie CR ukázalo významný prínos skupiny BrECADD v porovnaní so skupinou eBEACOPP v populácii ITT, zatiaľ čo ďalšie sekundárne ciele vrátane miery ORR a CR na konci chemoterapie preukázali porovnateľný prínos v oboch skupinách. Štúdia SGN35-005 Účinnosť a bezpečnosť ADCETRISU sa vyhodnocovali v randomizovanej, dvojito zaslepenej, placebom kontrolovanej multicentrickej štúdii s dvoma liečebnými skupinami u 329 pacientov s HL s rizikom recidívy alebo progresie po ASCT. Pacienti so známym mozgovým/meningeálnym ochorením, vrátane PML v anamnéze, boli zo štúdie vylúčení. Pozri tabuľku 13 s charakteristikami pacientov. Z 329 pacientov bolo 165 pacientov randomizovaných do liečebnej skupiny a 164 pacientov bolo randomizovaných do skupiny s placebom. V štúdii pacienti dostali prvú liečbu po zotavení z ASCT (v rozmedzí 30 – 45 dní po ASCT). Pacienti boli liečení ADCETRISOM 1,8 mg/kg alebo zodpovedajúcim placebom podávanými intravenózne po dobu 30 minút každé 3 týždne až 16 cyklov. Spôsobilí pacienti museli mať aspoň jeden z nasledujúcich rizikových faktorov: HL refraktérny na predchádzajúcu liečbu, relabovaný alebo progresívny HL, ktorý sa vyskytol < 12 mesiacov od ukončenia predchádzajúcej liečby, extranodálne postihnutie v čase recidívy pred ASCT, vrátane extranodálneho rozšírenia nodálnej hmoty do susediacich vitálnych orgánov. Tabuľka 13: Súhrn charakteristík pacienta a ochorenia na začiatku sledovania v štúdii HL po ASCT fáze 3 Charakteristiky pacienta ADCETRIS n = 165 Placebo n = 164 Medián veku, roky (rozsah) 33 rokov (18 – 71) 32 rokov (18 – 76) Pohlavie 76 M 97 M (59 %)/67 Ž (41 %) (46 %)/89 Ž (54 %) Stav ECOG 0 87 (53 %) 97 (59 %) 1 77 (47 %) 67 (41 %) 2 1 (1 %) 0 Charakteristiky ochorenia Medián počtu predchádzajúcich 2 (2 – 8) 2 (2 – 7) režimov chemoterapie (rozsah) Medián času od diagnózy HL 18,7 mes (6,1 – 204,0) 18,8 mes (7,4 – 180,8) po prvú dávku (rozsah) Štádium ochorenia pri stanovení diagnózy HL Štádium I 1 (1 %) 5 (3 %) Štádium II 73 (44 %) 61 (37 %) Štádium III 48 (29 %) 45 (27 %) Štádium IV 43 (26 %) 51 (31 %) Neznáme 0 2 (1 %) Stav PET skenu pred ASCT FDG POZITÍVNY 64 (39 %) 51 (31 %) FDG NEGATÍVNY 56 (34 %) 57 (35 %) NEUSKUTOČNIL SA 45 (27 %) 56 (34 %) Extranodálne postihnutie v čase 54 (33 %) 53 (32 %) recidívy pred ASCT B príznaky a 47 (28 %) 40 (24 %) Najlepšia odpoveď na záchrannú liečbu pred ASCT b Úplná odpoveď 61 (37 %) 62 (38 %) Čiastočná odpoveď 57 (35 %) 56 (34 %) Stabilné ochorenie 47 (28 %) 46 (28 %) Stav HL po ukončení predchádzajúcej štandardnej chemoterapie b Refraktérny 99 (60 %) 97 (59 %) K relapsu došlo 53 (32 %) 54 (33 %) po < 12 mesiacoch K relapsu došlo 13 (8 %) 13 (8 %) po ≥ 12 mesiacoch Pre refraktérne ochorenie alebo pri progresii alebo recidíve po predchádzajúcej liečbe. Faktory rozvrstvenia pri randomizácii. Výsledky účinnosti z primárnej analýzy primárneho cieľového ukazovateľa sú uvedené v tabuľke 14. Primárny koncový bod PFS podľa IRF bol dosiahnutý a ukazoval rozdiel mediánu PFS 18,8 mesiacov v prospech liečebnej skupiny. Tabuľka 14: Výsledky účinnosti u pacientov s HL so zvýšeným rizikom recidívy alebo progresie po ASCT liečených s 1,8 mg/kg ADCETRISU každé 3 týždne (ITT, primárna analýza) ADCETRIS n = 165 Placebo n = 164 Rozvrstvený pomer rizík Prežívanie bez progresie a Medián podľa IRF 42,9 mesiacov(95 % IS [30,4; 42,9]) 24,1 mesiacov(95 % IS [11,5; -]) 0,57(95 % IS [0,40; 0,81])Rozvrstvený log-rank test P = 0,001 Medián podľa investigátora Nedosiahol sa (95 % IS [26,4; -]) 15,8 mesiacov(95 % IS [8,5; -]) 0,5(95 % IS [0,36; 0,70]) b Celkové prežívanie Počet úmrtí (%) 28 (17) 25 (15) 1,15(95 % IS [0,67; 1,97]) V čase primárnej analýzy bol medián času následného sledovania pre obidve skupiny 30 mesiacov [rozsah 0 až 50]. Rozvrstvený log-rank test sa nevykonal pre PFS podľa investigátora. Analýzy PFS podľa IRF vopred špecifikovaných podskupín sa vykonali podľa pacientovej najlepšej odpovede na záchrannú liečbu pred ASCT, stavu HL po predchádzajúcej liečbe, veku, pohlavia, telesnej hmotnosti na začiatku liečby, výkonnostného stavu ECOG na začiatku liečby, počtu terapií pred ASCT, geografickej oblasti, stavu PET pred ASCT, stavu B príznakov po zlyhaní predchádzajúcej liečby a extranodálneho stavu choroby pred ASCT. Analýzy ukázali konzistentný trend smerom k prínosu pre pacientov dostávajúcich ADCETRIS v porovnaní s pacientmi dostávajúcimi placebo, s výnimkou pacientov vo veku ≥ 65 rokov (n = 8). Neboli pozorované žiadne rozdiely v kvalite života medzi liečebnou skupinou a skupinou s placebom. Analýza využívania zdravotníckych zdrojov ukázala, že počet hospitalizácií a návštev lekára ako aj pracovných dní/iných aktivít, ktorých sa pacient a ošetrujúci nemohli zúčastniť, bol nižší v skupine s ADCETRISOM v porovnaní s placebom u pacientov s HL so zvýšeným rizikom recidívy. Aktualizovaná analýza vykonaná po 3 rokoch sledovania ukázala udržateľné zlepšenie PFS podľa IRF (HR = 0,58 [95 % IS (0,41; 0,81)]). V čase ukončenia štúdie, približne 10 rokov po zaradení prvého pacienta, PFS podľa investigátora naďalej preukazovalo prínos (HR = 0,51 [95 % IS (0,37; 0,71)]). Výsledky celkového prežívania boli konzistentné s výsledkami hlásenými v čase primárnej analýzy (HR = 1,11 [95 % IS (0,72; 1,70)]). Obrázok 3 ukazuje PFS podľa investigátora v populácii ITT v čase ukončenia štúdie. Obrázok 3: Kaplanova-Meierova krivka PFS podľa investigátora (ITT, čas ukončenia štúdie) Post-hoc analýzy rizikových faktorov Post-hoc analýzy sa uskutočnili pre primárnu analýzu primárneho cieľového ukazovateľa na vyhodnotenie vplyvu zvýšeného rizika (počet rizikových faktorov) na klinický prínos (tabuľka 15). Reprezentatívne rizikové faktory pre tieto analýzy boli: HL, ktorý sa vyskytol < 12 mesiacov alebo HL ktorý bol refraktérny na predchádzajúcu liečbu, Najlepšia odpoveď PR alebo SD na poslednú záchrannú liečbu určená podľa CT a/alebo PET skenu, Extranodálne ochorenie pri recidíve pred ASCT, B príznaky pri recidíve pred ASCT, Dve alebo viac predchádzajúcich záchranných terapií. Výsledky týchto post-hoc analýz naznačujú zvýšený klinický prínos pre pacientov s dvoma alebo viacerými rizikovými faktormi, ale žiadny rozdiel na základe ktoréhokoľvek z individuálnych rizikových faktorov. Nebol pozorovaný prínos ohľadne PFS ani OS (celkové prežívanie) u pacientov s jedným rizikovým faktorom pre recidívu alebo progresiu. Tabuľka 15: Súhrn PFS podľa IRF a OS podľa počtu rizikových faktorov v štúdii fázy 3 HL po ASCT (primárna analýza) Prežívanie bez progresie podľa IRF Počet rizikových faktorov = 1 Počet rizikových faktorov ≥ 2 Počet rizikových faktorov ≥ 3 ADCETRIS n = 21 Placebo n = 28 ADCETRIS n = 144 Placebo n = 136 ADCETRIS n = 82 Placebo n = 84 Počet pacientovs progresiou choroby aleboúmrtím a (%) 9 (43) 7 (25) 51 (35) 68 (50) 32 (39) 49 (58) Rozvrstvený 1,65 0,49 0,43 pomer rizík (95 % IS [0,60; 4,55]) b (95 % IS [0,34; 0,71]) (95 % IS [0,27; 0,68]) Celkové prežívanie Počet rizikových faktorov = 1 Počet rizikových faktorov ≥ 2 Počet rizikových faktorov ≥ 3 ADCETRIS n = 21 Placebo n = 28 ADCETRIS n = 144 Placebo n = 136 ADCETRIS n = 82 Placebo n = 84 Počet úmrtí c (%) 5 (24) 1 (4) 23 (16) 24 (18) 15 (18) 16 (19) Rozvrstvený 7,94 0,94 0,92 pomer rizík (95 % IS [0,93; 68,06]) b (95 % IS [0,53; 1,67]) (95 % IS [0,45; 1,88]) Úmrtie bez predchádzajúcej progresie alebo viac ako jedna zmeškaná kontrolná návšteva. Ukazuje výsledky nerozvrstvenej analýzy. Príhody sú úmrtia z akejkoľvek príčiny. V čase aktualizovanej analýzy (3 roky sledovania) u pacientov s 2 alebo viacerými rizikovými faktormi bol pomer rizík PFS podľa IRF 0,49 (95 % IS [0,34; 0,71]) a pomer rizík pre PFS podľa investigátora bol 0,41 (95 % IS [0,29; 0,58]) (pozri obrázky 4 a 5). Obrázok 4: Kaplanov-Meierov graf PFS podľa IRF u pacientov s ≥ 2 rizikovými faktormi (3-ročné sledovanie) Obrázok 5: Kaplanov-Meierov graf PFS podľa investigátora u pacientov s ≥ 2 rizikovými faktormi (3-ročné sledovanie) V čase ukončenia štúdie, približne 10 rokov po zaradení prvého pacienta, bol pomer rizík pre PFS podľa investigátora pre pacientov s 2 alebo viacerými rizikovými faktormi 0,41 (95 % IS [0,29; 0,58]). Pomer rizík pre PFS podľa investigátora pre pacientov s 3 alebo viacerými rizikovými faktormi bol 0,38 (95 % IS [0,25; 0,59]). Výsledky celkového prežívania zostali konzistentné s výsledkami pozorovanými v čase primárnej analýzy. Štúdia SG035-0003 Účinnosť a bezpečnosť ADCETRISU podávaného v monoterapii bola hodnotená v pivotnej otvorenej multicentrickej štúdii účinnosti u 102 pacientov s relabovaným alebo refraktérnym HL. Tabuľka 16 nižšie uvádza súhrn základných charakteristík pacienta a ochorenia. Tabuľka 16: Súhrn charakteristík pacienta a ochorenia na začiatku sledovania v štúdii fázy 2 s relabovaným a refraktérnym HL Charakteristiky pacienta n = 102 Medián veku, roky (rozsah) 31 rokov (15 – 77) Pohlavie 48 M (47 %)/54 Ž (53 %) Stav ECOG 0 42 (41 %) 1 60 (59 %) Predchádzajúca ASCT 102 (100 %) Predchádzajúca chemoterapia 3,5 (1– 13) Čas od ASCT po prvú post-transplantačnú recidívu 6,7 me (0 – 131) Histologicky potvrdené CD30 exprimujúce ochorenie 102 (100 %) Charakteristiky ochorenia Primárna refrakterita na úvodnú liečbu a 72 (71 %) Rafrakterita na najnovšiu liečbu 43 (42 %) B príznaky na začiatku sledovania 35 (33 %) Štádium III pri stanovení diagnózy 27 (26 %) Štádium IV pri stanovení diagnózy 20 (20 %) Primárny refraktérny HL je definovaný ako neschopnosť dosiahnuť kompletnú remisiu, alebo progredujúci počas 3 mesiacov od ukončenia úvodnej liečby. Osemnásť (18) pacientov (18 %) dostalo 16 cyklov ADCETRISU, medián počtu aplikovaných cyklov bol 9 (rozsah od 1 do 16). Odpoveď na liečbu ADCETRISOM bola hodnotená Nezávislou hodnotiacou inštitúciou (IRF) pomocou Revidovaných kritérií odpovede pre malígny lymfóm (Cheson, 2007). Odpoveď na liečbu bola hodnotená špirálovým (helikálnym) CT hrudníka, krku, brucha a panvy, PET skenov a na základe klinických dát. Odpovede boli hodnotené v cykle 2, 4, 7, 10, 13 a 16, s PET v cykloch 4 a 7. Miera dosiahnutej objektívnej odpovede (ORR) podľa IRF hodnotenia bola 75 % (76 zo 102 pacientov v skupine skutočne liečených [ITT]) a zmenšenie tumoru bolo dosiahnuté u 94 % pacientov. Kompletná remisia (CR) bola 33 % (34 pacientov zo 102 v skupine ITT). Medián celkového prežívania (OS) je 40,5 mesiacov (medián doby sledovania (čas po úmrtie alebo posledný kontakt) od prvej dávky bol 35,1 mesiacov) (v rozmedzí 1,8 až 72,9+ mesiacov). Odhadovaná miera celkového prežívania po 5 rokoch bola 41 % (95 % CI [31 %, 51 %]). Hodnotenie investigátora bolo zhodné s nezávislým hodnotením skenov. (8) pacientov, z tých, ktorí odpovedali na liečbu podstúpilo alogénnu SCT. Viac výsledkov účinnosti nájdete v tabuľke 17. Tabuľka 17: Výsledky účinnosti relabovaného alebo refraktérneho Hodgkinovho lymfómu u pacientov liečených dávkou 1,8 mg/kg ADCETRISU každé 3 týždne Najlepšia klinická odozva (N = 102) IRF n (%) (95 % IS) Celková odpoveď (CR + PR) 76 (75) 64,9; 82,6 Kompletná remisia (CR) 34 (33) 24,3; 43,4 Parciálna remisia (PR) 42 (41) Nie je k dispozícii Miera kontroly ochorenia (CR + PR + SD) 98 (96) 90,3; 98,9 Trvanie odpovede Medián na IRF (95 % IS) Miera objekt. odpovede (CR + PR) a 6,7 mesiacov 3,6; 14,8 Kompletná remisia (CR) 27,9 mesiacov 10,8; NE b Celkové prežívanie (95 % IS) Medián 40,5 mesiacov 28,7; 61,9 Odhadovaná miera 5-ročného dlhodobého prežívania 41 % 31 %; 51 % Rozsah DOR bol 1.2+ mesiacov až 43+ mesiacov a medián času následného sledovania od prvej dávky u pacientov, ktorí dosiahli objektívnu odpoveď (OR) na IRF 9,0 mesiacov. Neodhadnuteľné. Exploračná analýza pacientov ukázala, že približne 64 % pacientov s HL liečených ADCETRISOM v klinickej štúdii SG035-0003 dosiahli klinický benefit hodnotený predĺžením prežívania bez progresie v porovnaní s poslednou líniou liečby. Z 35 pacientov (33 %), ktorí mali B príznaky na začiatku sledovania, u 27 pacientov (77 %) odzneli B príznaky v mediáne 0,7 mesiaca od začiatku liečby ADCETRISOM. Údaje u pacientov s HL, ktorí nie sú kandidátmi na transplantáciu kmeňových buniek (SCT) Štúdia C25007 Štúdia fázy 4 s jednou liečebnou skupinou sa vykonala u pacientov s relabovaným alebo refraktérnym HL (n = 60), ktorí dostali aspoň jeden predchádzajúci režim chemoterapeutickej liečby a v čase začatia liečby ADCETRISOM neboli považovaní za kandidátov na SCT ani na multiagentnú chemoterapiu. Spôsobilí pacienti nemali predtým dostať SCT. Medián počtu cyklov bol 7 (v rozsahu od 1 do 16 cyklov). Pacienti sa liečili ADCETRISOM v dávke 1,8 mg/kg každé 3 týždne. V čase primárnej analýzy primárneho cieľového ukazovateľa podľa IRF bola miera objektívnej odpovede (ORR) v populácii ITT 50 % (95 % IS, 37; 63 %). Najlepšiu celkovú odpoveď kompletnej remisie (CR) dosiahlo sedem pacientov (12 %); parciálnu odpoveď (PR) dosiahlo 23 pacientov (38 %). Spomedzi týchto 30 pacientov bol medián času do odpovede na liečbu, definovaný ako čas od prvej dávky do najskoršej PR alebo CR, 6 týždňov (v rozsahu od 5 do 39 týždňov). Medián času do najlepšej celkovej odpovede, definovaný ako čas od prvej dávky do najlepšej klinickej odpovede CR alebo PR, bol 11 týždňov (v rozsahu 5 až 60 týždňov). 28 pacienti (47 %) sa podrobili SCT po mediáne 7 cyklov (v rozsahu od 4 do 16 cyklov) liečby ADCETRISOM. 32 pacientov (53 %), ktorí sa následne nepodrobili SCT, tiež dostávali ADCETRIS s mediánom dĺžky liečby 7 cyklov (v rozsahu od 1 do 16 cyklov). Zo 60 pacientov v štúdii bolo 49 pacientov (82 %) liečených > 1 predchádzajúcou liečbou súvisiacou s rakovinou a 11 pacienti (18 %) boli liečení 1 predchádzajúcou liečbou súvisiacou s rakovinou. Podľa IRF, ORR bola dosiahnutá u 51 % (95 % IS [36 %, 66 %]) pacientov, ktorí boli liečení > 1 predchádzajúcou liečbou súvisiacou s rakovinou a u 45 % (95 % IS [17 %, 77 %]) pacientov, ktorí boli liečení 1 predchádzajúcou liečbou súvisiacou s rakovinou. U pacientov, liečených > 1 predchádzajúcou liečbou súvisiacou s rakovinou, bola najlepšia celková odpoveď kompletnej remisie CR dosiahnutá u 6 pacientov (12 %); PR bola dosiahnutá u 19 pacientov (39 %). U pacientov liečených 1 predchádzajúcou liečbou súvisiacou s rakovinou, bola CR dosiahnutá u 1 pacienta (9 %) a PR sa dosiahla u 4 pacientov (36 %). Zo 49 pacientov liečených > 1 líniou predchádzajúcej liečby, 22 pacientov (45 %) sa následne podrobilo SCT; z 11 pacientov liečených 1 predchádzajúcou liečbou, 6 pacientov (55 %) sa následne podrobilo SCT. Údaje boli tiež získané od pacientov (n = 15) v štúdii fázy 1 na stanovenie dávky a v štúdiách zameraných na klinickú farmakológiu a od pacientov (n = 26) v NPP s relabovaným alebo refraktérnym HL, ktorí nepodstúpili ASCT, a ktorí boli liečení s 1,8 mg/kg ADCETRISu každé 3 týždne. Charakteristika pacientov na začiatku sledovania ukázala, že zlyhalo niekoľko predchádzajúcich režimov chemoterapie (medián 3 s rozsahom medzi 1 až 7) pred prvým podaním ADCETRISU. Päťdesiat deväť percent (59 %) pacientov malo pokročilé štádium ochorenia (štádium III alebo IV) pri začiatočnej diagnóze. Výsledky zo štúdie fázy 1 a skúseností z NPP ukázali, že u pacientov s relabujúcim alebo refraktérnym HL bez predchádzajúcej ASCT, sa klinicky význame dosahujú objektívne odpovede u 54 %, na kompletné remisie 22 % v mediáne 5 cyklov liečby ADCETRISOM. Štúdia SGN35-006 (Štúdia pri opakovanej liečbe) Účinok opakovanej liečby u pacientov, ktorí už predtým odpovedali na liečbu (CR alebo PR) ADCETRISOM bol hodnotený vo fáze 2, otvorenej, multicentrickej štúdii. Dvadsať pacientov s relapsom alebo refraktérnym HL užívalo začiatočnú dávku 1,8 mg/kg a jeden pacient užíval začiatočnú dávku 1,2 mg/kg ADCETRISU podávaného intravenózne po dobu 30 minút každé 3 týždne. Medián počtu cyklov bol 7 (v rozmedzí 2 - 37 cyklov). Z 20 hodnotených pacientov s HL, 6 pacientov (30 %) dosiahlo CR a 6 pacientov (30 %) dosiahlo PR pri opakovanej liečbe ADCETRISOM, pre ORR 60 %. Medián dĺžky odpovede bol 9,2 a 9,4 mesiaca u pacientov, ktorí dosiahli OR (CR + PR) a CR v uvedenom poradí. Systémový anaplastický veľkobunkový lymfóm Štúdia SGN35-014 Účinnosť a bezpečnosť ADCETRISU sa vyhodnocovala v randomizovanej, dvojito zaslepenej, dvojito maskovanej, účinnou látkou kontrolovanej multricentrickej štúdii so 452 pacientmi s predtým neliečeným CD30+ PTCL v kombinácii s cyklofosfamidom (C), doxorubicínom (H) a prednizónom (P) (CHP). Na zaradenie do skúšania bola na imunohistochemický test potrebná expresia CD30 ≥ 10 %. Do skúšania boli zahrnutí len pacienti s CD30+ PTCL, ktorí boli spôsobilí na liečbu s CHOP pomocou cyklofosfamidu (C), doxorubicínu (H), vinkristínu (O) a prednizónu (P). Kombinácia ADCETRISU + CHP nebola skúmaná u všetkých podtypov PTCL. Zaradené podtypy PTCL sú uvedené v tabuľke 18. Zo 452 pacientov bolo 226 randomizovaných na liečbu s ADCETRIS + CHP a 226 pacientov bolo randomizovaných na liečbu s CHOP. Randomizácia bola stratifikovaná podľa ALK pozitívneho sALCL oproti všetkým ostatným podtypom a na základe skóre medzinárodného prognostického indexu (IPI). Pacienti boli liečení 1,8 mg/kg ADCETRISU podávaným ako intravenózna infúzia po dobu 30 minút v 1. dni každého 21-dňového cyklu + CHP (cyklofosfamid 750 mg/m 2 každé 3 týždne i. v. infúziou, doxorubicín 50 mg/m 2 každé 3 týždne i. v. infúziou a prednizón 100 mg 1. až 5. deň každého 3-týždňového cyklu, perorálne) po dobu 6 až 8 cyklov. Medián počtu podaných cyklov bol 6 (v rozsahu 1 až 8 cyklov), 70 % pacientov dostalo 6 cyklov liečby a 18 % dostalo 8 cyklov liečby. Tabuľka 18 uvádza súhrn charakteristík pacienta a ochorenia na začiatku sledovania. Tabuľka 18: Súhrn charakteristík pacienta a ochorenia v štúdii fázy 3 s predtým neliečeným PTCL na začiatku sledovania (ITT a sALCL) Populácia ITT Populácia sALCL b Charakteristiky pacienta ADCETRIS+ CHP n = 226 CHOP n = 226 ADCETRIS+ CHP n = 162 CHOP n = 154 Medián veku (rozsah) 58,0 (18– 85) 58,0 55,0 (18 – 54,0 (18 (18– 83) 85) – 83) Pacienti vo veku ≥ 65 rokov (%) 69 (31) 70 (31) 38 (23) 36 (23) Mužské pohlavie, n (%) 133 (59) 151 (67) 95 (59) 110 (71) Stav ECOG, n (%) 0 84 (37) 93 (41) 58 (36) 53 (34) 1 90 (40) 86 (38) 62 (38) 61 (40) 2 51 (23) 47 (21) 41 (25) 40 (26) Charakteristiky ochorenia Diagnóza, na základe lokálneho hodnotenia, n (%) a sALCL 162 (72) 154 (68) 162 (100) 154 (100) ALK pozitívny 49 (22) 49 (22) 49 (30) 49 (32) ALK negatívny 113 (50) 105 (46) 113 (70) 105 (68) Periférny T-bunkový lymfóm 29 (13) 43 (19) NA NA (PTCL-NOS) Angioimunoblastický T-bunkový 30 (13) 24 (11) NA NA lymfóm (AITL) T-bunková leukémia/lymfóm 4 (2) 3 (1) NA NA dospelých (ATLL) T-bunkový lymfóm asociovaný 1 (0) 2 (1) NA NA s enteropatiou (EATL) Medián času od diagnózy po prvú 0,8 (0 – 19) 0,9 (0 – 10) 0,8 (0 –19) 0,9 (0 – dávku, mesiace (rozsah) 10) Štádium ochorenia pri stanovení diagnózy PTCL, n (%) Štádium I 12 (5) 9 (4) 12 (7) 7 (5) Štádium II 30 (13) 37 (16) 22 (14) 27 (18) Štádium III 57 (25) 67 (30) 29 (18) 46 (30) Štádium IV 127 (56) 113 (50) 99 (61) 74 (48) Skóre IPI 0 8 (4) 16 (7) 7 (4) 14 (9) 1 45 (20) 32 (14) 34 (21) 18 (12) 2 74 (33) 78 (35) 58 (36) 60 (39) 3 66 (29) 66 (29) 37 (23) 40 (26) 4 29 (13) 25 (11) 22 (14) 16 (10) 5 4 (2) 9 (4) 4 (2) 6 (4) Extranodálne postihnutie v čase diagnózy, n (%) ≤ 1 miesto 142 (63) 146 (65) 94 (58) 95 (62) > 1 miesto 84 (37) 80 (35) 68 (42) 59 (38) Postihnutie kostnej drene na základe biopsie lymfómu na začiatku sledovania, n (%) Áno 30 (13) 34 (15) 15 (9) 13 (8) Nie 196 (87) 192 (85) 147 (91) 141 (92) Podľa klasifikácie WHO z roku 2008. Pre pacientov s lokálne diagnostikovaným sALCL. Primárnym cieľom štúdie SGN35-014 bolo PFS hodnotené IRF definované ako čas od dátumu randomizácie do dátumu prvého zdokumentovania progresie ochorenia, úmrtia z akejkoľvek príčiny alebo podania následnej protinádorovej chemoterapie na liečbu reziduálneho alebo progredujúceho ochorenia podľa toho, ktorý stav nastane skôr. Podanie konsolidačnej rádioterapie po liečbe, chemoterapie na účely mobilizácie kmeňových buniek periférnej krvi po liečbe alebo konsolidačnej transplantácie autológnych alebo alogénnych kmeňových buniek sa nepovažovalo za progresiu ochorenia ani za začatie novej protinádorovej liečby. Kľúčovými sekundárnymi cieľmi boli PFS podľa IRF u pacientov s centrálne potvrdeným sALCL, miera CR podľa IRF po dokončení liečby skúšaným produktom, OS a ORR podľa IRF po dokončení liečby skúšaným produktom, ktoré sa skúšali postupom tzv. fixed-sequence skúšania podľa štatistickej významnosti PFS podľa IRF. Primárny cieľ a alfa-chránené kľúčové sekundárne ciele, ktoré sa hodnotili hierarchicky, boli splnené. Medián PFS podľa IRF pre populáciu ITT bol 48,2 mesiaca v skupine ADCETRIS + CHP v porovnaní s mediánom 20,8 mesiaca v skupine CHOP. Rozvrstvený pomer rizík bol 0,71 (95 % IS: 0,54; 0,93; p = 0,011), čo naznačuje 29 % zníženie rizika udalostí PFS pri ADCETRIS + CHP oproti CHOP. Pre celkové prežívanie bol rozvrstvený pomer rizík 0,66 (95 % IS: 0,46; 0,95, p = 0,024), 34 % zníženie rizika udalostí OS pre ADCETRIS + CHP oproti CHOP. PFS podľa IRF pre pacientov s centrálne potvrdeným sALCL bolo vopred stanoveným kľúčovým sekundárnym cieľom. Medián PFS podľa IRF bol 55,7 mesiaca v skupine ADCETRIS + CHP oproti mediánu 54,2 mesiaca v skupine CHOP. Rozvrstvená miera rizika bola 0,59 (95 % IS, 0,42; 0,84), kompatibilná so štatisticky významným 41 % znížením rizika udalostí PFS pre skupinu ADCETRIS + CHP oproti skupine CHOP (hodnota p = 0,003), pozri obrázok 6 a tabuľku 19. Pre pacientov s lokálne diagnostikovaným sALCL sa vykonali analýzy podskupín. Pre celkové prežívanie bol rozvrstvený pomer rizík 0,54 (95 % IS: 0,34; 0,87), 46 % zníženie rizika udalostí OS pri ADCETRIS + CHP oproti CHOP, pozri obrázok 7. Na konci liečby bola miera CR podľa hodnotenia IRF 71,0 % pre pacientov v skupine ADCETRIS + CHP oproti 53,2 % pre pacientov v skupine CHOP s rozdielom 17,7 % (95 % IS: 7,2 %; 28,3 %). Na konci liečby bola miera ORR podľa hodnotenia IRF 87,7 % pre pacientov v skupine ADCETRIS + CHP oproti 70,8 % pre pacientov v skupine CHOP s rozdielom 16,9 % (95 % IS: 8,1 %; 25,7 %). V podskupine pacientov s ALK+ sALCL bol rozvrstvený pomer rizík pre PFS podľa IRF 0,29 (95 % IS: 0,11; 0,79) a v podskupine pacientov s ALK- sALCL 0,65 (95 % IS: 0,44; 0,95). Tabuľka 19: Výsledky účinnosti liečby pacientov s predtým neliečeným sALCL liečených 1,8 mg/kg ADCETRISU v 1. dni 3-týždňového cyklu (primárna analýza) ADCETRIS + CHPn = 162 a CHOPn = 154 a PFS podľa IRF Počet pacientov s udalosťou PFS, n (%) 56 (34) 73 (48) Medián PFS, mesiace (95 % IS) 55,66 (48,20; NE) 54,18 (13,44; NE) Pomer rizika (95 % IS) b 0,59 (0,42, 0,84) Hodnota p c 0,0031 Odhadované PFS (95 % IS) d pri: 6 mesiacov 88,0 %(81,8 %, 92,2 %) 68,4 %(60,3 %, 75,2 %) 12 mesiacov 78,7 %(71,4 %, 84,4 %) 60,3 %(51,9 %, 67,6 %) 24 mesiacov 68,4 %(60,4 %, 75,2 %) 53,9 %(45,5 %, 61,5 %) 36 mesiacov 65,5 %(87,1 %, 72,7 %) 50,2 %(41,6 %, 58,1 %) OS e Počet úmrtí (%) 29 (18) 44 (29) Medián OS, mesiace (95 % IS) NE (NE, NE) NE (NE, NE) Pomer rizika (95 % IS) b 0,54 (0,34; 0,87) Hodnota p c,f 0,0096 Miera CR g % (95 % IS) 71 % (63,3 %; 77,8 %) 53 % (45,0 %; 61,3 %) Hodnota p f,h 0,0004 ORR g % (95 % IS) 88 % (81,6 %; 92,3 %) 71 % (62,9 %; 77,8 %) Hodnota p f,h < 0,0001 CR = kompletná remisia; IRF = nezávislá hodnotiaca inštitúcia; NE: neodhadnuteľné; ORR = miera objektívnej odpovede; PFS = prežívanie bez progresie. PFS podľa IRF sa vypočítava za použitia pacientov s centrálne potvrdeným sALCL, s n = 163 pacientov v skupine A + CHP a n = 151 v skupine CHOP. OS, CR a ORR sa vypočítavajú za použitia pacientov s lokálne diagnostikovaným sALCL. Pomer rizika (A+CHP/CHOP) a 95 % intervaly spoľahlivosti vychádzajú z rozvrstveného Coxovho regresného modelu proporčného rizika s faktormi rozvrstvenia (ALK pozitívny sALCL oproti všetkým ostatným a skóre medzinárodného prognostického indexu [IPI] na začiatku štúdie). Pomer rizika < 1 je v prospech skupiny A + CHP. Hodnota p je vypočítaná pomocou rozvrstveného log-rank testu. Miera PFS je odhadnutá pomocou Kaplanových-Meierových metód a 95 % IS je vypočítaný pomocou metódy komplementárnej log-log transformácie. Medián sledovania OS v skupine ADCETRIS + CHP bol 38,5 mesiaca; v skupine CHOP bol 41,0 mesiaca. Hodnota p nie je upravená z hľadiska multiplicity. Odpoveď podľa kritérií medzinárodnej pracovnej skupiny z roku 2007 na konci liečby. Hodnota p je vypočítaná pomocou rozvrstveného Cochranovho-Mantelovho-Haenszelovho testu. Obrázok 6: Prežívanie bez progresie podľa IRF v populácii sALCL (ADCETRIS + CHP oproti CHOP) (primárna analýza) Obrázok 7: Celkové prežívanie v populácii sALCL (ADCETRIS + CHP oproti CHOP) (primárna analýza) *Hodnota p pre celkové prežívanie nie je upravená z hľadiska multiplicity. V čase ukončenia štúdie, viac ako 7 rokov po zaradení prvého pacienta, naznačovali výsledky PFS podľa investigátora v populácii ITT 30 % zníženie rizika udalosti PFS v skupine s ADCETRISOM + CHP v porovnaní s pacientmi liečenými CHOP (HR = 0,70 [95 % IS (0,53; 0,91)]). Výsledky PFS podľa investigátora v populácii sALCL naznačovali 45 % zníženie rizika udalosti PFS v skupine s ADCETRISOM + CHP v porovnaní s pacientmi liečenými CHOP (HR = 0,55 [95 % IS (0,39; 0,79)]). V čase ukončenia štúdie výsledky celkového prežívania naďalej ukazovali prínos a boli konzistentné s výsledkami hlásenými v čase primárnej analýzy. Výsledky celkového prežívania v populácii ITT naznačovali 28 % zníženie rizika úmrtia v skupine s ADCETRISOM + CHP v porovnaní s pacientmi liečenými CHOP (HR = 0,72 [95 % IS (0,53 až 0,99)]). Výsledky celkového prežívania v populácii sALCL naznačovali 34 % zníženie rizika úmrtia v skupine s ADCETRISOM + CHP v porovnaní s pacientmi liečenými CHOP (HR = 0,66 [95 % IS (0,43; 1,01)]), pozri obrázok 8. Obrázok 8: Celkové prežívanie v populácii sALCL (ADCETRIS + CHP oproti CHOP) (v čase ukončenia štúdie) Štúdia SG035-0004 Účinok a bezpečnosť ADCETRISU podávaného v monoterapii v liečbe relabovaného a refraktérneho sALCL bola hodnotená v otvorenej multicentrickej štúdii s jednou skupinou u 58 pacientov. Pozri tabuľku 20 nižšie, kde je súhrn charakteristík pacienta a ochorenia na začiatku sledovania. Tabuľka 20: Súhrn charakteristík pacienta a ochorenia v štúdii fázy 2 s relabovaným a refraktérnym sALCL na začiatku sledovania Charakteristiky pacienta n = 58 Medián veku, roky (rozsah) 52 rokov (14–76) Pohlavie 33 M (57 %)/25 Ž (43 %) Stav ECOG a 0 19 (33 %) 1 38 (66 %) Predchádzajúca ASCT 15 (26 %) Predchádzajúce liečby chemoterapiou (rozsah) 2 (1–6) Histologicky potvrdené CD30 exprimujúce ochorenie 57 (98 %) Anaplastická lymfómová kináza (ALK) negatívne ochorenie 42 (72 %) Charakteristiky ochorenia Primárne refraktérny na úvodnú liečbu b 36 (62 %) Refraktérny na najnovšiu liečbu 29 (50 %) Relaps počas najnovšej liečby 29 (50 %) B príznaky na začiatku liečby 17 (29 %) Štádium III pri stanovení diagnózy 8 (14 %) Štádium IV pri stanovení diagnózy 21 (36 %) Jeden pacient mal ECOG stav 2 na začiatku sledovania, čo bolo protokolom zakázané a je zachytené ako nesplnené kritériá zaradenia. Primárny refraktérny sALCL je definovaný ako neschopnosť dosiahnuť kompletnú remisiu alebo progresia počas 3 mesiacov od ukončenia. Medián času od stanovenia diagnózy sALCL po prvú dávku ADCETRISU bol 16,8 mesiaca. Desať (10) pacientov (17 %) dostalo 16 cyklov ADCETRISU, pričom medián počtu aplikovaných cyklov bol 7 (rozsah od 1 do 16). Odpoveď na liečbu ADCETRISOM bola hodnotená Nezávislou hodnotiacou inštitúciou (IRF) pomocou Revidovaných kritérií odpovede pre malígny lymfóm (Cheson, 2007). Odpoveď na liečbu bola hodnotená špirálovým (helikálnym) CT hrudníka, krku, brucha a panvy, PET skenov a na základe klinických dát. Odpoveď bola hodnotená v cykle 2, 4, 7, 10, 13 a 16, s PET v cykloch 4 a 7. ORR na IRF hodnotenie bola 86 % (50 z 58 pacientov v skupine ITT). CR bolo 59 % (34 pacientov z 58 v skupine ITT) a zmenšenie nádoru (akéhokoľvek stupňa vývoja) bolo dosiahnuté u 97 % pacientov. Odhadované celkové prežívanie po 5 rokoch bolo 60 % (95 % CI [47 %, 73 %]). Medián doby sledovania (čas po úmrtie alebo posledný kontakt) od prvej dávky bol 71,4 mesiaca. Hodnotenie investigátora bolo zhodné s nezávislým hodnotením skenov. 9 pacientov, z tých ktorí odpovedali na liečbu, podstúpilo alogénnu SCT a 9 pacientov, z tých ktorí odpovedali na liečbu, podstúpilo autológnu SCT. Viac výsledkov účinnosti pozri v tabuľke 21 a na obrázku 9. Tabuľka 21: Výsledky účinnosti u pacientov s relabovaným alebo refraktérnym sALCL, liečených dávkou 1,8 mg/kg ADCETRISU každé 3 týždne Najlepšia klinická odozva (N = 58) IRF N (%) (95 % IS) Celková odpoveď (CR + PR) 50 (86) 74,6; 93,9 Kompletná remisia (CR) 34 (59) 44,9; 71,4 Parciálna remisia (PR) 16 (28) Nie je k dispozícii Miera kontroly ochorenia (CR + PR + SD) 52 (90) 78,8; 96,1 Trvanie odozvy Medián na IRF (95 % IS) Objekt. odpoveď (CR + PR) a 13,2 5,7; 26,3 b Kompletná remisia (CR) 26,3 13,2; NE b Prežívanie bez progresie Medián na IRF (95 % IS) Medián 14,6 6,9; 20,6 Celkové prežívanie Medián (95 % IS) Medián Nedosiahnutý 21,3; NE b Rozsah DOR bol 0,1 mesiacov až 39,1 + mesiacov a medián času následného sledovania od prvej dávky u pacientov, ktorí dosiahli objektívnu odpoveď (OR) na IRF bol 15,5 mesiacov. Neodhadnuteľné. Obrázok 9: Kaplanov-Meierov graf OS (celkového prežívania) Exploračná analýza pacientov ukázala, že približne 69 % pacientov s sALCL liečených ADCETRISOM v klinickej štúdii SG035-0004 dosiahlo klinický benefit hodnotený predĺžením prežívania bez progresie v porovnaní s poslednou líniou liečby. Z 17 pacientov (29 %) s B príznakmi na začiatku sledovania, u 14 pacientov (82 %) odzneli B príznaky v mediáne 0,7 mesiaca od začiatku liečby ADCETRISOM. Štúdia C25006 Účinnosť a bezpečnosť ADCETRISU podávaného v monoterapii sa hodnotili aj v otvorenej multicentrickej štúdii fázy 4 s jednou skupinou u 50 pacientov s relabovaným alebo refraktérnym sALCL. ORR bolo podľa hodnotenia IRF 64 % (32 z 50 pacientov v skupine ITT). Medián DOR sa podľa IRF nedosiahol (95 % IS 19,71 mesiacov, NE). Miera CR bola 30 % (15 z 50 pacientov v skupine ITT) a zmenšenie nádoru (akéhokoľvek stupňa) sa dosiahlo u 93 % hodnotených pacientov. Medián DOCR sa podľa IRF nedosiahol (95 % IS 10,61 mesiacov, NE). Hodnotenia odpovedí boli vo všeobecnosti konzistentné medzi IRF a investigátorom. 13 pacientov z liečených pacientov podstúpilo transplantáciu hematopoetických kmeňových buniek. Súhrnné informácie zo štúdií C25006 a SG035-0004 (n = 108) ukazujú ORR podľa IRF 76 % (82 zo 108 pacientov v skupine ITT). Medián DOR bol podľa IRF 17,0 mesiacov (95 % IS 12,62, 32,46). CR bola 45 % (49 zo 108 pacientov v skupine ITT) a zmenšenie nádoru (akéhokoľvek stupňa) sa dosiahlo u 96 % hodnotených pacientov. Medián DOCR bol podľa IRF 26,3 mesiacov (95 % IS 16,16, NE). Hodnotenia odpovedí podľa IRF a investigátora boli vo všeobecnosti konzistentné. Štúdia SGN35-006 (Štúdia pri opakovanej liečbe) Účinok opakovanej liečby u pacientov, ktorí už predtým odpovedali (CR alebo PR) na liečbu ADCETRISOM bol hodnotený vo fáze 2, otvorenej, multicentrickej štúdii. Sedem pacientov s relapsom sALCL užívalo začiatočnú dávku 1,8 mg/kg a jeden pacient užíval začiatočnú dávku 1,2 mg/kg ADCETRISU podávaného intravenózne po dobu 30 minút každé 3 týždne. Medián počtu cyklov bol 8,5 (v rozmedzí 2 – 30 cyklov). Z 8 hodnotených pacientov s sALCL, 3 pacienti boli opakovane liečení dvakrát z celkových 11 opakovaní. Opakovaná liečba ADCETRISOM viedla ku 6 CR (55 %) a 4 PR (36 %) pre ORR 91 %. Medián dĺžky odpovede bol 8,8 a 12,3 mesiaca u pacientov, ktorí dosiahli OR (CR + PR) a CR v uvedenom poradí. Kožný T-bunkový lymfóm Štúdia C25001 Bezpečnosť a účinnosť ADCETRISU podávaného v monoterapii boli hodnotené v otvorenej, randomizovanej, multicentrickej pivotnej štúdii fázy 3 u 128 pacientov s histologicky potvrdeným CD30+ CTCL. Pozitivita CD30 bola definovaná ako ≥ 10 % cieľových lymfoidných buniek preukazujúcich zafarbenie membrány, cytoplazmy a/alebo Golgiho aparátu na základe imunohistochemického testu (Ventana anti-CD30 [Ber-H2]). Za vhodných pre túto štúdiu sa považovali pacienti s diagnózou mycosis fungoides (MF) alebo primárneho kožného anaplastického veľkobunkového lymfómu (pcALCL). Pacienti boli rozdelení podľa týchto typov ochorení a randomizovaní v pomere 1:1 k liečbe buď ADCETRISOM alebo podľa voľby lekára metotrexátom alebo bexaroténom. Pacienti s pcALCL podstúpili buď predchádzajúcu rádioterapiu alebo najmenej jednu predchádzajúcu systémovú liečbu a pacienti s MF podstúpili najmenej jednu predchádzajúcu systémovú liečbu. Pacientov so súčasnou diagnózou systémového ALCL, Sézaryho syndrómom a iných ne-Hodgkinovych lymfómov (okrem lymfomatoidnej papulózy [LyP]) z tejto štúdie vylúčili. Pacienti boli liečení 1,8 mg/kg ADCETRISU podávaného intravenózne počas 30 minút každé 3 týždne až po dobu 16 cyklov alebo liekom podľa výberu lekára až po dobu 48 týždňov. Medián počtu cyklov bol približne 12 cyklov v skupine s ADCETRISOM. V skupine s liekom podľa výberu lekára bol medián trvania liečby (počet cyklov) pre pacientov dostávajúcich bexarotén približne 16 týždňov (5,5 cyklov) a 11 týždňov (3 cykly) pre pacientov dostávajúcich metotrexát. Tabuľka 22 predstavuje súhrn charakteristík pacienta a ochorenia na začiatku sledovania. Tabuľka 22: Súhrn charakteristík pacienta a ochorenia na začiatku sledovania v CTCL štúdii fázy 3 (populácia ITT) Charakteristiky pacienta ADCETRIS n = 64 Liek podľa výberu lekára (metotrexát alebo bexarotén)n = 64 Medián veku (rozsah) 62 rokov (22 – 83) 58,5 rokov (22 – 83) Pacienti vo veku ≥ 65 rokov n (%) 28 (44 %) 24 (38 %) Pohlavie n (%) 33 M (52 %)/31 Ž (48 %) 37 M (58 %)/27 Ž (42 %) Stav ECOG n (%) 0 43 (67) 46 (72) 1 18 (28) 16 (25) 2 3 (5) 2 (3) Charakteristiky ochorenia Medián počtu predchádzajúcich 4 (0 – 13) 3,5 (1 – 15) terapií (rozsah) Medián počtu terapií cielených na 1 (0 – 6) 1 (0 – 9) kožu (rozsah) Medián počtu systémových terapií 2 (0 – 11) 2 (1 – 8) (rozsah) MF, n (%) 48 (75) 49 (77) Skoré (IA-IIA) 15 (31) 18 (37) Pokročilé (IIB-IVB a ) 32 (67) 30 (61) pcALCL, n (%) 16 (25) 15 (23) Len koža 9 (56) 11 (73) Extrakutánne ochorenie 7 (44) 4 (27) Jeden pacient v každej skupine mal neúplné údaje o štádiu a títo pacienti nie sú zahrnutí v tabuľke. Najčastejšími predchádzajúcimi terapiami cielenými na kožu v populácii ITT boli rádioterapia (64 %), fototerapia (48 %) a liečba topickými steroidmi (17 %). Najčastejšími predchádzajúcimi systémovými terapiami v populácii ITT boli chemoterapia (71 %), imunoterapia (43 %) a liečba bexaroténom (38 %). Primárnym cieľovým parametrom bola miera objektívnej odpovede trvajúca aspoň 4 mesiace (ORR4) (doba od prvej odpovede po poslednú odpoveď ≥ 4 mesiace), ktorá bola stanovená nezávislým hodnotením globálneho skóre odpovede (GRS), pozostávajúceho z hodnotení stavu kože (pomocou nástroja modified Severity Weighted Assessment Tool [mSWAT], vyhodnocovaný jednotlivými skúšajúcimi), nodálneho a viscerálneho rádiografického hodnotenia a detekcie cirkulujúcich Sézaryho buniek (Olsen, 2011). V tabuľke 23 sú uvedené výsledky pre ORR4 a ďalšie kľúčové sekundárne cieľové parametre. Tabuľka 23: Výsledky účinnosti u CTCL pacientov liečených 1,8 mg/kg ADCETRISU každé 3 týždne (ITT populácia) ADCETRIS (n = 64) Liek podľa výberu lekára (metotrexát alebo bexarotén)n = 64 Miera objektívnej odpovede trvajúcej aspoň 4 mesiace (ORR4) podľa IRF n (%) 36 (56,3) 8 (12,5) Percentuálny rozdiel (95 % IS) 43,8 (29,1; 58,4) Hodnota p < 0,001 Úplná odpoveď (CR) podľa IRF n (%) 10 (15,6) 1 (1,6) Percentuálny rozdiel (95 % IS) 14,1 (–4,0; 31,5) Upravená hodnota p a 0,0046 Prežívanie bez progresie ochorenia (PFS) podľa IRF Medián (mesiace) 16,7 3,5 Pomer rizík 0,270 95 % IS (0,17; 0,43) Upravená hodnota p a < 0,001 a. Vypočítané podľa váženej Holmovej procedúry. Analýzy ORR4 podľa IRF vopred špecifikovaných podskupín sa vykonali podľa pacientovho podtypu CTCL, liečby podľa výberu lekára, stavu ECOG na začiatku liečby, veku, pohlavia a geografickej oblasti. Analýzy ukázali konzistentný trend smerom k prínosu pre pacientov dostávajúcich ADCETRIS v porovnaní s pacientmi dostávajúcimi liek podľa výberu lekára. ORR4 bola 50 % a 75 % v skupine s ADCETRISOM v porovnaní s 10,2 % a 20 % s pacientmi dostávajúcimi liek podľa výberu lekára pre MF a pcALCL v uvedenom poradí. Medzi liečebnými skupinami neboli pozorované žiadne významné rozdiely v kvalite života (hodnotenej päťdimenzionálnym dotazníkom EuroQol [EQ-5D] a všeobecným funkčným hodnotením liečby rakoviny [FACT-G]). Účinnosť a bezpečnosť ADCETRISU boli hodnotené v dvoch dodatočných otvorených štúdiách u 108 pacientov s relabovaným CD30+ CTCL (zahŕňajúcich pacientov s MF a pcALCL ako aj SS, Lyp a CTCL zmiešanej histológie) bez ohľadu na úroveň expresie CD30. Pacienti boli liečení ADCETRISOM 1,8 mg/kg intravenózne počas 30 minút každé 3 týždne až po dobu 16 cyklov. Výsledky bezpečnosti a účinnosti v týchto štúdiách boli v súlade s výsledkami štúdie C25001. Celková miera odpovedí pre MF bola 54-66 %; pcALCL, 67 %; SS, 50 %; LyP, 92 %; a pre zmiešanú histológiu CTCL, 82–85 %. Pediatrická populácia Kombinovaná liečba C25004 Bezpečnosť a protinádorová aktivita ADCETRISU boli hodnotené v otvorenej, multicentrickej štúdii u 59 pediatrických pacientov (vo veku 6-17 rokov) s pokročilým, predtým neliečeným, klasickým CD30+ HL v kombinácii s chemoterapiou (doxorubicín [A], vinblastín [V] a dakarbazín [D] [AVD]). Všetci pacienti mali histologicky potvrdené CD30 exprimujúce ochorenie. 59 % pacientov (n = 35) malo postihnutie extranodálnych oblastí. Všetci 59 pediatrickí pacienti boli liečení 1. a 15. deň každého 28-dňového cyklu 48 mg/m 2 ADCETRISU podávaného intravenóznou infúziou počas 30 minút a doxorubicínom 25 mg/m 2 , vinblastínom 6 mg/m 2 a dakarbazínom 375 mg/m 2 . Dávka ADCETRISU vychádzajúca z plochy telesného povrchu sa zvolila tak, aby bola v súlade s pozorovanými farmakokinetickými expozíciami u dospelých v štúdii C25003. Nedosiahla sa pediatrická maximálna tolerovaná dávka (MTD). Väčšina pacientov (88 %) dosiahla objektívnu odpoveď podľa hodnotenia IRF na konci liečby, so 76 % pacientov, ktorí dosiahli CR. Žiadny pacient neumrel. U celkom 13 pacientov (22 %) v tejto populácii bezpečnosti sa hlásilo podávanie ožarovania po 6. cykle. Monoterapia C25002 Bepečnosť, farmakokinetické vlastnosti a protinádorová aktivita ADCETRISU u 36 pediatrických pacientov (vo veku 7–17 rokov) s r/r HL a sALCL (deti vo veku 7–11 rokov, n = 12 a dospievajúci vo veku 12 až 17 rokov, n = 24) bola hodnotená v otvorenej, multicentrickej štúdii fázy 1/2 na stanovenie dávky s jednou látkou (C25002). Vo fáze 1 tejto štúdie sa hodnotil bezpečnostný profil (pozri časť 4.8), stanovila sa pediatrická maximálna tolerovaná dávka (MTD) a/alebo odporúčaná dávka pre fázu 2 (RP2D) a posudzovali sa farmakokinetické vlastnosti ADCETRISU (pozri časť 5.2 ). Fáza 1 zahŕňala 3 r/r HL pacientov liečených 1,4 mg/kg a 9 pacientov (7 r/r HL a 2 sALCL) liečených 1,8 mg/kg. MTD nebola dosiahnutá. RP2D bola stanovená na 1,8 mg/kg. V rámci celej štúdie bolo liečených 1,8 mg/kg ADCETRISU celkovo 16 pacientov s r/r HL a 17 pacientov s r/r sALCL, z ktorých 10 bolo v prvom relapse. Celková miera odpovedí (ORR) hodnotená nezávislou hodnotiacou inštitúciou (IRF) bola analyzovaná v rámci oboch fáz štúdie pri dávke RP2D. Z 33 pacientov, ktorí dostávali RP2D, bolo možné hodnotiť odpoveď u 32. ORR bola 47 % u r/rHL pacientov s hodnotiteľnou odpoveďou, 53 % u r/r sALCL pacientov a 60 % u sALCL pacientov v prvom relapse. 8 pacientov s HL a 9 pacientov s sALCL sa podrobilo SCT po liečbe ADCETRISOM.